DE3149011C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von radioaktiv markiertem Buspiron. Buspiron ist ein
USAN für 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7-,9-dion
(vgl. auch J. Amer. Med.
Assoc., 225, 520 (1973).
Markiertes Buspiron ist für klinische Untersuchungen
der Absorption und der metabolitischen Verteilung
dieses anxiolytischen Mittels brauchbar.
Yao Hua Wu, et al., U. S. PS 37 17 634, beschreibt die
Synthese von N-(heterocyclischen) Piperazinylalkylazaspiroalkandionen
der allgemeinen Formel I:
nach einer der folgenden Methoden:
Methode A
Methode A
Methode B
Methode C
Im obigen Reaktionsschema steht
nfür die ganzen Zahlen 4 oder 5, Afür einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einschließlich, unter anderem für verschiedene heterocyclische Reste einschließlich des 2-Pyrimidinyl-Restes, Xunter anderem für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und Mfür ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium.
nfür die ganzen Zahlen 4 oder 5, Afür einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einschließlich, unter anderem für verschiedene heterocyclische Reste einschließlich des 2-Pyrimidinyl-Restes, Xunter anderem für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und Mfür ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium.
Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von
den von Wu et al. beschriebenen Methoden dadurch, daß
als letzter Schritt der 2-Pyridinylrest durch direkte
Alkylierung des 8-[4-[1-piperazinyl)-butyl]-8-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dions
mit einem 2-Halogenpyrimidin eingeführt
wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren
zur Herstellung von *14C-markiertem 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-
butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion der Formel I:
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 8-[4-(1-Piperazinyl)-
butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion der Formel II:
mit *14C-markiertem Chlorpyrimidin der Formel IIIa:
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 170°C
alkyliert.
Dieses Verfahren erlaubt eine wirtschaftliche und
bequeme Herstellung von radioaktiv markiertem Buspiron. Der
Ausdruck "markiert" bezieht sich auf radioaktive ¹⁴C- und
stabile ¹⁵N-Isotope, die an bestimmten Stellen des Buspirons
eingeführt sind.
Vorzugsweise ist das Verfahren zur Herstellung von
markiertem Buspiron auch dadurch gekennzeichnet, daß
man 2-Chlorpyrimidin verwendet, dessen 1,3-Stickstoffatome
mit ¹⁵N-Isotopen markiert sind.
Die markierten 2-Chlorpyrimidine der allgemeinen Formel
III erhält man durch Kondensation von entsprechend
markiertem Harnstoff mit Malonaldehyd-bis-dimethylacetal
oder Malonaldehyd-bis-diäthylacetal in Gegenwart einer
Säure. Die so erhaltenen 2-Hydroxypyrimidine werden anschließend
mit einem Phosphoroxyhalogenid, wie Phosphoroxychlorid
oder Phosphoroxybromid, in die entsprechende
Halogenverbindung überführt. Das nachfolgende Formelschema
erläutert die Herstellung von ¹⁴C-2-Chlorpyrimidin
der Formel IIIa, ausgehend von ¹⁴C-Harnstoff:
Die gleiche Reaktion, ausgehend von ¹⁵N₂-Harnstoff führt
zu ¹⁵N₂-2-Chlorpyrimidin der Formel (IIIb):
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
jedes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig
beeinflußt und sowohl die Reaktanten als auch das
Buspiron nicht verändert, verwendet werden. Bevorzugte
Lösungsmittel sind Alkanole, wie Äthanol, n-Propanol,
Isopropanol und dergleichen.
Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen im Bereich von
ungefähr 80 bis ungefähr 170°C geeignet, wobei der
bevorzugte Temperaturbereich 110 bis 120°C beträgt.
Höhere und niedrigere Temperaturen können angewandt
werden, bei Reaktionstemperaturen unter 80°C verlängert
sich die Reaktionszeit jedoch übermäßig und die Kondensation
erfolgt nicht entsprechend. Bei Temperaturen über
170°C hingegen zersetzen sich die Reaktanten teilweise.
Zur Durchführung des Verfahrens bei Temperaturen, die
über dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, verwendet
man vorzugsweise ein geschlossenes Reaktionsgefäß.
Der im Laufe der Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoff
wird mit einem Säureakzeptor gebunden, um zu verhindern,
daß das basische 8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion
der Formel II der Reaktion entzogen
wird. Hierzu verwendet man vorzugsweise ein tertiäres
Amin, wie Triäthylamin.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden
Beispiele erläutert.
- a) *14C-markiertes 2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid
165 mg Harnstoff (0,002 Mol), der 43 mg C¹⁴-Harnstoff (0,0007 Mol; 30 millicurie) enthält, und Malonaldehyd-bis-(dimethylacetal) (443 mg; 0,0027 Mol) werden in 1,0 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Die angesäuerte Lösung wird 2 Std. auf einem Dampfbad erwärmt und anschließend abgekühlt. Isolierung des gelben Niederschlages liefert 274 mg (77%) *14C-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. - b) *14C-markiertes 2-Chlorpyrimidin
Eine Mischung von *14C-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid (274 mg; 0,002 Mol) und 10 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rühren 6 Stunden auf 110°C erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abgezogen, den verbleibenden öligen Rückstand löst man in 15 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit 10%igem Natriumbicarbonat behandelt, bis sie gegen Lackmus leicht basisch reagiert, und mit Chloroform extrahiert. Einengen des getrockneten Chloroformextraktes liefert *14C-2-Chlorpyrimidin (190 mg; 83%), das ohne weitere Reinigung in Beispiel 3 verwendet wird.
Eine Mischung von *14C-2-Chlorpyrimidin (190 mg; 0,0016
Mol), erhalten nach Beispiel 2, 8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-
8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion(509 mg; 0,0016 Mol) und
Triäthylamin (162 mg; 0,0016 Mol) in 15 ml Äthanol wird
in einem geschlossenen Reaktionsgefäß 72 Stunden auf
110 bis 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt,
den Rückstand nimmt man in 10 ml Isopropanol auf. Man
gibt eine stöchiometrische Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthanol zu der Isopropanollösung und
kühlt die Mischung. Es scheiden sich farblose Kristalle
ab, die isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert
281 mg (42%) des markierten Produkts in Form des
Hydrochlorids ergeben.
Man löst das Salz in Wasser und gibt unter Kühlen Natriumbicarbonat
zu, bis die Mischung basisch ist. Es bildet
sich ein Niederschlag, der isoliert und aus Isopropanol
umkristallisiert 125 mg (35%) der freien Base liefert.
Das Produkt erweist sich anhand des Dünnschichtchromatogramms
das in zwei verschiedenen Lösungsmittelsystemen
[CHCl₃-EtOH (4 : 1) und CHCl₃-MeOH-HOAc (10 : 3 : 1] entwickelt
wurde, als radiochemisch rein. Es wurde radiochemisch in einem Varian
Aerograph-Berthold Radioscanner vermessen. Die spezifische
Aktivität des *14C-markierten 8-[4-[4-(2-Py/rimidinyl)-
1-piperazinyl]-äthyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dions
liegt im allgemeinen bei etwa 20 microcurie/mg.
Analyse C₂₁H₃₁N₅O₂:
berechnet:C 65,43% H 8,11% N 18,17%
gefunden:C 65,60% H 8,10% N 18,24%.
- a) *15N₂-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid
Eine Lösung von ¹⁵N-Harnstoff (3,0 g; 0,049 Mol; 90 Atom-% ¹⁵N) und Malonaldehyd-bis-(dimethylacetal) (8,2 g; 0,049 Mol) in 10 ml Äthanol wird mit 10 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man erwärmt die Lösung 1 Stunden auf einem Dampfbad und isoliert den gelben Niederschlag. Man erhält 5,1 g (80%) N15*-2-Hydroxypyrimidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210 bis 212°C, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird. - b) *15N₂-2-Chlorpyrimidin
Eine Suspension von *15N₂-Hydroxypyrimidinhydrochlorid (5,1 g; 0,038 Mol) in 30 ml Phosphoroxychlorid wird 6 Stunden unter Rühren auf 110°C erhitzt. Man zieht überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ab und löst den öligen Rückstand in 15 ml Wasser. Man behandelt die wäßrige Lösung mit 10%igem Natriumbicarbonat bis zur leicht basischen Reaktion und extrahiert die freie Base mit Chloroform. Einengen der getrockneten Chloroformphase liefert 3,0 g (68%) *15N₂-2-Chlorpyrimidin, das ohne weitere Reinigung entsprechend Beispiel 5 eingesetzt wird.
Eine Mischung von *15N₂-2-Chlorpyrimidin (3,0 g; 0,026 Mol),
8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-dion (8,07 g;
0,026 Mol) und Triäthylamin (2,6 g; 0,026 Mol)
in 25 ml Äthanol wird in einem geschlossenen Reaktionsgefäß
72 Stunden in einem Ölbad auf 110 bis 120°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen engt man die Reaktionsmischung unter
vermindertem Druck ein und nimmt den öligen Rückstand
in heißem Isopropanol auf. Beim Abkühlen fallen 7,0 g
(70%) des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 101-102°C
aus. Man behandelt dieses Material mit 1 Äquivalent
konzentrierter Salzsäure in Isopropanol und erhält so
*15N₂-markiertes 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-
äthyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid in
Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C.
Nach der massenspektrometrischen Analyse wies das Material
eine ¹⁵N-Isotopenreinheit von 80% auf.
Analyse C₂₁H₃₁N₅O₂ · HCl
berechnet:C 59,55% H 7,61% N 16,91%
gefunden:C 59,73% H 7,60% N 16,54%.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von *14C-
markiertem 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-
äthyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion der
Formel Ia:
dadurch gekennzeichnet, daß
man 8-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion
der Formel II
mit *14C-markiertem 2-Chlorpyrimidin der Formel IIIa:
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis 170°C
alkyliert.
2. Verfahren zur Herstellung von *15N₂-markiertem
8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-äthyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7-,9-dion
der Formel Ib:
dadurch gekennzeichnet, daß man *15N-markiertes
2-Chlorpyrimidin der Formel IIIa:
zur Umsetzung mit der Verbindung der Formel II
verwendet.
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