ES2260910T3 - Metodos y composiciones que utilizan metabolitos de terfenadina en combinacion con inhibidores de leucotrienos. - Google Patents
Metodos y composiciones que utilizan metabolitos de terfenadina en combinacion con inhibidores de leucotrienos.Info
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Abstract
El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-[1- hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]- á, á-dimetilbencenoacetatos, ácido 4-[1-hidroxi-4-(4- hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-á, á- dimetilbenzenoacético (fexo-fenadina), ó 1-[p-(2- hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(á-hidroxi-á- fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol, o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de leucotrienos para la preparación de un medicamento para utilizarse en un método de terapia, en el que dicha cantidad de 4- [1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1- piperidinil)butil]-á, á-dimetilbenceno-acetatos, ácido 4- [1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil- á, á-dimetil-benzenoacético (fexofenadina), ó 1-[p-(2- hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(á-hidroxi-á- fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol, o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados y un inhibidor de leucotrienos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Métodos y composiciones que utilizan metabolitos
de terfenadina en combinación con inhidores de leucotrienos.
La invención se refiere a tratamientos del asma,
estados alérgicos e inflamación. En otro aspecto, esta invención
se refiere al uso de antihistamínicos, en particular a ciertos
derivados metabólicos de terfenadina, e inhibidores de
leucotrienos, y a composiciones que los contienen.
La terfenadina es un antagonista de la proteína
del receptor H1 de la histamina, el cual media la respuesta
antagonizada por antihistamínicos convencionales. La terfenadina se
absorbe bien pero se metaboliza en gran medida. Véase
Okerholm et al., Biopharmaceutics and Drug
Distribution, 2: 185-190 (1981). Se han
identificado dos metabolitos principales y uno de los metabolitos,
la fexofenadina, químicamente denominado ácido
4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetil-bencenoacético,
se sugiere que puede tener actividad antihistamínica. Véase
Gartiez et al., Arzneimittel
Forschung/Drug-Research; 32:
1185-1190 (1982).
Recientemente la FDA (Food and Drug
Administration) ha aprobado el uso de fexofenadina como
antihistamínico de prescripción (ALLEGRA®) para la rinitis
alérgica. Se sabe que la fexofenadina tiene los efectos beneficiosos
de la terfenadina mientras que tiene un riesgo reducido de
cardiotoxicidad. Véase, por ejemplo la patente de EEUU nº
5.375.683.
Se ha sugerido que la eficacia moderada de
algunos antihistamínicos H_{1} es debida a su actividad adicional
frente a leucotrienos, particularmente el LTD_{4}. En un estudio
específico con cobayas, el incremento en la resistencia de las vías
aéreas inducido por el LTD_{4} (leucotrieno D_{4}) se suprimió
mediante la terfenadina. Véase Akagi et al., Oyo
Yakuri, 35: 361-371 (1988). Otro estudio se
realizó de tal manera que se investigó el desarrollo de
antagonistas duales de receptores H_{1} y LTD_{4}. Se examinó la
actividad de 20 antihistamínicos H_{1} con estructuras químicas
distintas, frente a la contracción inducida por el LTD_{4} en
íleon aislado de cobaya y el desplazamiento del
[^{3}H]LTD_{4} de proteínas de membrana de pulmón de
cobaya [M. Zhang et al., Inflamm. res. 46:Supp. I
S93-S94 (1997)]. Los resultados indicaron que los
fármacos fueron débilmente activos en la inhibición de la
contracción de íleon de cobaya inducida por LTD_{4}. El estudio,
además, mencionó un posible mecanismo de acción de la loratadina y
la terfenadina, pero concluyó que el mecanismo no parece tener
mucha importancia para la evolución de los fármacos.
Igualmente, F. Baroody et al. describen
que el tratamiento con terfenadina inhibe parcialmente la respuesta
nasal temprana a la provocación alergénica y la reactividad
subsiguiente a una provocación con metacolina sin afectar la
afluencia de eosinófilos en las secreciones nasales. El tratamiento
tiende a disminuir los niveles de triptasa, prostaglandina D_{2}
y leucotrieno C_{4}, pero las diferencias no alcanzan
significación estadística con respecto al placebo [F. Baroody et
al., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.,
122:309-316 (Mar. 1996)].
Los compuestos de la clase de los
antihistamínicos no sedantes se conocen por causar efectos
secundarios electrofisiológicos adversos severos cuando se
administran en una persona. Estos efectos secundarios adversos se
asocian con un intervalo QT prolongado e incluyen, pero no se
limitan a ellos, fibrilación ventricular y arritmias cardiacas, tal
como taquiarritmias ventriculares o torsades de pointes.
Quercia et al., Hosp. Formul. 28: 137, 142 (1993);
Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm., 45: 33,37 (1992);
Craft, British Medical Journal, 292: 660 (1986); Simons
et al., Lancet, 2: 624 (1988); y Unknown, Side
Effects of Drugs Annual, 12: 142 y 14: 135. Más recientemente,
los clínicos han notado un incremento en la incidencia de estas
arritmias cardiacas en la coadministración de terfenadina con otros
fármacos tales como ketoconazol y eritromicina o en
sobredosificación de terfenadina. Quercia et al., Hosp.
Formul. 28:137, 142 (1993).
Los leucotrienos aumentan la migración de
eosinófilos y neutrófilos, la agregación de monocitos y neutrófilos,
la adhesión de leucocitos, e incrementan la permeabilidad capilar, y
la contracción del músculo liso, todo lo cual contribuye a
inflamación, edema, secreción mucosa, y broncoconstricción. Por
ejemplo, el Zileuton, disponible en el comercio como ZYFLO®, es un
inhibidor específico de la 5-lipoxigenasa y tiene el
nombre químico de
(\pm)-1-(1-Benzo[b]tien-2-iletil)-1-hidroxiurea.
Se sabe que el Zileuton inhibe la formación de leucotrienos
(LTH_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4}) in vitro. El
Zileuton es un inhibidor ex vivo de la formación del
LTB_{4} en varias especies e inhibe in vitro las
contracciones del músculo liso que dependen de leucotrienos, en las
vías aéreas de personas y cobayas. Un estudio de 373 pacientes
indicó que fueron necesarios 600 mg de zileuton cuatro veces
diarias para proporcionar eficacia, mientras que 400 mg no la
proporcionaron. Se informó que en algunos pacientes el zileuton
causaba jaquecas, dolor, astenia, dispepsia, nauseas, y mialgia.
[Physician's Desk Reference, 52 ed., Medical Economics Co., Inc.,
474-76 (1998)].
El zafirlukast, disponible en el comercio como
ACCOLATE®, es otro tipo de inhibidor de leucotrienos. Este inhibidor
de leucotrienos es un antagonista del receptor de leucotrienos
(LTRA) de los leucotrienos D_{4} y E_{4}, y tiene el nombre
químico de
4-(5-ciclopentiloxi-carbonilamino-1-metil-indol-8-ilmetil)-3-metoxi-N-o-tolilsulfonilbenzamida.
\newpage
La producción de
cisteinil-leucotrienos y la ocupación del receptor
se han correlacionado con la patofisiología del asma. Estudios
in vitro indicaron que el zafirlukart antagonizaba la
actividad contráctil de tres leucotrienos en el músculo liso de las
vías aéreas conductoras de personas y animales de laboratorio;
prevenía los incrementos de permeabilidad vascular cutánea
inducidos por el LTD_{4} intradérmico; e inhibía la afluencia de
eosinófilos inducida por el LTD_{4} inhalado en pulmones de
animales. Se ha informado que en algunos pacientes el zafirlukast
produce jaqueca, infección, nauseas, diarrea, dolor, astenia, dolor
abdominal, vértigo, mialgia, fiebre, vómitos, elevación de SGPT
(ALT), y dispepsia [Physician's Desk Reference, 52 ed., Medical
Economics Co., Inc., 3148-49 (1998)].
La presente invención representa una mejora
sobre la terfenadina y los derivados metabólicos de la terfenadina,
así como sobre la tecnología inhibitoria de leucotrienos actualmente
disponible.
Esta invención se refiere a nuevas composiciones
farmacéuticas que comprenden: (a) un derivado metabólico de
terfenadina; (b) un inhibidor de leucotrienos; y opcionalmente (c)
un descongestionante; y un vehículo farmacéuticamente aceptable o
excipiente. Un "metabolito de terfenadina" o un "derivado
metabólico de terfenadina", tal como se define en la presente
memoria se escoge/selecciona de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbenzenoacetatos,
del ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzeneacético
(fexofenadina), y del
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
mencionados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los compuestos o esteroisómeros anteriormente
mencionados (Véase, por ejemplo, el documento de patente de EEUU Nº
5.375.683).
Las composiciones de la invención que utilizan
un derivado metabólico de terfenadina y un inhibidor de
leucotrienos, y opcionalmente un descongestionante, poseen potente
actividad antihistamínica y son útiles en el tratamiento,
prevención, o gestión del asma, síntomas del asma, rinitis alérgica,
inflamación, y otros trastornos alérgicos, como dermatitis. Se
prefieren las composiciones que utilizan un derivado metabólico de
terfenadina y un inhibidor de leucotrienos, y éstas proporcionan
una mejora en la terapia global con respecto a la terfenadina o a un
derivado metabólico de terfenadina solamente. Además, las
composiciones de la invención reducen o evitan los efectos adversos
asociados con la administración de otros antihistamínicos no
sedantes o derivados de los mismos, tales como la terfenadina, que
incluyen pero no se limitan a ellos, arritmias cardiacas,
soñolencia, nauseas, fatiga, debilidad y dolor de cabeza. Las
composiciones de un derivado metabólico de terfenadina y un
inhibidor de leucotrienos, también son útiles en combinación con
agentes antinflamatorios no esteroídicos o otros analgésicos no
narcóticos para el tratamiento o prevención de tos, resfriado,
síntomas similares y/o síntomas de la gripe, y las molestias, la
jaqueca, el dolor, la fiebre, y el malestar general asociados con
ellos. Las combinaciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, un
derivado metabólico de terfenadina y un inhibidor de leucotrienos)
pueden incluir opcionalmente uno o más de componentes activos
distintos, incluyendo un agente descongestionante, un
antitusígeno/antitusivo o un
expectorante.
expectorante.
Además, las nuevas composiciones farmacéuticas
de la invención son útiles en el tratamiento, prevención, o gestión
de la cinetosis (mareo por movimiento), vértigo, retinopatía
diabética, complicaciones en los vasos sanguíneos pequeños debido a
la diabetes y otras condiciones tales que pueden estar relacionadas
con la actividad de estos derivados como antagonistas del receptor
H-1 de la histamina. Las composiciones se pueden
usar para tratar o prevenir estos trastornos al mismo tiempo que
reducen o evitan los efectos adversos asociados con la
administración de otros antihistamínicos no sedantes incluyendo
derivados de
\alpha-aril-4-sustituidos
de piperidinoalcanol, tales como terfenadina.
En una realización, esta invención proporciona
la prevención o el tratamiento del asma o síntomas del asma en una
persona al administrar a la persona una cantidad terapéuticamente
eficaz de un derivado metabólico de terfenadina y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de leucotrienos.
La invención también proporciona la prevención y
el tratamiento del asma o síntomas del asma en una persona, al
administrar a la persona una composición, composición que comprende
(i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado metabólico
de terfenadina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii)
un inhibidor de leucotrienos seleccionado de un grupo que consiste
en inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de
proteínas que activan la 5-lipoxigenasa, y
antagonistas de receptores de leucotrienos; (iii) opcionalmente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un descongestionante; y un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención esta además dirigida a prevenir o
tratar el asma o los síntomas del asma en una persona al administrar
a la persona cantidades terapéuticamente eficaces de un derivado
metabólico de terfenadina, un inhibidor de leucotrienos, y un
descongestionante.
En una segunda realización, la invención también
proporciona la prevención o el tratamiento de rinitis alérgica en
una persona al administrar a la persona una cantidad
terapéuticamente eficaz de un derivado metabólico de terfenadina, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de
leucotrienos, y opcionalmente un descongestionante, de tal forma
que se usan los tres componentes activos.
En una tercera realización, la invención
proporciona la prevención o el tratamiento de la dermatitis en una
persona al administrar a la persona una cantidad terapéuticamente
eficaz de un derivado metabólico de terfenadina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de leucotrienos,
y opcionalmente un descongestionante, de tal forma que se usan los
tres componentes activos.
En una cuarta realización, la invención
proporciona la prevención o el tratamiento de la inflamación en una
persona al administrar a la persona una cantidad terapéuticamente
eficaz de un derivado metabólico de terfenadina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de leucotrienos,
y opcionalmente un descongestionante, de tal forma que se usan los
tres componentes activos.
En una quinta realización, la invención
proporciona la prevención o el tratamiento de estados en respuesta a
la inhibición de leucotrienos en una persona al administrar a la
persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado
metabólico de terfenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, un inhibidor de leucotrienos, y opcionalmente un
descongestionante, de tal forma que se usan los tres componentes
activos.
Se debería conocer que las composiciones y
tratamientos incluyen el empleo de esteroisómeros óptimamente puros
de los derivados metabólicos de terfenadina, así como las sales
farmacéuticamente aceptables de los esteroisómeros. De ese modo, la
invención incluye el enantiómero (R) y el (S) y la mezcla racémica,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de cada
derivado metabólico de terfenadina. Los tratamientos y composiciones
de esta invención emplean preferiblementee fexofenadina racémica, o
fexofenadina (R) o (S) óptimamente pura, o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, más preferiblemente
fexofenadina (R) esencialmente libre de fexofenadina (S) o
fexofenadina (S) esencialmente libre de fexofenadina (R), o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención abarca el tratamiento, la
prevención, y/o la gestión del asma, los síntomas del asma, la
dermatitis, la rinitis alérgica, o la inflamación usando un derivado
metabólico de terfenadina, preferiblemente fexofenadina, y un
inhibidor de leucotrienos. La invención también abarca el
tratamiento, la prevención, y/o la gestión de estos trastornos con
un derivado metabólico de terfenadina, un inhibidor de leucotrienos,
y opcionalmente un descongestionante. La invención abarca el
tratamiento, la prevención, y/o la gestión de estos trastornos
usando una forma de unidad de dosificación única que contiene un
derivado metabólico de terfenadina, un inhibidor de leucotrienos y
opcionalmente un descongestionante, de tal forma que se usa un
derivado metabólico de terfenadina y un inhibidor de leucotrienos o
los tres componentes activos. Sin embargo, se debería conocer que
también se contempla la terapia de combinación mediante
administración separada de cada componente activo. Se cree que los
tratamientos y composiciones de esta invención reducen o evitan los
efectos adversos asociados con la administración de
antihistamínicos no sedantes, tal como terfenadina. Se cree que los
tratamientos y las composiciones descritos en la presente memoria
proporcionan una terapia superior o mejorada sobre los tratamientos
y composiciones de la técnica anterior que implican a un derivado
metabólico de terfenadina en ausencia de un inhibidor de
leucotrienos, o a un inhibidor de leucotrienos en ausencia de un
derivado metabólico de terfenadina. Sin estar ligado a ninguna
teoría, se cree que la combinación de un derivado metabólico de
terfenadina, un inhibidor de leucotrienos, y opcionalmente un
descongestionante, proporciona unos efectos sinérgicos mejorados y
superiores, inalcanzables por cualquiera de estos componentes
aislados.
aislados.
La administración de un derivado metabólico de
terfenadina, un inhibidor de leucotrienos, y opcionalmente un
descongestionante en los tratamientos de la presente invención puede
ser simultánea o secuencial, por ejemplo, un derivado metabólico de
terfenadina, un inhibidor de leucotrienos, y un descongestionante
opcional, se pueden administrar como una combinación (una unidad de
dosificación única) o al mismo tiempo pero por separado. También se
pueden suministrar por administración secuencial de un derivado
metabólico de terfenadina, un inhibidor de leucotrienos, y el
descongestionante opcional, por administración secuencial de un
derivado metabólico de terfenadina, un descongestionante, y el
inhibidor de leucotrienos, por administración secuencial de un
inhibidor de leucotrienos, un derivado metabólico de terfenadina, y
un descongestionante, o en cualquier otro orden posible, tal como
descongestionante seguido de administración simultánea de un
derivado metabólico de terfenadina y un inhibidor de leucotrienos.
Las composiciones que se administran en cada uno de estos
tratamientos puede ser simultáneas, secuenciales, o en cualquier
otra combinación simultánea y/o secuencial.
Los efectos adversos a reducir o evitar mediante
los tratamientos y las composiciones de la presente invención
incluyen pero no se limitan a: cardiotoxicidad, tal como arritmia
cardiaca o alteraciones de la conducción cardiaca; somnolencia;
nauseas; fatiga; debilidad y dolor de cabeza.
Los derivados metabólicos de terfenadina y los
isómeros y sales de los mismos, particularmente la fexofenadina y
los isómeros y sales de la misma, y otros antihistamínicos no
sedantes tienen actividad antihistamínica y proporcionan terapia y
una reducción de los síntomas de una diversidad de estados y
trastornos relacionados con la rinitis alérgica y otros trastornos
alérgicos, diabetes mellitus, y otros estados; sin embargo tales
fármacos, aunque ofrecen la expectativa de la eficacia, pueden
producir efectos adversos. La utilización de un derivado metabólico
de terfenadina, preferentemente fexofenadina, en combinación con un
inhibidor de leucotrienos, y opcionalmente con un
descongestionante, da como resultado definiciones de eficacia más
evidentes con respecto a la dosis, efectos adversos disminuidos, una
terapia superior debido a la actividad sinérgica, y en consecuencia,
un índice terapéutico mejorado. Por lo tanto, es más deseable el
uso de las composiciones de la invención que el uso de la
terfenadina, o un derivado metabólico de la misma, o un inhibidor de
leucotrienos por separado.
Cualquier experto corriente en la técnica es
capaz de sintetizar con facilidad la fexofenadina u otros derivados
metabólicos de terfenadina, así como sus esteroisómeros óptimamente
puros y las sales de los mismos usadas en las composiciones y
tratamientos de la invención, como por ejemplo siguiendo las
instrucciones de los documentos de patente de EEUU N^{os}
4.254.129; 5.578.610; 5.581.011; 5.589.487; y 5.663.412.
La expresión "efectos adversos" como se usa
en la presente memoria incluye, pero no se limita a, arritmias
cardiacas, alteraciones en la conducción cardiaca, estimulación del
apetito, ganancia de peso, sedación, dolores gastrointestinales,
dolor de cabeza, sequedad de boca, estreñimiento, y diarrea. La
expresión "arritmias cardiacas" incluye, pero no se limita a,
taquiarritmias ventriculares, "torsades de pointes", y
fibrilación ventricular.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz"
como se usa en la presente memoria quiere decir la cantidad de
derivado metabólico de terfenadina que proporciona un beneficio
terapéutico en el tratamiento, prevención, o gestión de los estados
en respuesta a los antagonistas de la histamina, tales como
urticaria, rinitis alérgica, inflamación, dermografismo
sintomático, dermatitis, asma, asma alérgica, retinopatía u otros
trastornos de los vasos pequeños asociados con diabetes mellitus, y
los síntomas asociados con el asma o la rinitis alérgica tales como
broncoconstricción, tos, resfriado, síntomas similares al resfriado,
sibilancias, disnea, y/o los síntomas de la gripe incluyendo, pero
no de forma limitante, estornudos, rinorrea, lacrimación e
irritación cutánea.
La frase "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en la presente memoria quiere decir la
cantidad de inhibidor de leucotrienos que proporciona un beneficio
terapéutico en el tratamiento, la prevención, o la gestión de
estados en respuesta a los inhibidores de leucotrienos, tales como
urticaria, rinitis alérgica, dermografismo sintomático, dermatitis,
asma, inflamación, retinopatía u otros trastornos de los vasos
pequeños asociados con diabetes mellitus, y síntomas asociados con
el asma o la rinitis alérgica tales como broncoconstricción, tos,
resfriado, síntomas similares al resfriado, sibilancias, disnea, y/o
síntomas de la gripe incluyendo, pero no de forma limitante,
estornudos, rinorrea, lacrimación e irritación cutánea.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz"
con respecto al descongestionante como se usa en la presente
memoria, quiere decir la cantidad de descongestionante solo, o en
combinación con otros fármacos, que proporciona un beneficio
terapéutico en el tratamiento, la prevención, o la gestión de
cualquier estado que se produzca en respuesta a los
descongestionantes, tales como congestión del tracto respiratorio
y/o sinusitis, y síntomas asociados con la congestión, tal como
tos, resfriado, síntomas similares a resfriado, sibilancias, disnea
y/o síntomas de la gripe incluyendo, pero no de forma limitante,
estornudos, rinorrea, lacrimación e irritación cutánea.
El término "asma" como se usa en la
presente memoria, se define como un trastorno caracterizado por una
respuesta incrementada de la tráquea y los bronquios a varios
estímulos, de los cuales resultan síntomas que incluyen, pero no de
forma limitante, sibilancias, tos, falta de aliento,
broncoconstricción, disnea, y similares. El asma incluye por ejemplo
el asma alérgica.
El término "dermatitis" como se usa en la
presente memoria quiere decir que los trastornos causados por la
inflamación de la piel incluyendo dermatitis de contacto y endógena
tal como, aunque no se limitan a: dermatitis actínica (o
fotodermatitis), dermatitis atópica, dermatitis química, dermatitis
cosmética, dermatitis estival, y dermatitis seborreica.
El término "inflamación" como se usa en la
presente memoria es un proceso patológico fundamental de un complejo
dinámico de reacciones químicas y citológicas que ocurre en los
vasos sanguíneos afectados y tejidos adyacentes en respuesta a un
daño o estimulación anormal causado por un agente físico, químico o
biológico, incluyendo: las reacciones locales y cambios
morfológicos resultantes; la destrucción o separación del material
nocivo; y las respuestas que se dirigen a reparar y curar. Los
signos típicos de la inflamación son enrojecimiento, calor o
calentamiento, hinchazón, dolor, y ocasionalmente inhibición o
pérdida de función. La totalidad de los signos se puede observar en
ciertos casos, aunque cualquier signo en concreto, no está
necesariamente siempre presente.
El término "inhibidor de leucotrienos" como
se usa en la presente memoria incluye cualquier agente o compuesto
que inhibe, restringe, retarda o de algún otro modo interactúa con
la acción o actividad de leucotrienos tales como, aunque no se
limitan a ellos, inhibidores de 5-lipoxigenasa
("5-LO"), antagonistas de la proteína
activadora de la lipoxigenasa ("FLAP"), y antagonistas de
receptores de leucotrienos ("LTRAs"), que incluyen los
antagonistas del receptor de leucotrienos ("LTRAs"). Un LTRA
de ejemplo es el antagonista del receptor del leucotrieno D_{4}
("LTD_{4}").
El término "inhibidor de la
5-lipoxigenasa" o "inhibidor
5-LO" como se usa en la presente memoria incluye
cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o
interacciona de cualquier otro modo con la acción enzimática de la
5-lipoxigenasa, tal como, pero no de forma
limitante, zileutón, docebenona, piriprost, y
ICI-D2318.
El término "antagonista de la proteína
activadora de la 5-lipoxigenasa" o "antagonista
FLAP" como se usa en la presente memoria incluye cualquier
agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o interactúa de
algún otro modo con la acción o actividad de la proteína activadora
de la 5-lipoxigenasa, tal como, pero no de forma
limitante, MK-591 y MK-886.
El término "antagonista de receptores de
leucotrienos" o "LTRA" como se usa en la presente memoria
incluye cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda
o de algún otro modo antagoniza la actividad de receptores que
responden a leucotrienos incluyendo aquellos que responden al
leucotrieno D_{4}. Los ejemplos de LTRAs incluyen, pero no se
limitan a ellos, el
1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etinil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metil)ciclopropanoacetato
de sodio; el ácido 1-(((1(R)-(3-(2-(2,
3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-
-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético
de sodio o de otras sales del mismo, pranlukast, zafirlukast
(ICI-204219), y montelukast
(MK-476), el último de los cuales está disponible en
el comercio como SINGULARIN®.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de un derivado metabólico de terfenadina o un inhibidor
de leucotrienos en la atención aguda o crónica de un trastorno o
enfermedad variará según la gravedad del estado a tratar y la vía
de administración. La dosis y quizás la frecuencia de la misma
variará también de acuerdo a la edad, el peso corporal, y la
respuesta del paciente en concreto. El intervalo adecuado de dosis
diaria total se puede determinar fácilmente por los expertos en la
técnica. En general, el intervalo de dosis diaria total para un
derivado metabólico de terfenadina, para los trastornos descritos en
la presente memoria, es de 0,01 mg a 500 mg administradas en dosis
únicas o divididas. Por ejemplo, un intervalo preferido de dosis
diaria oral sería de 1 mg a 500 mg. Un intervalo más preferido de
dosis diaria oral es 20 mg a 200 mg. Un intervalo preferido de
dosis diaria oral de un descongestionante, tal como pseudoefedrina,
sería de 50 mg a 300 mg, más preferiblemente, 150 mg a 250 mg.
Además, los márgenes de dosis diaria oral adecuados de inhibidores
de leucotrienos se pueden determinar fácilmente por los expertos en
la técnica. Por ejemplo, véase The Physician's Desk Reference® 1998
para dosis adecuadas actualmente usadas para inhibidores de
leucotrienos. Por ejemplo, para inhibidores de la
5-lipoxigenasa, el intervalo de dosis diaria oral
sería de 20 mg a 2.500 mg, preferentemente de 20 mg a 800 mg. Para
antagonistas de receptores de leucotrienos, el intervalo de dosis
diaria oral sería de 2 mg a 100 mg, preferentemente de 5 mg a 20
mg.
Además, se recomienda que los niños, los
pacientes de más de 65 años, y aquellos que tienen la función renal
o hepática dañada, reciban inicialmente dosis bajas, y que luego
sean valorados basándose en la respuesta(s)
individual(es)
o nivel(es) en sangre. En algunos casos, puede ser necesario usar dosis fuera de estos márgenes, como será evidente para los expertos en la técnica. Además, se hace observar que el especialista clínico o el médico responsable del tratamiento sabrán como y cuando ajustar, interrumpir, o terminar la terapia en relación con la respuesta de cada paciente en concreto.
o nivel(es) en sangre. En algunos casos, puede ser necesario usar dosis fuera de estos márgenes, como será evidente para los expertos en la técnica. Además, se hace observar que el especialista clínico o el médico responsable del tratamiento sabrán como y cuando ajustar, interrumpir, o terminar la terapia en relación con la respuesta de cada paciente en concreto.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz
de un derivado metabólico de terfenadina o sus sales
farmacéuticamente aceptables" abarca las cantidades de dosis
descritas anteriormente. Además, los términos "dicha composición
comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado
metabólico de terfenadina o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor
de leucotrienos" y "dicha composición comprende (i) una
cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado metabólico de
terfenadina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii)
una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de
leucotrienos, y (iii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un
descongestionante" también se abarcan por las cantidades de
dosis descritas anteriormente y la pauta de frecuencia de dosis.
Se puede utilizar cualquier vía de
administración adecuada para proporcionar al paciente una
dosificación eficaz de un derivado metabólico de terfenadina y un
inhibidor de leucotrienos según los tratamientos de la presente
invención. Por ejemplo se pueden emplear formas de administración
oral, intraoral, rectal, parenteral, epicutánea, transdérmica,
subcutánea, intramuscular, intranasal, sublingual, bucal,
intradural, intraocular, intrarespiratoria, o inhalación nasal y
similares. Generalmente se prefiere la administración oral. Para los
tratamientos de dermatitis, sin embargo, se prefiere la
administración tópica.
Las composiciones farmacéuticas usadas en los
tratamientos de la presente invención, las cuales son estériles y
estables, incluyen un metabolito de terfenadina, el derivado
metabólico de terfenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo (como se definió en la página 3, líneas
20-28, un inhibidor de leucotrienos, y opcionalmente
un descongestionante, como componente activo. Las composiciones
también pueden contener un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable, y opcionalmente otros componentes terapéuticos.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a una sal preparada a partir de ácidos y
bases no tóxicos aceptables farmacéuticamente incluyendo ácidos o
bases inorgánicas o ácidos y bases orgánicas. Ejemplos de tales
ácidos inorgánicos son los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden
seleccionarse, por ejemplo, entre las clases de ácidos orgánicos
alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los
cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico,
glicólico, glucurónico, maleico, furónico, glutámico, benzoico,
antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico,
bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algénico, y
galacturónico. Ejemplos de tales bases inorgánicas incluyen sales
metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio,
potasio, sodio, y zinc. Las bases orgánicas apropiadas pueden
seleccionarse, por ejemplo, de
N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumaína
(N-metilglucamina), lisina y procaína.
Las composiciones para usar en los tratamientos
de la presente invención pueden incluir excipientes o vehículos
apropiados tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes
desintegrantes, y similares.
Las formas de dosificación incluyen comprimidos,
tabletas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas,
parches, cápsulas de gelatina, jarabes, elixires, geles, polvos,
magmas, grageas, ungüentos, cremas, pastas, emplastos, lociones,
discos, supositorios, sprays nasales y orales, aerosoles y
similares.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la forma de unidad de
dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden
recubrir por técnicas acuosas o no acuosas.
Además de las formas de dosificación comunes
expuestas anteriormente, los compuestos para usar en los
tratamientos de la presente invención también se pueden administrar
por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro
tales como los descritos en los documentos de patente de EEUU Nos.
3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas para usar en los
tratamientos de la presente invención, se pueden preparar por
cualquier método galénico, pero todos los métodos incluyen la etapa
de asociar el componente activo con un vehículo, el cual integre a
uno o más de los componentes esenciales.
En general, las composiciones se preparan
mezclando uniformemente e íntimamente el componente activo con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o con
ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en la
presentación deseada.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por
compresión o moldeo, opcionalmente, con uno o más componentes
accesorios. Se pueden preparar comprimidos compactados comprimiendo
en un aparato adecuado el componente activo en forma suelta tal
como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, un
lubricante, un diluyente inerte, un tensioactivo o un agente
dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados, moldeando en
un aparato adecuado una mezcla del compuesto en polvo humectado con
un diluyente líquido inerte.
La invención se define además haciendo
referencia a los ejemplos que siguen, que describen con detalle la
preparación del compuesto y de las composiciones usadas en los
tratamientos de la presente invención, así como su utilidad.
Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden
ponerse en práctica muchas modificaciones, tanto en materiales como
en métodos, que están dentro del alcance de esta invención.
Se mezcló
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)piperidina
(4,3 g) con
p-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo (4,5 g), bicarbonato potásico (2,9 g), yoduro potásico
(apr. 50 mg), y metilisobutilcetona (50 mL), y se calentó a reflujo
durante 48 horas. Se añadió más
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)piperidina
(1,1 g), y se siguió calentando durante 48 horas más. Al enfriarse
la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua y se ajustó el pH
de la solución en aproximadamente 12 mediante la adición de solución
acuosa de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La solución en acetato de etilo se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y salmuera, y se secó sobre sulfato
sódico. El acetato de etilo se eliminó en un evaporador rotatorio y
el residuo se trató con acetato de etilo al 25% en hexano. El
precipitado resultante se filtró y se secó al aire para dar
4-[1-oxo-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)
butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo. Este precipitado intermedio (2,4 g) se mezcló con
tetrahidrofurano (10 mL) y
(+)-\beta-clorodiisopinocanfenilborano
(4,5 g) y se agitó durante 48 horas. A la solución de reacción se
añadió metanol (10 mL) y bicarbonato sódico (1,5 g), y la mezcla se
agitó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo
(200 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, para dar
R-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo.
Se mezcló
R-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetil-bencenoacetato
de metilo (1,2 g) con hidróxido potásico (0,4 g) y etanol (5 mL), y
la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. El etanol se
eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en agua
(2 mL). La solución acuosa se acidificó con ácido acético glacial
para proporcionar un sólido que fue recristalizado en
metanol/acetato de etilo 1:1 para dar el ácido
R-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
(carboxilato de R-terfenadina) (p. f. =
213-215ºC).
Se mezcló
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)piperidina
(4,3 g) con
p-(4-cloro-1-oxobutil)-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo (4,5 g), bicarbonato potásico (2,9 g), yoduro potásico
(aproximadamente 50 mg), y metilisobutilcetona (50 mL), y se
calentó a reflujo durante 48 horas. Se añadió más
4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencil)piperidina
(1,1 g), y se siguió calentando durante 48 horas más. Al enfriarse
la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua y se ajustó el pH
de la solución a 12 aproximadamente mediante la adición de solución
acuosa de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La solución en acetato de etilo se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y salmuera, y se secó sobre sulfato
sódico. El acetato de etilo se eliminó en un evaporador rotatorio y
el residuo se trató con acetato de etilo al 25% en hexano. El
precipitado resultante se filtró y se secó al aire para dar
4-[1-oxo-
4-(4-hidroxidifenil-metil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo. Este precipitado intermedio (2,4 g) se mezcló con
tetrahidrofurano (10 mL) y
(-)-\beta-clorodiisopinocanfenilborano
(4,5 g) y se agitó durante 48 horas. A la solución de reacción se
le añadió metanol (10 mL) y bicarbonato sódico (1,5 g), y la mezcla
se agitó durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo
(200 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico para dar
S-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo. Si se hiciese reaccionar el precipitado intermedio
anteriormente mencionado con
\beta-clorodiisopinocanfenilborano racémico, se
obtendría entonces una mezcla racémica del
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo.
Se mezcló
S-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetato
de metilo (1,2 g) con hidróxido potásico (0,4 g) y etanol (5 mL), y
la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. El etanol se
eliminó en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en agua
(2 mL). La solución acuosa se acidificó con ácido acético glacial
para proporcionar un sólido que se recristalizó dos veces en
metanol/acetato de etilo 1:1 para dar el ácido S-
(-)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (carboxilato de S-terfenadina) (p. f. = 215-218ºC).
(-)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (carboxilato de S-terfenadina) (p. f. = 215-218ºC).
Diferentes modificaciones de la invención además
de las mostradas y descritas en la presente memoria serán evidentes
para los expertos en la técnica a partir de la descripción
precedente. También se tiene la intención de que tales
modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones
anexas.
La divulgación mencionada anteriormente incluye
toda la información considerada esencial para permitir a los
expertos en la técnica poner en práctica la invención
reivindicada.
Claims (13)
1. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetatos,
ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzenoacético
(fexofenadina), ó
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados y una
cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de leucotrienos
para la preparación de un medicamento para utilizarse en un método
de terapia, en el que dicha cantidad de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetatos,
ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzenoacético
(fexofenadina), ó
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados y un
inhibidor de leucotrienos, o sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, se administra a una persona
- (a)
- para el tratamiento o prevención del asma o síntomas de la misma en una persona;
- (b)
- para el tratamiento o prevención del asma o síntomas relacionados con ella en una persona, en el que el inhibidor de leucotrienos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir de un grupo que consiste en inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa y mezclas de los mismos, y medicamento además comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable;
- (c)
- para el tratamiento o prevención de la dermatitis en una persona;
- (d)
- para el tratamiento o prevención de la dermatitis en una persona, en el que el inhibidor de leucotrienos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de un grupo que consiste en inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de leucotrienos y mezclas de los mismos, y el medicamento además comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable;
- (e)
- para el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica en una persona;
- (f)
- para el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica en una persona, en el que el inhibidor de leucotrienos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de un grupo que consiste en inhibidores de la 5-lipooxigenasa, antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa y mezclas de los mismos, y el medicamento además comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable;
- (g)
- para el tratamiento o prevención de la inflamación en una persona;
- (h)
- para el tratamiento o prevención de la inflamación en una persona, en el que el inhibidor de leucotrienos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona de un grupo que consiste en inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de leucotrienos y mezclas de los mismos, y el medicamento además comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable;
- (i)
- para el tratamiento o prevención de la urticaria, dermografismo sintomático, retinopatía u otros trastornos de los vasos pequeños asociados con diabetes mellitus, y síntomas asociados con asma y rinitis alérgica tal como broncoconstricción, tos, resfriado, síntomas similares al resfriado, sibilancias, disnea, y/o síntomas de la gripe, incluyendo pero no se limita a ellos, estornudos, rinorrea, lacrimación, e irritación cutánea en una persona;
- (j)
- para el tratamiento o prevención de la urticaria, dermografismo sintomático, retinopatía u otros trastornos de los vasos pequeños asociados con diabetes mellitus, y síntomas asociados con asma y rinitis alérgica tal como broncoconstricción, tos, resfriado, síntomas similares al resfriado, sibilancias, disnea, y/o síntomas de la gripe, incluyendo pero no se limita a ellos, estornudos, rinorrea, lacrimación, e irritación cutánea en una persona, en el que el inhibidor de leucotrienos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptores de leucotrienos y mezclas de los mismos, y el medicamento además comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
en el que, cuando el derivado
metabólico de terfenadina es fexofenadina, el inhibidor de
leucotrienos no se selecciona del grupo que consiste
en:
- (a)
- montelukast
\newpage
- (b)
- ácido 1-(((R)-3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanoacético;
- (c)
- ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil) fenil)-3-(2(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético;
- (d)
- pranlukast;
- (e)
- zafirlukast; y
- (f)
- ácido [2-[[2-4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético.
2. El uso de la reivindicación 1(a)
ó 1(b), en el que dicha persona tiene asma.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el
que se ha de administrar, además, una cantidad terapéuticamente
eficaz de descongestionante, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que
la cantidad administrada de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetatos,
ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzenoacético
(fexofenadina), ó
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados es de 0,01
mg a 500 mg por día, preferiblemente, de 20 mg a 200 mg por día.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que
el inhibidor de leucotrienos es:
- (a)
- un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, preferiblemente, seleccionado del grupo que consiste en zileuton, docebenona, piriprost, ICI-D2318, y mezclas de los mismos;
- (b)
- una proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, preferiblemente, seleccionada del grupo que consiste en MK-591, MK-886, y mezclas de los mismos; o
- (c)
- un antagonista de receptores de leucotrienos, preferiblemente, seleccionado del grupo que consiste en zafirlukast, montelukast, pranlukast, 1-(((R)-3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etinil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metil)ciclopropanoacetato de sodio, ácido 1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético, y sales y mezclas de los mismos.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que
las composiciones se han de administrar como un spray nasal u
oral.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que
al menos uno de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetatos,
ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzeneacético
(fexofenadina), ó
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados y el
inhibidor de leucotrienos:
- (a)
- se ha de administrar como un spray nasal u oral; o
- (b)
- se ha de administrar en una forma de dosificación sólida oral.
8. Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetatos,
ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzenoacético
(fexofenadina), ó
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de leucotrienos, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable,
en el que, cuando el derivado
metabólico de terfenadina es fexofenadina, el inhibidor de
leucotrienos no se selecciona del grupo que consiste
en:
- (a)
- montelukast
- (b)
- ácido 1-(((R)-3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanoacético;
\newpage
- (c)
- ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético;
- (d)
- pranlukast;
- (e)
- zafirlukast; y
- (f)
- ácido [2-[[2-4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, la cual comprende, además, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un descongestionante, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que
comprende de 0,01 a 500 mg de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetatos,
ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzeneacético
(fexofenadina), ó
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y:
- (a)
- de 20 mg a 2.500 mg de un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (b)
- de 2 mg a 200 mg de un antagonista de receptores de leucotrienos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
- (c)
- de 20 mg a 2.500 mg de un antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que, cuando el derivado
metabólico de terfenadina es la fexofenadina, el inhibidor de
leucotrienos no se selecciona del grupo que consiste
en:
- (a)
- montelukast
- (b)
- ácido 1-(((R)-3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanoacético;
- (c)
- ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético;
- (d)
- pranlukast;
- (e)
- zafirlukast; y
- (f)
- ácido [2-[[2-4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético.
11. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, se ha de administrar como un spray nasal u
oral.
12. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en la que al menos uno de
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetatos,
ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)
butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzeneacético
(fexofenadina), ó
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados y el
inhibidor de leucotrienos se ha de administrar:
- (a)
- como un spray nasal; o
- (b)
- como una forma de dosificación sólida oral
13. Una composición que comprende
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacetatos,
ácido
4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxidifenilmetil-1-piperidinil)butil-\alpha,\alpha-dimetilbenzeneacético
(fexofenadina), ó
1-[p-(2-hidroximetil-2-propil)fenil)-4-[4-(\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbenzil)-1-piperidinil]butanol,
o un esteroisómero óptimamente puro de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los compuestos o esteroisómeros anteriormente mencionados y un
inhibidor de leucotrienos para usar en una terapia elegida del
grupo que consiste en:
- (a)
- el tratamiento o prevención del asma o de los síntomas de la misma en una persona;
- (b)
- el tratamiento o prevención de la dermatitis en una persona;
- (c)
- el tratamiento o prevención de la inflamación en una persona; o
- (d)
- el tratamiento o prevención de un estado en respuesta a la inhibición de leucotrienos en una persona; en el que la composición opcionalmente además comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable
en el que, cuando el derivado
metabólico de terfenadina es fexofenadina, el inhibidor de
leucotrienos no se selecciona del grupo que consiste
en:
- (a)
- montelukast
- (b)
- ácido 1-(((R)-3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanoacético;
- (c)
- ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético;
- (d)
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- (e)
- zafirlukast; y
- (f)
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