DE60225578T2

DE60225578T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyrimidin-2-yl)propan-2-onen

Info

Publication number: DE60225578T2
Application number: DE60225578T
Authority: DE
Inventors: Francis Djojo; Gareth J. Griffiths; Yves Guggisberg; Hidetaka Ihara-gun HIYOSHI
Original assignee: Lonza AG; Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Lonza AG; Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-09
Publication date: 2009-05-14
Anticipated expiration: 2022-10-10
Also published as: EP1440063A1; US20040242877A1; KR20050034613A; EP1440063B1; DE60225578D1; RU2004115022A; HUP0401844A3; ATE388942T1; RU2325380C2; CN1568315A; JP4353801B2; WO2003033475A1; HU228816B1; ES2303555T3; JP2005505623A; HUP0401844A2; KR100854612B1; HK1070353A1; CN1262544C; US7141670B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyrimidin-2-yl)propan-2-onen der allgemeinen Formel
worin R jeweils eine C_1-10-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Aryl-C_1-4-alkylgruppe ist. Unter C_1-10-Alkylgruppen sind hier und im Folgenden alle geradkettigen oder verzweigten primären, sekundären und tertiären Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, also beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.
Unter C_3-8-Cycloalkyl sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl zu verstehen.
Aryl-C_1-4-alkylgruppen sind die aus einer Arylgruppe und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zusammengesetzten Gruppen, wobei unter Arylgruppen insbesondere Phenyl- und Naphthylgruppen zu verstehen sind. Die Arylgruppen können auch mit einer oder mehreren C_1-4-Alkylgruppen, C_1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert sein. Beispiele für Aryl-C_1-4-alkylgruppen sind insbesondere Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl und 3-Phenylpropyl.
Verbindungen der Formel I, insbesondere die Dimethoxy-Verbindung (R = Me) sind potentielle Zwischenprodukte für die Synthese von agrochemischen Wirkstoffen.
Synthesen dieser Verbindungen wurden im Stand der Technik bisher nicht beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines einfachen und für den industriellen Massstab geeigneten Herstellungsverfahrens.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch das Verfahren nach Anspruch 1 gelöst. Es wurde gefunden, dass die aus Malodinitril und den entsprechenden Alkoholen leicht erhältlichen ( DE-A-24 26 913 , EP-A-0 024 200 ) Malondiimidate der allgemeinen Formel
worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit Diketen der Formel
direkt und in guter Ausbeute zu den gewünschten Verbindungen (I) reagieren.
Die Malondiimidate (II) können entweder ohne Verdünnungsmittel (als freie Base) eingesetzt oder in situ aus einem entsprechenden Salz und einer Base gebildet werden. Letztere kann eine anorganische Base oder eine organische Base wie ein tertiäres Amin sein. Die Malondiimidate werden vorzugsweise ohne Verdünnungsmittel eingesetzt. Hierfür können sie beispielsweise mit einem Lösungsmittel niedriger Polarität wie Dichlormethan oder Diethylether aus einer neutralisierten Lösung eines ihrer Salze extrahiert und durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden ( EP-A-0 024 200 ).
Als Salze der Malondiimidate (II) werden vorzugsweise die Dihydrochloride eingesetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise zur Herstellung von 1-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-on benutzt, indem als Malondiimidat (II) Dimethylmalondiimidat (R = Me) eingesetzt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen im wesentlichen inert ist, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol oder einem Keton wie Aceton durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt vorteilhaft 50 bis 150°C für die aromatischen Lösungsmittel oder 0 bis 100°C für Ketone als Lösungsmittel.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens, jedoch ohne dass damit irgendeine Einschränkung auferlegt werden soll.
Beispiel 1
1-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-on
Eine Lösung von Dimethylmalondiimidat (80 g, 0,61 mol) in Toluol (240 ml) wurde auf 80°C erwärmt. Diketen (103,44 g, 1,23 mmol) wurde innerhalb von 2 h zugegeben, wobei die Temperatur auf 80°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 h bei 80°C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser (200 ml) wurde es 0,5 h gerührt und anschliessend wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (590 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergaben 117,3 g Rohprodukt in Form einer rötlichen Flüssigkeit. Das Rohprodukt wurde durch Destillation über eine 20 cm-Vigreuxkolonne gereinigt.
Ausbeute: 61,29 g, Reinheit (GC) > 98% (55% der Theorie, bezogen auf Dimethylmalondiimidat).
Kp.: 90°C/0,4 mbar
¹H NMR (CDCl₃): δ = 5,92 (s, 1H); 3,91 (s, 6H); 3,86 (s, 2H); 2,27 (s, 3H). Zusätzlich weist das Spektrum die Signale der Enolform auf.
Beispiel 2
1-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-on
Dimethylmalondiimidat-Dihydrochlorid (90,0 kg, 443 mol, 1 Äquiv.) und Aceton (330 l) wurden unter Stickstoff in einem 630 l-Rührkessel vorgelegt. Die Suspension wurde auf 0 bis 5°C gekühlt und Triethylamin (98,7 kg, 975 mol, 2,2 Äquiv.) wurde innerhalb von 120 min bei 0 bis 5°C zugegeben. Die Suspension wurde für weitere 30 min bei 0 to 5°C gerührt und dann auf 25°C erwärmt. Diketen (44,7 kg, 531 mol, 1,2 Äquiv.) wurde innerhalb von 90 min bei ca. 25°C zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf 30°C erwärmt und nach 2 h Reaktionsdauer bei dieser Temperatur wurde das überschüssige Diketen durch Zugabe von Methanol (15 l) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,5 kg) zerstört. Das ausgefallene Triethylammoniumchlorid (ca. 160 kg) wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit Aceton (2 × 113 l) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden durch Abdestillieren von Aceton (450–500 l) bei Umgebungsdruck eingeengt. Die verbleibende Lösung wurde auf 40°C abgekühlt und Wasser (198 l) wurde zugesetzt. Zur vollständigen Entfernung des Acetons wurde die Lösung einer weiteren Destillation bei 100 bis 200 mbar unterzogen, bis eine Kopftemperatur von ca. 45°C erreicht (nach ca. 5 h) und ca. 150–180 l Destillat erhalten worden waren. Der Rückstand wurde auf 30°C abgekühlt, durch Zugabe von Kristallen von 1-(4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl)propan-2-on (0,6 kg) geimpft und anschliessend innerhalb von 60 min auf 0°C gekühlt. Nach weiteren 60 min bei 0°C wurde das Produkt abfiltriert, mit kaltem Wasser (135 l) gewaschen und bei 35°C/< 100 mbar 16 h getrocknet. Ausbeute: 49 kg (55%) leicht gelblicher Feststoff, Reinheit > 95%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 1-(Pyrimidin-2-yl)propan-2-onen der allgemeinen Formel
worin R in beiden Fällen eine C_1-10-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Aryl-C_1-4-alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Malondiimidat der allgemeinen Formel
worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit Diketen der Formel
umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Malondiimidat (II) in situ aus einem entsprechenden Salz und einer Base hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz des Malondiimidats (II) das Dihydrochlorid eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein tertiäres Amin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Malondiimidat (II) das Dimethylmalondiimidat eingesetzt wird.