FI73993C - Foerfarande foer framstaellning av radioaktivt maerkta 8-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/butyl/-8- azaspiro/4.5/dekan-7,9-dioner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av radioaktivt maerkta 8-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/butyl/-8- azaspiro/4.5/dekan-7,9-dioner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73993C FI73993C FI813937A FI813937A FI73993C FI 73993 C FI73993 C FI 73993C FI 813937 A FI813937 A FI 813937A FI 813937 A FI813937 A FI 813937A FI 73993 C FI73993 C FI 73993C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperazinyl
- azaspiro
- butyl
- dione
- pyrimidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
1 73993
Menetelmä radioaktiivisesta, merkittyjen 8-/T-//4- (2-pyri-midinyyli)-l-piperatsinyylj7butyylj7-8-atsaspiro/J. £7-dekan-7,9-dionien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on uusi menetelmä 8-/3-/3-(2- pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyl£7butyyli7-8-atsaspiro-— *14 /T,J5ydekan-7,9-dioni- C:n valmistamiseksi, jolla on kaava Ia
Dc^-o-ö » 15 tai 8-/3-/T- (2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinvvlI7butvvlI7-- j—r *15 8-atsaspiro/_4.J57dekan-7,9-dioni- N2:n valmistamiseksi, jolla on kaava Ib
DcJ-O-D " 25 8-/3“/3“(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyylf7butyyli7- 8-atsaspiro/_4,57dekan-7,9-dionista käytetään Yhdysvalloissa hyväksyttyä nimeä "buspironi" /ks. J. Amer. Med. Assoc. 225 (1973) 52£7.
30 Merkitty buspironi on käyttökelpoinen tutkittaessa kliinisesti tämän anksiolyyttisen aineen imeytymistä ja me-tabolista leviämistä.
Yao Hua Wu, et ai., US-patenttijulkaisu 3 717 634 kuvaavat N-(heteroarsyklisten)piperatsinyylialkyyliatsa-35 spiroalkaanidionien, joilla on kaava I
2 73993 j' 0QO “ synteesiä seuraavilla menetelmillä:
Menetelmä A:
O
1° jj λλΛ /—\ Y O + H„N-A-N N-B -> (I) ^1/\_y 2 w 15 (ID (III)
Menetelmä B:
O
20 (5^H2)n X N-Ä-X + H-N/ N-B -> (I) vyvY w , .. (IV) (V)
Menetelmä C: 25
(CH ) V N-M + X-A-N N-B -> (D
\L!A_y 30 i (VI) ° VII)
Edellä esitetyissä reaktioyhtälöissä n on kokonaisluku 4 tai 5, -A- on suora tai haarautunut kaksiarvoinen C2_g-alkaleeniketju, B on mm. jokin monista heterosykli-35 sistä radikaaleista, esimerkiksi 2-pyrimidinyyli, X on mm. kloori, bromi tai jodi ja M on alkalimetallisuola, kuten natrium tai kalium.
3 73993
Keksinnön mukainen menetelmä eroaa US-patentti- julkaisun 3 717 634 mukaisesta menetelmästä siinä, että 2-pyrimidinyyliosa liitetään viimeisessä vaiheessa alky- loimalla suoraan aiemmin valmistettu 8-/jT- (1-piperatsi- 5 nyyli) butyylX/-8-atsaspiro/JT. 57dekan-7,9-dioni 2-halopy- 14 14 rimidiinillä, jolloin radioaktiiviset hiili-( C) ja 15 15 pysyvät typpi- ( N) isotoopit saadaan liitetyiksi bu-spironin pyrimidyyliosan tiettyihin kohtiin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle radioaktiivises-10 ti ^Ctllä tai 15N:llä merkityn 8-/.4-ZJ- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyylI7butyylf7-8-atsaspiro/J.57dekan-7,9-dio-nin valmistamiseksi on tunnusomaista, että 8-/“T- (1-piper-atsinyyli)butyyli7-8-atsaspiro/l. 5?dekan-7,9-dioni, jolla on kaava II
15 0 Z' A n-(ch ) -/ ώ (II) H w 20 alkyloidaan radioaktiivisesti merkityllä 2-halogeenipyri-*14 miduni- C:llä, ]olla on kaava (lii1)
»-O
25 \,=/ «IIie> tai radioaktiivisesti merkityllä 2-halogeenipyrimidiini- 13N2:lla, jolla on kaava (III") * 30 x—ft y dii") — / jolloin X on bromi, jodi tai kloori, edullisesti kloori, reaktion suhteen inertissä liuottimessa lämpötilassa 35 80-170°C.
Edullisesti käytetään suljettua reaktioastiaa.
4 73993
Edellä mainittu menetelmä radioaktiivisesti merkityn buspironin valmistamiseksi on sekä taloudellinen että helppo. Tässä termi "merkitty" tarkoittaa buspironin 14 tiettyihin asemiin liitettyjä radioaktiivisia ( C)- ja py- 5 syviä (^N)-isotooppeja. Edullisia edellä mainitun menetelmän sovellutuksia ovat ne merkityn buspironin valmistamiseen tarkoitetut sovellutukset, joissa radioaktiivisesti merkitty 2-halogeenipyrimidiini on 2-klooripyrimidiini, 14 joka on 2-asemassa merkitty C-isotoopilla; tai 2-kloori- 15 10 pyrimidiini, jonka 1,3-typpiatomit ovat merkittyjä N-iso-tioopilla.
Merkityt kaavan III' tai III" mukaiset 2-halogeeni-pyrimidiinit saadaan kondensoimalla asiaankuuluvasti merkittyä ureaa ja malonaldehydi-bis-dimetyyliasetaalia tai 15 malonaldehydi-bis-dietyyliasetaalia hapon läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava 2-hydroksipyrimidiini, joka sen jälkeen muutetaan halogeeniyhdisteeksi fosforioksihalogeni-din, kuten fosforioksikloridin tai fosforioksibromidin avulla. Asian kuvaamiseksi on alla reaktioyhtälö, jossa 20 lähtöaineena on urea-^4C, 2-klooripyrimidiini- C:n (lila) valmistamiseksi:
^ NH, CH (OCH,) _ HC1 /T~N
* 2 32 // V
0=CtQ + CH^ --> \ Λ-— QH-HCl
25 NH2 \cH(OCH3)2 EtOH
/T~\* POC1 _ (/ 7—Cl 30 -M \=N/ (Ula)
Samanlaisella menetelmällä, jossa on lähtöaineena urea- 15 *15 N2, saadaan 2-klooripyrimidiini- N2 (mb):
GH
(IHb) 5 73993 Tätä prosessia suoritettaessa voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, reagensseihin tai buspironituotteeseen, edullisen liuottimen ollessa alkanoli, kuten etanoli, n-propanoli, isopro-5 panoli tms.
Yleensä voidaan reaktiolämpötilana käyttää lämpötiloja 80-170°C, edullisen lämpötila-alueen ollessa 110-120°C. Korkeampia ja matalampia lämpötiloja voidaan käyttää, mutta lämpötiloissa alle 80°C reaktio pitkittyy turhaan, eikä talo pahdu riittävää kondensoitumista, kun taas reaktiolämpöti-lan ylittäessä 170°C reagensseilla on taipumus hajota jossain määrin. Kun reaktio tehdään lämpötilassa, joka ylittää liuottimen keskipisteen, on edullista käyttää suljettua reaktioastiaa.
15 Reaktion aikana vapautuva halogeenivety sidotaan hapon sitojalla, jotta saataisiin emäksinen 8-£4-(l-piper-atsinyyli) butyyl][7-8-atsaspiro/_i. 57dekan-7,9-dioni (II) säilymään. Tähän tarkoitukseen on edullista käyttää tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia.
20 Esimerkki 1 8-ZJ- (1-piperatsinyyli) butyylI7-8-atsaspiroZ3~. 57dekan-7,9-dionin (II) valmistus ,0 25 Λτ/ _ ^(CM2)4h/^ ^nh 30 (a) 8-(4-bromibutyyli)-8-atsaspiroZ?. 57dekan-7,9- dioni 3,3-tetrametyleeniglutarimidin (33,4 g, 0,2 mol), 1,4-dibromibutaanin (86,4 g, 0,4 mol) ja hienoksi jauhetun kaliumkarbonaatin (88,6 g, 0,6 mol) seosta refluksoidaan 35 tolueenissa (kuivaa, 500 ml) sekoittaen 20 h. Reaktioseos suodatetaan kuumana ja väkevöidään alipaineessa, öljymäinen 6 73993 jäännös tislataan alipaineessa ja fraktio, jonka kiehuma-piste on 165-170°C (0,1 mmHg), otetaan talteen, jolloin saadaan 32,0 g (52 %) 8- (4-bromibutyyli)-8-atsaspiro/4~. 57-dekan-7,9-dionia öljynä.
5 (b) 8-71-(1-piperatsinyyli)butyyl£7-8-atsaspiro- 74 «57dekan-7,9-dioni 8-(4-bromibutyyli)-8-atsaspiro/4.57dekan-7,9-dio-nin (32,0 g, 0,105 mol), piperatsiinin (50 g, 0,58 mol) ja hienoksi jauhetun kaliumkarbonaatin (80,0 g, 0,58 mol) 10 seosta refluksoidaan kuivassa tolueenissa (500 ml) sekoittaen 18 h. Reaktioseos suodatetaan kuumana, väkevöidään alipaineessa ja jäännös sekoitetaan eetteriin (100 ml). Ylimääräinen piperatsiini, joka erottuu hydrokloridina, kerätään ja seos väkevöidään alipaineessa. Tislaamalla öl-15 jy alipaineessa saadaan 13,5 g (42 %) 8-/T- (1-piperatsinyyli) butyylI7-8-atsaspiroZ4.57dekan-7,9-dionia, kp. 180-200°C (0,1 mmHg), vapaana emäksenä.
Muuttamalla tämä aine hydrokloridisuolakseen ja kiteyttämällä etanolista saadaan analyyttisesti puhdasta 20 8-74-(1-piperatsinyyli)butyyl±7-8-atsaspiro 74.5/dekan-7,9- dionihydrokloridia, sp. 235-237°C.
Analyysi:
Laskettu, C17H19N3 C>2 * 2HC1 * 1/4H20: C 53,06; H 8,25; N 10,92. Saatu C: 53,06; H 8,05; N 10,96.
25 Esimerkki 2 *14
Merkityn 2-klooripyrimidiini- C;n (Ula) valmistus *}/ ^ C1 -\ / 30 *14 (a) 2-hydroksipyrimidiinin C-merkitty hydro- kloridi
Urean (165 mg, 0,002 mol) liuos, joka sisältää 14 35 urea- Csa (43 mg, 0,0007 mol, 30 mcurie) ja malonaldehy-di-bis-dimetyyliasetaalia (443 mg, 0,0027 mol) etanolissa 7 73993 (1,0 ml) käsitellään väkevöidyllä kloorivetyhapolla (0,5 ml). Happameksi tehtyä liuosta lämmitetään höyryhauteella 2 h ja jäähdytetään jääkylmäksi. Keltainen saostunut tuote otetaan talteen, jolloin saadaan 274 mg (77 %) 2-klooripy-*14 5 rimidiini- C:a, joka käytetään puhdistamattomana edelleen.
*14 (b) 2-klooripyrimidiini- C (merkitty) *14 2-hydroksipyrimidiini- C-hydrokloridin (274 mg, 0,002 mol) ja fosforioksikloridin (10 ml) seosta lämmitetään 110°C:ssa sekoittaen 6 h. Ylimääräinen fosforioksiklo-10 ridi poistetaan alipaineessa ja öljymäinen jäännös liuotetaan veteen (15 ml). Vesiliuosta käsitellään 10 % natrium-karbonaatilla, kunnes se antaa lakmukselle heikosti emäksisen reaktion, ja uutetaan kloroformilla. Väkevöimällä kui- *14 vattu kloroformiuute saadaan 2-klooripyrimidiini- C:a 15 (190 mg, 83 %), joka käytetään puhdistamattomana esimerk kiin 3.
Esimerkki 3 8-Z3-ZJ- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyl£7butyylj7-8-atsa-spiro-Z.4. £7dekan-7,9-dioni- (merkitty) (Ia) 20 DCf-OÖ
Etanoliin (15 ml) sekoitettua esimerkin 2 mukaista *14 2-klooripyrimidiini- C:a (190 mg, 0,0016 mol), 8-/J-U-30 piperatsinyyli)butyyl37-8-atsaspiro/J.57dekan-7,9-dionia (509 mg, 0,0016 mol) ja trietyyliamiinia (163 mg, 0,0016 mol) lämmitetään 110-120°C:n lämpötilassa suljetussa reak-tioastiassa 72 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos väkevöi-dään alipaineessa ja jäännös sekoitetaan isopropanoliin 35 (10 ml). Lisätään stökiometrinen määrä kloorivetyä etano lissa ja seos jäähdytetään. Erottuu valkeita kiteitä, jotka 8 73993 kerätään ja kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 281 mg (42 %) merkittyä tuotetta hydrokloridisuolana.
Suola liuotetaan veteen ja lisätään jäähdyttäen natriumbikarbonaattia, kunnes liuos on emäksinen. Muodostuu 5 sakka, joka kerätään ja kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 125 mg (35 %) vapaata emästä, joka on radio-kemiallisesti puhdasta eluoituna ohutkerroskromatografi-sesti kahdella eri liuotinyhdistelmällä CHCl^-EtOH (4:1) ja CHCl^-MeOH-HOAc (10:3:1) ja tutkittuna Varian Aerograph-10 Berthold Radioscannerilla.
Merkityn 8-ZJ-/5-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyy-li7butyyli7-8-atsaspiro/3T.5?dekan-7,9-dioli- 14C:n aktiivisuus on yleensä noin 20 jacurie/mg.
Analyysi: Laskettu, C2iH3iN5°2: C 65'43' H 8,11; N 18,17. 15 Saatu: C 65,60; H 8,10; N 18,24.
Esimerkki 4 *15
Merkityn 2-klooripyrimidiini- N2:n (Illb) valmistus * “=\ ” a~ij *15 (a) 2-hydroksipyrimidiinihydrokloridi- Nn 15 ^
Etanoliin (10 ml) liuotettua urea- N_ (3,0 g, 15 z 25 0,049 mol, 90 % N-isotooppia) ja malonaldehydi-bis-dime- tyyliasetaalia (8,2 g, 0,049 mol) tehdään happameksi väke- vöidyllä kloorivetyhapolla. Liuosta lämmitetään höyryhau- teella 2 h ja muodostuva keltainen sakka kerätään, jolloin *15 saadaan 5,1 g (80 %) 2-hydroksipyrimidiini- N2-hydroklo-30 ridia, sp. 210-212°C, joka käytetään edelleen puhdistamat-tomana seuraavasti: *15 (b) 2-klooripyrimidiini- 1 15 ^
Hydroksipyrimidiini- N2~hydrokloridia (5,1 g, 0,038 mol) fosforioksidikloridiin (30 ml) suspentoituna 35 lämmitetään 110°C:ssa sekoittaen 6 h. Ylimääräinen fosfori-oksikloridi haihdutetaan alipaineessa ja öljymäinen jäännös 9 73993 liuotetaan veteen (15 ml). Vesiliuosta käsitellään 10 % natriumbikarbonaatilla, kunnes se on lievästi emäksinen ja vapaa emäs uutetaan kloroformilla. Väkevöimällä kloroformi- *15 uute saadaan 3,0 g (68 %) 2-klooripynmidiini- N2:a, jo-5 ka käytetään puhdistamattamana esimerkkiin 5.
Esimerkki 5
Merkitty e-ZJT-Zjp (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyl£7butyyl_i/- _—_ - 1 15-- 8-atsaspiroZJ.5Vdekan-7,9-dioni- N? (Ib) 10 4- o -( 15 *15 — 2-klooripyrimidiini- N2 (3,0 g, 0,026 mol), B-lA- (1-piperatsinyyli) butyyir7-8-atsaspiro/.4.57dekan-7,9-dioni (8,07 g, 0,026 mol) ja trietyyliamiini (2,6 g, 0,026 mol) 20 sekoitetaan etanolissa (25 ml) ja lämmitetään öljyhauteella suljetussa reaktioastiassa 72 h. Jäähdytyksen jälkeen reak-tioseos väkevöidään alipaineessa ja jäännös liutoetaan kuumaan isopropanoliin. Jäähtymisen aikana erottuu kiinteä aine, joka kerätään, jolloin saadaan 7,0 g (70 %) tuotetta, 25 sp. 101-102°C. Muutettaessa tämä tuote hydrokloridisuolaksi ekvivalenttisella määrällä väkevöityä kloorivetyhappoa iso-propanolissa saadaan merkitty 8-/J-ZJ-(2-pyrimidinyyli)-l- piperatsinyyli7butyyli7-8-atsaspiroZJ .S/dekan-7,9-dioni- *15 o N_-hydroklondia, sp. 185-186 C. Massaspektrin perusteel- Δ 15 30 la tuotteen isotooppipuhtausaste on 80 % N-isotooppia.
Analyysi: Laskettu C2iH3iN5°2’HC1: C 59,55; H 7,61; N 16,91. Saatu C 59,73; H 7,60; N 16,54.
Claims (5)
10 73993
1. Menetelmä 8-£4-/J-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat-sinyyl£7butyyli7-8-atsaspiro/J.57dekan-7,9-dioni-*^C:n 5 valmistamiseksi, jolla on kaava Ia ! ΥΛ(^-/ 10. w tai 8-/3"-/C4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyylX7butyyli7-8-atsaspiro/_4.57dekan-7,9-dioni- 15N2:n valmistamiseksi, 15 jolla on kaava Ib .. DC^OiD " * tunnettu siitä, että 8-£T-(l-piperatsinyyli)butyy-li7-8-atsaspiro/3 .£7dekan-7,9-dioni, jolla on kaava II 25 \T\ / \
30 O alkyloidaan radioaktiivisesti merkityllä 2-halogeenipyri-*14 midiini- C:llä, jolla on kaava (III') χ-*/Λ (m-, 11 73993 tai radioaktiivisesti merkityllä 2-halogeenipyrimidiini-*1!5N2:lla, jolla on kaava (III") 5 -f) «m’> jolloin X on bromi, jodi tai kloori, edullisesti kloori, reaktion suhteen inertissä liuottimessa lämpötilassa 10 80-170°C:ssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan suljetussa reaktioas-tiassa. 12 7399 3
1. Förfarande för framställning av 8-ZJ-Z3"- (2-py- rimidinyl) -l-piperazinyjL7butyl7-8-azaspiro/2. 57dekan-7,9-*14 5 dion- C med formeln Ia IJQ^CK) !0 \ eller 8(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl7butyl7-8-aza-_ _ *15 spiroZ_4 .J5/dekan-7,9-dion- N,, med formeln Ib 15 DQ^-O^D ” 20 kännetecknat därav, att man alkylerar piperazinyl)buty!7“8-azaspiro/J.57dekan-7,9-dion med formeln II ΓλΛ^ / \ _/\ 7·(®2>4-Νχ ® (n) \ 30 *14 med radioaktivt märkt 2-halogenpyrimidin- C med formeln III' " ~ö 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21521480A | 1980-12-11 | 1980-12-11 | |
| US21521480 | 1980-12-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813937L FI813937L (fi) | 1982-06-12 |
| FI73993B FI73993B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73993C true FI73993C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=22802113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813937A FI73993C (fi) | 1980-12-11 | 1981-12-08 | Foerfarande foer framstaellning av radioaktivt maerkta 8-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/butyl/-8- azaspiro/4.5/dekan-7,9-dioner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57122082A (fi) |
| AT (1) | AT380686B (fi) |
| AU (1) | AU528067B2 (fi) |
| BE (1) | BE891446A (fi) |
| CA (1) | CA1172255A (fi) |
| CH (1) | CH647518A5 (fi) |
| DE (1) | DE3149011A1 (fi) |
| DK (1) | DK154560C (fi) |
| FI (1) | FI73993C (fi) |
| FR (1) | FR2496105B1 (fi) |
| GB (1) | GB2089341B (fi) |
| GR (1) | GR76331B (fi) |
| IE (1) | IE51948B1 (fi) |
| IT (1) | IT1172073B (fi) |
| LU (1) | LU83833A1 (fi) |
| NL (1) | NL8105529A (fi) |
| SE (1) | SE444438B (fi) |
| YU (1) | YU42432B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU212301B (en) * | 1989-04-28 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing buspirone |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| KR950014099A (ko) * | 1993-11-10 | 1995-06-15 | 장기하 | N-(2-피리미딜)피페라지닐 부틸아미드의 제조방법 |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| DE2341925A1 (de) * | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-09-29 CA CA000386889A patent/CA1172255A/en not_active Expired
- 1981-10-05 AU AU76041/81A patent/AU528067B2/en not_active Expired
- 1981-10-09 YU YU2436/81A patent/YU42432B/xx unknown
- 1981-10-27 GB GB8132370A patent/GB2089341B/en not_active Expired
- 1981-11-16 IT IT49718/81A patent/IT1172073B/it active
- 1981-11-27 GR GR66636A patent/GR76331B/el unknown
- 1981-12-08 CH CH7842/81A patent/CH647518A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 NL NL8105529A patent/NL8105529A/nl active Search and Examination
- 1981-12-08 FR FR8122916A patent/FR2496105B1/fr not_active Expired
- 1981-12-08 FI FI813937A patent/FI73993C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 JP JP56197037A patent/JPS57122082A/ja active Granted
- 1981-12-10 DK DK548081A patent/DK154560C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 IE IE2897/81A patent/IE51948B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 DE DE19813149011 patent/DE3149011A1/de active Granted
- 1981-12-10 AT AT0529581A patent/AT380686B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-11 SE SE8107446A patent/SE444438B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-11 LU LU83833A patent/LU83833A1/fr unknown
- 1981-12-11 BE BE0/206810A patent/BE891446A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE51948B1 (en) | 1987-04-29 |
| NL8105529A (nl) | 1982-07-01 |
| BE891446A (fr) | 1982-06-11 |
| ATA529581A (de) | 1985-11-15 |
| YU243681A (en) | 1984-02-29 |
| FR2496105A1 (fr) | 1982-06-18 |
| IT8149718A0 (it) | 1981-11-16 |
| DE3149011C2 (fi) | 1988-08-25 |
| GB2089341A (en) | 1982-06-23 |
| FI813937L (fi) | 1982-06-12 |
| DK548081A (da) | 1982-06-12 |
| LU83833A1 (fr) | 1982-07-07 |
| FI73993B (fi) | 1987-08-31 |
| DE3149011A1 (de) | 1982-07-15 |
| GB2089341B (en) | 1984-09-19 |
| CA1172255A (en) | 1984-08-07 |
| DK154560C (da) | 1989-04-17 |
| IE812897L (en) | 1982-06-11 |
| AT380686B (de) | 1986-06-25 |
| CH647518A5 (de) | 1985-01-31 |
| GR76331B (fi) | 1984-08-04 |
| IT1172073B (it) | 1987-06-18 |
| FR2496105B1 (fr) | 1985-12-13 |
| YU42432B (en) | 1988-08-31 |
| AU7604181A (en) | 1982-07-15 |
| DK154560B (da) | 1988-11-28 |
| JPS57122082A (en) | 1982-07-29 |
| AU528067B2 (en) | 1983-04-14 |
| JPH0113476B2 (fi) | 1989-03-06 |
| SE8107446L (sv) | 1982-06-12 |
| SE444438B (sv) | 1986-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870001045B1 (ko) | 2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리딘디온-1-일)부틸]피페라지닐] 피리미딘류의 제조방법 | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| RU2026285C1 (ru) | Способ получения бифенилкарбонитрилов | |
| US4882432A (en) | Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides | |
| CA1327577C (en) | 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)- pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| FI73993C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av radioaktivt maerkta 8-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/butyl/-8- azaspiro/4.5/dekan-7,9-dioner. | |
| EP1194415B1 (en) | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for their preparation | |
| US20090030062A1 (en) | Azabicyclo [3.1.0] hexylphenyl derivatives as modulators of dopamine d3 receptors | |
| US4305944A (en) | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones | |
| D’hooghe et al. | Synthesis of 2-(aminomethyl) aziridines and their microwave-assisted ring opening to 1, 2, 3-triaminopropanes as novel antimalarial pharmacophores | |
| FI85484B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring. | |
| El-Tombary et al. | Novel triazolo [4, 3-a] quinazolinone and bis-triazolo [4, 3-a: 4, 3′-c] quinazolines: synthesis and antitoxoplasmosis effect | |
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| US4492696A (en) | Piperazine and homopiperazine compounds | |
| Takahashi et al. | Preparation of 5‐sulfonylpyrimidines from β‐keto, β‐cyano‐, and β‐ethoxycarbonyl‐β‐sulfonylenamines | |
| Caliendo et al. | Synthesis and binding affinities for 5-HT1A, 5-HT2A and 5-HT2C receptors of a series of 1-and 2-(4-arylpiperazinylalkyl)-4-(benzoyl)-1, 2, 3-triazole derivatives | |
| Anisimova et al. | Synthesis and pharmacological activity of 2-methoxyphenyl-substituted 9-dialkylaminoethylimidazo [1, 2-a] benzimidazoles | |
| SEKIYA et al. | Pyrimidine Derivatives. II. New Synthesis and Reactions of 4-Amino-2-methylthiopyrimidine Derivatives | |
| US4565864A (en) | Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines | |
| US4581357A (en) | Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound | |
| Terentjeva et al. | Synthesis 6-perfluoroalkylpyrimidine analogues of imatinib | |
| Warner Jr et al. | Synthesis of 6-(N-alkyl-N-arylamino) pyrimidines as potential antimetabolites | |
| Gadhave et al. | Synthesis and Antifungal Screening of Novel 1-methyl-2-aminophenyl-4-(N^ sup 4^-alkyl/aryl piperazinyl) benzimidazole Derivatives | |
| US2443304A (en) | Halogenopyrimidine derivatives | |
| Ashworth et al. | 120. Synthetic antimalarials. Part XXIV. Some 2-phenylureido-and 2-phenylthioureido-4-dialkylaminoalkylamino-6-methylpyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |