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Pharmazeutische Zubereitung
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beeinflussung der bei der
therapeutischen Verwendung von L-Dopa bzw.
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von Neuroleptika auftretenden Wirkungen sowie eine für diesen Zweck
geeignete pharmazeutische Zubereitung.
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L-Dopa (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin) wir zur Behandlung des Parkinsonismus
und der Parkinsonschen Krankheit verwendet. Die Ursache des Parkinsonismus ist -ein
Mangel des Neurotransmitters Dopamin X-(3,4-Dihydroxyphenyl)-athylamin7 in den basalen
Ganglien. Dopamin selbst passiert die Bluthirnschranke nicht; es ist deswegen zu
einer Therapie des Parkinsonismus nicht geeignet. Zur Substitutionstherapie behandelt
man daher mit hohen Dosen L-Dopa, einer Vorstufe des Dopamins, die die Bluthirtischranke
passiert. L-Dopa ist jedoch als gemeinsame Vorstufe von Dopamin und Noradrenalin
anzusehen und führt physiologisch auch zu einer vermehrten Bildung von Noradrenalin.
Dadurch ist zwangläufig das Gleichgewicht im Stoffwechsel der Neurotransmitter Noradrenalin
und Serotonin im gesam-ten Gehirn gestört. Zusätzlich führt
L-Dopa
zu einer Verminderung der Aktivität serotoninerger Neuronen. Als Folge treten Agitation,
motorische Unruhe, gesteigerte Sexualität, Schlaflosigkeit, hypomanische Reaktionen,
manchmal auch Halluzinationen und delirante Zustände auf ('tL-Dopa-Psychose"). Diese
psychischen Störungen lassen sich in der Regel mit den herkömmlichen Psychopharmaka
nicht beheben, da diese Stoffe gleichzeitig die Wirkung des Dopamins verhindern
und daher der ursprüngliche Parkinsonismus wieder verstärkt auftritt.
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Es wurde nun gefunden, daß das Psychopharmakon 1- g (5-Methyl-pyrazol-3-yl
)-äthylZ-phenyl-3, 4-dehydropiperidin (nachstehend als "I" bezeichnet) im Gegensatz
zu anderen Psychopharmaka im Zentralnervensystem spezifisch dopamin-stimulierende
Eigenschaften besitzt, wobei vorzugsweise supersensitive Dopaminrezeptoren stimuliert
werden, ohne daß stereotype Bewegungen - wie bei anderen Dopaminagonisten - auftreten.
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So wurde an Hemiparkinson-Ratten (Methodik vgl. Ungerstedt und Arbuthnott,
Brain Res., Band 24, 485, 1970) nach Applikation von 1 mg/kg I eine langanhaltende
mittlere Aktivität von 5,5 Umdrehungen/Minute und eine Spitzenaktivität von 10,0
Umdrehungen/Minute ohne irgendwelche stereotype Aktivität beobachtet. Die durch
Amphetamin oder Apomorphin im obigen Modell induzierten Stereotypien wurden durch
gleichzeitige Gabe von 1 - 3 mg/kg I sogar völlig unterdrückt. Dagegen wurde die
Wirkung von L-Dopa bei Hemiparkinson-Ratten mit I potenziert. Bei intakten Ratten
wird der Dopamin-Umsatz durch pharmakologisch relevante Dosen I nicht beeinflußt.
Diese Befunde zeigen, daß I selektiv supersensitive Dopaminrezeptoren, wie sie z.B.
bei Parkinson-Patienten und bei chronischer Neuroleptika-Behandlung auftreten, stimuliert,
während die Dopamin-Transmission in gesunden Neuronen - wie gewünscht - nicht beeinflußt
wird. Eine ähnliche selektive
Wirkung läßt sich mit den bisher in
der Therapie verwendeten dopaminergen Stoffen (z.B. L-Dopa, 2-Brom a-ergocryptin,
Piribedil) nicht erzielen.
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Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Beeinflussung
der bei der therapeutischen Verwendung von L-Dopa auftretenden Wirkungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man neben L-Dopa eine wirksame Dosis I oder eines seiner physiologisch
unbedenklichen Säureadditionssalze verabreicht.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zubereitung,
enthaltend eine wirksame Dosis L-Dopa in Kombination mit einer wirksamen Dosis I
oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
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Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Beeinflussung
der bei der therapeutischen Verwendung von Neuroleptika auftretenden Wirkungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man neben Neuroleptika eine wirksame Dosis I oder eines
seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze verabreicht, sowie die Verwendung
einer I oder. eines seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthaltenden
pharmazeutischen Zubereitung als Antiparkinsonmittel oder zur Therapie.
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von extrapyramidalen Störungen-. - -Die Substanz I, ihre Herstellung
sowie bestimmte pharmakologische Eigenschaften und medizinische Verwendungen dieses
Stoffes sind aus der DT-OS 20 60 816 bekannt.
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Danach besitzt I z.B. narkose-potenzierende Wirkungen, wie sie auch
von den herkömmlichen Psychopharmaka bekannt sind. Die neu beobachteten Eigenschaften
von I, die die
Grundlage der vorliegenden Erfindung bilden, können
aus den in dieser DT-OS genannten Eigenschaften nicht abgeleitet werden. Aufgrund
der dort angegebenen Eigenschaften würde I keine Vorteile gegenüber anderen Neuroleptika
bringen, und es war nich-t vorherzusehen, daß I bei der L-Dopa-Therapie tatsächlich
derartige Vorteile zeigt.
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Unter den physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen von I
sind das Hydrocillorid und das Succinat bevorzugt.
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Erfindungsgemäß werden 1 und seine physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
zusätzlich zu L-Dopa verabreicht, wobei die Applikation in getrennten pharmazeutischen
Zubereitungen oder auch in Kombination erfolgen kann.
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Im einzelnen werden I und seine physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern, wie
sie in der Human- oder Veterinärmedizin üblich sind, eingesetzt.
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Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in
Frage, die für die enterale (z.B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation
geeignet sind und die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, beispielsweise Wasser,
pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk. Für die enterale Applikation eignen sich z.B.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien.
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugswese-ölige oder
wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
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Die Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate
z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen
Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Ililisstoffe wie Gleit-,
Konservierungs-,
Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie
können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B.
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Vitamine und/oder insbesondere periphere Decarboxylase-Hemmer wie
CarbidopaLT-)-L-a-Hydrazino-3,4-dihydroxya-methyl-hydrozintsäure-monohydra~7 oder
Benserazid L1-DL-Seryl-2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin7.
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Die Dosierung von I und seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen
ist von der verabreichten L-Dopa-Menge abhängig. In der Regel gibt man etwa 0,1
bis 2 Gewichtsprozent der verabfolgten L-Dopa-Dosis.
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Da L-Dopa normalerweise in Tagesdosen zwischen etwa 500 und 6000 mg
gegeben wird, liegt die erforderliche Dosis von I bei etwa 5 - 40 mg täglich, wobei
zwischen 0,5 und 40, vorzugsweise zwischen 1 und 5 mg auf eine Dosierungseinheit
entfallen. Ebenso wie die optimale Dosis L-Dopa muß auch die optimale Dosis I individuell
eingestellt werden. Infolge der dopamin-potenzierenden Eigenschaften von I gelingt
es, die zur Therapie erforderliche Dosis L-Dopa zu verringern. Die orale Applikation
ist bevorzugt, insbesondere bei Kombinationspräparaten.
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Beispiel 1: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg I, 4 kg Lactose, 1,2 kg
Maisstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten
gepreßt, derart, daß jede Tablette 5 mg Wirkstoff enthält.
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Diese Tabletten werden zusätzlich zu den üblichen Zubereitungen, die
L-Dopa enthalten, verabfolgt, so daß
das Gewichtsverhältnis L-Dopa
zu I etwa 100 : 1 beträgt.
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Die Tagesdosis liegt zwischen 1 und 3 Tabletten.
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Beispiel 2: Dragees Analog Beispiel 1 werden Drageekerne gepreßt,
die anschließend in üblicher Weise mit einem Uberzug aus Rohrzucker, Kartoffelstärke,
Talk, Tragant und Farbstoff iiberzogen und in gleicher Weise wie die in Beispiel
1 genannten Tabletten verabreicht werden.
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Beispiel 3: Kapseln 5 kg I-Succinat werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln
gefüllt, so daß jede Kapsel 2 mg des Wirkstoffs enthält. Die Kapseln werden zusätzlich
zu den üblichen L-Dopa enthaltenden Zubereitungen verabfolgt.
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Beispiel 4: Tabletten (Kombinationspräparat) Man mischt 5 kg L-Dopa,
10 g I-Succinat, 20 kg Lactose, 5 kg Kartoffelstärke, 1 kg Talk und 0,5 kg Magnesiumstearat
und preßt in üblicher Weise aus dem Gemisch Tabletten, die jeweils 500 mg L-Dopa
und 1 mg I-Succinat enthalten. Von diesen Tabletten werden täglich 4 - 8 verabfolgt,
so daß die tägliche Dosis zwischen 2 und 4 g L-Dopa und zwischen 4 und 8 mg I-Succinat
liegt.
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Beispiel 5: Tabletten (Kombinationspräparat) Man mischt 2 kg L-Dopa,
0,5 kg Benserazid-hydrochlorid, 10 g I-Succinat, 20 kg Lactose,-5~kg Weizenstärke,
1 kg Talk, 0,5 kg Magnesiumstearat und 1 kg Cellulosepulver und preßt in üblicher
Weise aus dem Gemisch Tabletten, so daß jede einzelne Tablette 200 mg L-Dopa, 50
mg Benserazid-hydrochlorid und 1 mg I-Succinat enthält. Von diesenTabletten werden
täglich 6 --8
verabfolgt, so daß die tägliche Dosis 1,2 - 1,6 g
L-Dopa, 0,3 - 0,4 g Benserazid und 6 - 8 mg 1-Succinat beträgt.