JP2002511426A

JP2002511426A - ロイコトリエン阻害剤と共にターフェナジン代謝産物を用いる方法および組成物

Info

Publication number: JP2002511426A
Application number: JP2000543164A
Authority: JP
Inventors: ルビン，ポール，ディー．
Original assignee: セプラコアインコーポレーテッド
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1999-04-13
Publication date: 2002-04-16
Also published as: DE69931771T2; CA2328074C; US20120149730A1; ZA200005553B; US6194431B1; NZ507762A; BR9909641A; US8404715B2; EP1071463A1; PT1071463E; ES2260910T3; KR20010042655A; AU763979B2; AU3640999A; US6509353B1; CY1106800T1; HU228035B1; IL138993A0; HUP0102239A2; HUP0102239A3

Abstract

(57)【要約】炎症またはアレルギー性疾患（例えば、喘息もしくはその症状）を治療または予防するための、ターフェナジン代謝産物およびロイコトリエン阻害剤を用いる方法ならびに医薬組成物。さらに、炎症またはアレルギー性疾患（例えば、喘息もしくはその症状）を治療または予防するための、ターフェナジン代謝産物、ロイコトリエン阻害剤およびうっ血除去薬を用いる方法ならびに組成物も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】１．発明の分野本発明は、喘息、アレルギー症状、および炎症を治療する方法に関する。別の
態様では、本発明は抗ヒスタミン薬およびロイコトリエン阻害剤の使用、ならび
にそれらを含有する組成物に関する。

【０００２】２．発明の背景ターフェナジンは、従来の抗ヒスタミン薬により拮抗される応答を仲介するH-
1ヒスタミン受容体タンパク質の拮抗薬である。ターフェナジンはよく吸収され
るが大量に代謝される(Okerholmら、Biopharmaceutics and Drug Distribution,
2:185-190(1981)を参照されたい)。２つの主な代謝物質が同定されており、そ
の代謝物質の１つであるフェキソフェナジン(fexofenadine；化学名を4-[1-ヒド
ロキシ-4-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニル)ブチル]-α,α-ジ
メチルベンゼン酢酸という]は抗ヒスタミン活性を有していることが報告されて
いる(Gartiezら、Arzneimittel Forschung/Drug-Research;32: 1185-1190(1982
)を参照されたい)。

【０００３】近年、FDAは、アレルギー性鼻炎のための処方用抗ヒスタミン薬(ALLEGRA(登録
商標))としてのフェキソフェナジンの使用を認可した。フェキソフェナジンはタ
ーフェナジンの有益な効果を有していると同時にその心臓毒性の危険が低減され
ているといわれている(例えば、米国特許第5,375,683号を参照されたい)。

【０００４】数種のH₁抗ヒスタミン薬の中程度の効力は、ロイコトリエン、特にLTD₄に対す
るそれらの付加的な活性に因ることが示唆されている。あるモルモットの研究で
は、LTD₄(ロイコトリエンD₄)により引き起こされる気道抵抗の増大はターフェナ
ジンにより抑制される(Akagiら、Oyo Yakuri, 35:361-371(1988)を参照されたい
)。H₁-およびLTD₄-受容体の２重拮抗薬の開発について調査した別の研究が行わ
れた。異なる化学構造を有する２０種のH₁抗ヒスタミン薬を、採取したモルモッ
ト回腸のLTD₄誘導性収縮に対する活性およびモルモット肺膜タンパク質から[³H]
LTD₄への置き換えに対する活性について試験した(M.Zhangら、Inflamm.res. 46:
Supp.I S93-S94(1997))。その結果から、前記薬剤はモルモット回腸のLTD₄誘導
性収縮を抑制する活性が弱いことが示された。この研究では更にロラタジンおよ
びターフェナジンの可能性のある機構について触れているものの、該機構は薬剤
開発の際にそれほど考慮すべき理由があるものとは思われないとの結論に達した
。

【０００５】同様に、F.Baroodyらは、ターフェナジン治療が、好酸球の鼻腔内分泌物への
流入に影響を及ぼすことなしに、アレルゲンチャレンジに対する初期の鼻腔内応
答、およびその後のメタコリンを用いたチャレンジに対する応答性を部分的に阻
害することを報告した。治療によりトリプターゼ、プロスタグランジンD₂および
ロイコトリエンC₄の濃度は減少する傾向にあったが、プラセボと比較して統計学
的に有意な違いは見られなかった(F.Baroodyら、Arch.Otolaryngol. Head Neck
Surg., 122:309-316(Mar.1996))。

【０００６】非鎮静性(non-sedating)抗ヒスタミン薬の部類に入る化合物は、ヒトに投与し
た際に重篤で有害な電気生理学的副作用を引き起こすことが知られている。これ
らの有害な副作用は延長されたQT間隔と関連付けられており、こうした副作用に
は、限定するものではないが、心室頻拍性不整脈またはトルサード・ド・ポワン
ト等の心室細動および不整脈が含まれる(Querciaら、Hosp.Formul. 28: 137,14
2(1993)；Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm., 45:33,37(1992)；Craft,
British Medical Journal, 292:660(1986)；Simonsら、Lancet, 2:624(1988)；
ならびに著者不明、Side Effects of Drugs Annual, 12:142および14:135)。よ
り最近では、臨床開業医が、ターフェナジンを他の薬剤(例えば、ケトコナゾー
ルおよびエリスロマイシン)と共に同時投与した場合、またはターフェナジンを
過剰投与した場合の、前記不整脈の発生の増加について言及している(Querciaら
、Hosp.Formul. 28:137,142(1993))。

【０００７】ロイコトリエンは好中球および好酸球の移動、好中球および単球の凝集、白血
球の接着を増進し、毛細血管の透過性および平滑筋の収縮を高めて、それら全て
が炎症、浮腫、粘液分泌、および気管支収縮の原因となる。例えば、ZYFLO(登録
商標)として市販されているジロイトンは5-リポキシゲナーゼの特異的阻害剤で
あり、化学名を(±)-1-(1-ベンソ[b]チエン-2-イルエチル)-1-ヒドロキシウレア
という。ジロイトンはin vitroでロイコトリエン(LTH₄、LTC₄、LTD₄、およびLTE ₄ )形成を阻害することが知られている。ジロイトンは幾つかの生物種におけるLT
B₄形成のex vivoでの阻害剤であり、モルモットおよびヒトの気道におけるロイ
コトリエン依存性平滑筋収縮をin vitroで阻害する。373名の患者についてのあ
る研究により、薬効を与えるには600 mgのジロイトンを１日４回投与することが
必要であり、400 mgでは薬効を与えられないことが示された。数名の患者では、
ジロイトンが頭痛、疼痛、無力症、消化不良、悪心、および筋肉痛を引き起こす
ことが報告された(Physician's Desk Reference, 52版, Medical Economics Co.
, Inc., 474-76(1998))。

【０００８】 ACCOLATE(登録商標)として市販されているザファイアルカスト(Zafirlukast)
は、別のタイプのロイコトリエン阻害剤である。このロイコトリエン阻害剤はロ
イコトリエンD₄およびE₄のロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)であり、化学名を
4-(5-シクロペンチルオキシ-カルボニルアミノ-1-メチル-インドール-8-イルメ
チル)-3-メトキシ-N-o-トルイルスルホニルベンズアミドという。システイニル
ロイコトリエンの産生および受容体の保有は、喘息の病態生理学と相互関係にあ
る。in vitro研究により、実験動物およびヒト由来の気道平滑筋を処置する際に
、ザファイアルカストが３種のロイコトリエンの収縮活性と拮抗することが示さ
れた。すなわち、皮内LTD₄誘導による皮膚血管透過性の増大が阻止され、また吸
入したLTD₄に誘導される好酸球の動物肺への流入が阻害された。数名の患者では
、ザファイアルカストが頭痛、感染、悪心、下痢、疼痛、無力症、腹痛、めまい
、筋肉痛、熱、嘔吐、SGPT値上昇、および消化不良を引き起こすことが報告され
た(Physician's Desk Reference, 52版, Medical Economics Co., Inc., 3148-4
9(1998))。

【０００９】３．発明の概略本発明は、現在利用可能なターフェナジンおよびターフェナジン代謝産物、な
らびにロイコトリエン阻害剤技術を改善するものである。

【００１０】本発明は、（ａ）ターフェナジンの代謝産物；（ｂ）ロイコトリエン阻害剤；
および場合により（ｃ）うっ血除去薬；および製薬上許容される担体または賦形
剤を含む新規な医薬組成物に関する。本明細書に定義される「ターフェナジンの
代謝産物」または「ターフェナジン代謝産物」は、4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒド
ロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニル）ブチル]-α,α-ジメチルベンゼンア
セテート、4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニル
）ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸（フェキソフェナジン(fexofenadine)）
および1-[p-(2-ヒドロキシメチル-2-プロピル）フェニル]-4-[4-(α-ヒドロキシ
-α-フェニルベンジル)-1-ピペリジニル］ブタノール、または上記化合物の任意
のものの光学的に純粋な立体異性体、または上記化合物もしくは立体異性体の任
意のものの薬学的に許容される塩（例えば、米国特許第5,375,683号参照）を含
む。

【００１１】ターフェナジン代謝産物、ロイコトリエン阻害剤および場合によりうっ血除去
薬を用いた本発明の組成物は、強い抗ヒスタミン活性を有し、喘息、喘息症状、
アレルギー性鼻炎、炎症および他のアレルギー性疾患、ならびに皮膚炎の治療、
予防または管理に有用である。ターフェナジン代謝産物およびロイコトリエン阻
害剤を用いた組成物が好ましく、これら組成物はターフェナジンまたはターフェ
ナジン代謝産物単独と比較して全療法において改善を提供する。さらに、本発明
の組成物は、他の非鎮静性抗ヒスタミン剤またはそれらの誘導体（ターフェナジ
ンなど）の投与に伴う副作用を減少させる、または回避する。そのような副作用
としては、限定するものではないが、心不整脈、嗜眠状態、悪心、疲労、衰弱お
よび頭痛が含まれる。ターフェナジン代謝産物およびロイコトリエン阻害剤を含
む上記組成物はまた、非ステロイド性抗炎症剤または他の非麻酔性鎮痛剤と組み
合わせて、咳、風邪、風邪に類似した、および／またはインフルエンザの症状な
らびにそれらに関連する不快感、頭痛、痛み、熱および全身性倦怠を予防または
治療するのに有用である。上記の組み合わせ（例えば、ターフェナジン代謝産物
およびロイコトリエン阻害剤）は、場合により、うっ血除去薬、咳抑制剤／咳止
め剤または去痰剤を含む１以上の他の有効成分を含んでよい。

【００１２】さらに、本発明の新規な医薬組成物は、乗り物酔い、目眩、糖尿病性網膜症、
糖尿病による小血管合併症(small vessel complications)、およびH₁ヒスタミン
受容体の拮抗薬としてのこれらの誘導体の活性に関連している可能性のある他の
病態の治療、予防または管理に有用である。本発明の組成物は、α-アリール-4-
置換ピペリジノアルカノール誘導体を含む他の非鎮静性抗ヒスタミン剤（ターフ
ェナジン等）の投与に伴う副作用を減少させながら、または回避しながら、上記
の疾患を予防または治療するために用いることができる。

【００１３】１つの実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のターフェナジン代
謝産物および治療上有効量のロイコトリエン阻害剤を投与することを含む、ヒト
の喘息または喘息症状を予防または治療する方法を提供する。

【００１４】本発明はまた、ヒトに(i) 治療上有効量のターフェナジン代謝産物または薬学
的に許容されるその塩；(ii) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ
活性化タンパク質拮抗薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬からなる群より選択
されるロイコトリエン阻害剤；(iii)場合により治療上有効量のうっ血除去薬；
および製薬上許容される担体または賦形剤を含む組成物を投与することを含む、
ヒトの喘息または喘息症状を予防または治療する方法を提供する。

【００１５】本発明はさらに、ヒトにターフェナジン代謝産物、ロイコトリエン阻害剤およ
びうっ血除去薬をそれぞれ治療上有効量投与することを含む、ヒトの喘息または
喘息症状を予防または治療する方法に向けられている。

【００１６】第２の実施形態において、本発明はまた、ヒトに治療上有効量のターフェナジ
ン代謝産物または薬学的に許容されるその塩、ロイコトリエン阻害剤および場合
によりうっ血除去薬をこれら３つの有効成分が全て用いられるように投与するこ
とを含む、ヒトのアレルギー性鼻炎を予防または治療する方法を提供する。

【００１７】第３の実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のターフェナジン代
謝産物または薬学的に許容されるその塩、ロイコトリエン阻害剤および場合によ
りうっ血除去薬をこれら３つの有効成分が全て用いられるように投与することを
含む、ヒトの皮膚炎を予防または治療する方法を提供する。

【００１８】第４の実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のターフェナジン代
謝産物または薬学的に許容されるその塩、ロイコトリエン阻害剤および場合によ
りうっ血除去薬をこれら３つの有効成分が全て用いられるように投与することを
含む、ヒトの炎症を予防または治療する方法を提供する。

【００１９】第５の実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のターフェナジン代
謝産物または薬学的に許容されるその塩、ロイコトリエン阻害剤および場合によ
りうっ血除去薬をこれら３つの有効成分が全て用いられるように投与することを
含む、ロイコトリエン阻害に応答性の症状を予防または治療する方法を提供する
。

【００２０】本発明の組成物および方法は、ターフェナジン代謝産物の光学的に純粋な立体
異性体、および該立体異性体の薬学的に許容される塩の使用を包含することが認
められなければならない。したがって、本発明は各ターフェナジン代謝産物の(R
)-および(S)-エナンチオマー、およびラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許
容される塩を包含する。本発明の方法および組成物は、好ましくは、ラセミ体フ
ェキソフェナジン、または光学的に純粋な(R)-フェキソフェナジンもしくは(S)-
フェキソフェナジン、または薬学的に許容されるそれらの塩、より好ましくは、
(S)-フェキソフェナジンを実質的に含まない(R)-フェキソフェナジンもしくは(R
)-フェキソフェナジンを実質的に含まない(S)-フェキソフェナジン、または薬学
的に許容されるそれらの塩である。

【００２１】本発明は、ターフェナジン代謝産物（好ましくはフェキソフェナジン）および
ロイコトリエン阻害剤を用いた、喘息、喘息症状、皮膚炎、アレルギー性鼻炎ま
たは炎症の治療、予防および/または管理を包含する。本発明はまた、ターフェ
ナジン代謝産物、ロイコトリエン阻害剤および場合によりうっ血除去薬を用いた
これらの疾患の治療、予防および/または管理を包含する。本発明は、ターフェ
ナジン代謝産物およびロイコトリエン阻害剤、または３つの有効成分の全てが用
いられるように、ターフェナジン代謝産物、ロイコトリエン阻害剤および場合に
よりうっ血除去薬を含有する単一の単位剤形を用いた上記疾患の治療、予防およ
び/または管理を包含する。しかし、各有効成分を別々に投与する組み合わせ療
法もまた本発明によって考慮されていることが認められるべきである。本発明の
方法および組成物は、ターフェナジン等の非鎮静性抗ヒスタミン剤の投与に伴う
副作用を減少させる、または回避すると思われる。本明細書に記述する方法およ
び組成物は、ロイコトリエン阻害剤の不在下でターフェナジン代謝産物を用いる
、またはターフェナジン代謝産物の不在下でロイコトリエン阻害剤を用いる先行
技術の方法および組成物よりも優れたもしくは改善された療法を提供するものと
考えられる。理論に制限されることなく、ターフェナジン代謝産物、ロイコトリ
エン阻害剤および場合によりうっ血除去薬の組み合わせは、これらの化合物のい
ずれによっても単独では達成不可能な優れた、改善された、そして相乗的な効果
をもたらすと考えられる。

【００２２】4. 発明の詳細な説明本発明の方法における、ターフェナジン代謝産物、ロイコトリエン阻害剤、お
よび任意にうっ血除去薬の投与は、同時に行ってもよく、あるいは連続的に行な
ってもよい。すなわち、ターフェナジン代謝産物、ロイコトリエン阻害剤および
任意成分であるうっ血除去薬は、組み合わせ(1回投薬単位)として投与してもよ
く、あるいは同時ではあるが別々に投与してもよい。また、それらは、ターフェ
ナジン代謝産物、ロイコトリエン阻害剤、そして任意成分であるうっ血除去薬の
順次投与、ターフェナジン代謝産物、うっ血除去薬、そしてロイコトリエン阻害
剤の順次投与、ロイコトリエン阻害剤、ターフェナジン代謝産物、そしてうっ血
除去薬の順次投与、あるいはその他の任意の可能な順序での投与(例えばうっ血
除去薬投与後のターフェナジン代謝産物とロイコトリエン阻害剤の同時投与など
）によって投与することもできる。これらの方法のそれぞれにおいて投与される
組成物は、同時に、連続的に、または同時および／または連続的投与の任意の組
み合わせで投与され得る。

【００２３】本発明の方法および組成物により低減または回避される有害作用としては、限
定するものではないが、心律動異常または心伝導障害のような心臓毒性；嗜眠状
態；悪心；疲労；脱力感；および頭痛が挙げられる。

【００２４】ターフェナジン代謝産物ならびにその異性体および塩、特にフェキソフェナジ
ン(fexofenadine)ならびにその異性体および塩、ならびにその他の非鎮静性(non
-sedating)抗ヒスタミン薬は、抗ヒスタミン活性を有しており、アレルギー性鼻
炎およびその他のアレルギー性疾患、真性糖尿病、ならびにその他の症状に関連
した様々な状態および疾患についての症状を治療し、軽減する。しかしながら、
かかる薬剤は、有効性の期待をもたらす一方で、有害作用を引き起こす可能性が
ある。ターフェナジンの代謝産物、好ましくはフェキソフェナジンを、ロイコト
リエン阻害剤および任意にうっ血除去薬と併用して用いると、より明確な用量に
相関した有効性の定義、有害作用の減少、相乗的な活性による優れた治療がもた
らされ、したがって治療指数の改善がもたらされる。よって、本発明の組成物お
よび方法の使用は、ターフェナジンまたはその代謝産物、またはロイコトリエン
阻害剤の別々の使用よりも望ましい。

【００２５】当業者は、本発明の組成物および方法で用いられるフェキソフェナジンまたは
その他のターフェナジンの代謝産物、ならびにそれらの光学的に純粋な立体異性
体およびその塩を、例えば米国特許第4,254,129号、5,578,610号、5,581,011号
、5,589,487号および5,663,412号(この開示内容は、参照により本明細書に組み
込まれる)の教示にしたがって、容易に合成することができる。

【００２６】「有害作用」という用語は、本明細書で用いる場合、限定するものではないが
、心律動異常、心伝導障害、食欲刺激、体重増加、鎮静、胃腸窮迫、頭痛、口渇
、便秘および下痢を含む。「心律動異常」という用語は、限定するものではない
が、心室頻拍、トルサード・ド・ポワント(torsades de pointes)、および心室
細動を含む。

【００２７】ターフェナジン代謝産物についての「治療有効量」という語句は、本明細書で
用いる場合、ヒスタミン拮抗薬に対して応答性のある症状、例えば、じんま疹、
アレルギー性鼻炎、炎症、症候性皮膚描記症、皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息
、真性糖尿病に関連した網膜症またはその他の小血管障害、ならびに喘息または
アレルギー性鼻炎に関連した症状、例えば、気管支収縮、咳、感冒、感冒様、喘
鳴、呼吸困難、および／またはインフルエンザ症状(限定するものではないが、
くしゃみ、鼻漏、流涙、および皮膚過敏など)の治療、予防または管理において
治療上の利益をもたらす量を意味する。

【００２８】ロイコトリエン阻害剤についての「治療有効量」という語句は、本明細書で用
いる場合、ロイコトリエン阻害剤に対して応答性のある症状、例えば、じんま疹
、アレルギー性鼻炎、症候性皮膚描記症、皮膚炎、喘息、炎症、真性糖尿病に関
連した網膜症またはその他の小血管障害、ならびに喘息およびアレルギー性鼻炎
に関連した症状、例えば、気管支収縮、咳、感冒、感冒様、喘鳴、呼吸困難、お
よび／またはインフルエンザ症状(限定するものではないが、くしゃみ、鼻漏、
流涙、および皮膚過敏など)の治療、予防または管理において治療上の利益をも
たらす量を意味する。

【００２９】うっ血除去薬に関する「治療有効量」という語句は、本明細書で用いる場合、
うっ血除去薬の量が、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いた場合に、う
っ血除去薬に対して応答性のある任意の症状、例えば、気道および／または洞の
うっ血、ならびにうっ血に関連した症状、例えば、咳、感冒、感冒様、喘鳴、呼
吸困難、および／またはインフルエンザ症状(限定するものではないが、くしゃ
み、鼻漏、流涙、および皮膚過敏など)の治療、予防または管理において治療上
の利益をもたらすことを意味する。

【００３０】「喘息」という用語は、本明細書で用いる場合、種々の刺激に対する気管およ
び気管支の反応性が増大し、その結果、限定するものではないが喘鳴、咳、息切
れ、気管支収縮、呼吸困難などの症状が生じることを特徴とする疾患と定義され
る。喘息には、例えば、アレルギー性喘息がある。

【００３１】「皮膚炎」という用語は、本明細書で用いる場合、例えば、限定するものでは
ないが、光線性皮膚炎(または光線皮膚炎)、アトピー性皮膚炎、化学性皮膚炎、
化粧品性皮膚炎、夏季皮膚炎、および脂漏性皮膚炎のような内因性皮膚炎および
接触皮膚炎を含む皮膚の炎症によって引き起こされる疾患を意味する。

【００３２】「炎症」という用語は、本明細書で用いる場合、物理的、化学的、または生物
学的作用物質によって生じた損傷または異常な刺激に応答して影響を受けた血管
およびその隣接組織で生じる、動的に複合した細胞学的反応および化学反応の基
本的な病理学的プロセスであり、例えば、局所的反応およびその結果として生じ
る形態学的変化；有害物質の破壊または除去；ならびに修復および治癒に導く応
答などがある。炎症の典型的な兆候は、発赤、発熱または暖気(warmth)、腫脹、
疼痛、および場合によっては機能の抑制または喪失である。かかる兆候は全て一
定の場合に観察され得るものであるが、必ずしも任意の特定の兆候が常に現れる
とは限らない。

【００３３】「ロイコトリエン阻害剤」という用語は、本明細書で用いる場合、ロイコトリ
エンの作用または活性を阻害し、抑制し、遅延させ、あるいはかかる作用または
活性と相互作用する任意の作用物質または化合物を含み、例えば、限定するもの
ではないが、5-リポキシゲナーゼ(「5-LO」)阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化
タンパク質(「FLAP」)拮抗薬、およびロイコトリエン受容体拮抗薬(「LTRA」)な
どのロイコトリエン受容体拮抗薬(「LTRA」)がある。代表的なLTRAは、ロイコト
リエンD₄(「LTD₄」)受容体拮抗薬である。

【００３４】「5-リポキシゲナーゼ阻害剤」または「5-LO阻害剤」という用語は、本明細書
で用いる場合、5-リポキシゲナーゼの酵素的作用を阻害し、抑制し、遅延させ、
あるいはかかる作用と相互作用する任意の作用物質または化合物を含み、例えば
、限定するものではないが、ジロイトン(zileuton)、ドセベノン(docebenone)、
ピリポスト(piripost)、およびICI-D2318がある。

【００３５】「5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬」または「FLAP拮抗薬」という
用語は、本明細書で用いる場合、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の作用ま
たは活性を阻害し、抑制し、遅延させ、あるいはかかる作用または活性と相互作
用する任意の作用物質または化合物を含み、例えば、限定するものではないが、
MK-591およびMK-886がある。

【００３６】「ロイコトリエン受容体拮抗薬」または「LTRA」という用語は、本明細書で用
いる場合、ロイコトリエンに対して応答性のある受容体、例えばロイコトリエン
D₄に対して応答性のある受容体などの活性を阻害し、抑制し、遅延させ、あるい
はかかる活性と拮抗する任意の作用物質または化合物を含む。代表的なLTRAとし
ては、限定するものではないが、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル
)-エチニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチル)
-シクロプロパン酢酸ナトリウム、1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b
]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチ
ル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸またはそのナトリウム
塩もしくはその他の塩、プランルカスト(pranlukast)、ザファイアルカスト(zaf
irlukast)(ICI-204219)、およびモンテルカスト(MK-476)（これはSINGULAIR(登
録商標)という名称で市販されている)が挙げられる。

【００３７】疾患または症状の急性または慢性的な管理におけるターフェナジン代謝産物ま
たはロイコトリエン阻害剤の予防用量または治療用量は、治療される症状の重篤
度および投与経路によって様々である。用量、および恐らくは投与回数も、個々
の患者の年齢、体重および応答性によって様々である。適切な総日用量の範囲は
、当業者により容易に決定され得る。一般に、本明細書に記載した症状に対する
ターフェナジン代謝産物の総日用量範囲は、約0.01mg〜約500mgであり、1回でま
たは分割して投与される。例えば、好ましい経口日用量範囲は、約1mg〜約500mg
である。より好ましい経口用量は、約20mg〜約200mgである。プソイドエフェド
リンなどのうっ血除去薬の好ましい経口日用量範囲は、約50mg〜約300mgであり
、より好ましくは約150mg〜約250mgである。さらに、ロイコトリエン阻害剤の適
切な経口日用量範囲は、当業者により容易に決定され得る。例えば、既知のロイ
コトリエン阻害剤に関して現在用いられている適当な投与量については、Physic
ian's Desk Reference(登録商標)1998を参照されたい。例えば、5-リポキシゲナ
ーゼ阻害剤については、経口日用量範囲は、約20mg〜2,500mgであり、好ましく
は約20mg〜800mgである。ロイコトリエン受容体拮抗薬については、経口日用量
範囲は、約2mg〜100mgであり、好ましくは約5mg〜20mgである。

【００３８】さらに、小児、65歳以上の患者、および腎機能または肝機能に障害がある患者
には低用量を投与し、その後個々の応答または血中濃度に基づいて力価測定する
ことが推奨される。当業者には明らかであるように、これらの範囲外の用量を用
いる必要がある場合もあり得る。さらに、医師は、個々の患者の応答に関連して
、いかにしてかつどの時点で治療を調整し、中断し、または終了するかを承知し
ているであろうことに留意されたい。

【００３９】「治療有効量のターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩」と
いう用語は、上記の投与量に包含される。さらに、「(i)治療有効量のターフェ
ナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩；および(ii)治療有効量のロイ
コトリエン阻害剤を含む該組成物」および「(i)治療有効量のターフェナジン代
謝産物またはその薬学的に許容される塩；(ii)治療有効量のロイコトリエン阻害
剤；および(iii)治療有効量のうっ血除去薬を含む該組成物」という用語も、上
記の投与量および投与頻度計画に包含される。

【００４０】本発明の方法にしたがって有効用量のターフェナジン代謝産物およびロイコト
リエン阻害剤を患者に投与するには、任意の適切な投与経路を使用し得る。例え
ば、経口、口内、直腸内、非経口、表皮、経皮、皮下、筋内、鼻腔内、舌下、バ
ッカル、硬膜内、眼内、呼吸器官内(intrarespiratory)、鼻吸入などの投与形態
が用いられ得る。一般的には経口投与が好ましい。しかしながら、皮膚炎を治療
するための方法については、表面投与が好ましい。

【００４１】本発明の方法で用いられる医薬組成物は、無菌かつ安定であり、活性成分とし
て、ターフェナジン代謝産物、ターフェナジンの代謝誘導体、またはその薬学的
に許容される塩と、ロイコトリエン阻害剤と、任意にうっ血除去薬とを含む。ま
たこの組成物は、製薬上許容される担体または賦形剤、および任意にその他の治
療成分も含み得る。

【００４２】「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸また
は塩基、例えば無機酸もしくは無機塩基または有機酸もしくは有機塩基から調製
される塩を意味する。そのような無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸がある。適当な有機酸は、例えば、脂肪族系
、芳香族系、カルボン酸系およびスルホン酸系の有機酸から選択され得るもので
あり、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロ
ン酸、マレイン酸、フランカルボン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル
酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic)(パモ酸(pam
oic))、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸(algenic)、およびガラクツ
ロン酸である。そのような無機塩基としては、例えば、アルミニウム、カルシウ
ム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される
金属塩が挙げられる。適当な有機塩基は、例えば、N,N-ジベンジルエチレンジア
ミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルマイン(meglumaine)(N-メチルグルカミン)、リシンおよびプロカインから選
択され得る。

【００４３】本発明の方法で使用するための組成物は、適当な賦形剤または担体、例えばデ
ンプン、糖質、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤などを含み得る。

【００４４】剤型としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、パ
ッチ、ゲルカップ剤(gel cap)、シロップ剤、エリキシル剤、ゲル剤、粉末剤、
マグマ剤、ロゼンジ、軟膏剤、クリーム剤、パスタ剤、硬膏剤、ローション剤、
ディスク(discs)、坐剤、鼻内噴霧剤、口内噴霧剤、エアロゾル剤などが挙げら
れる。

【００４５】投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も都合のよい経口投薬単位
剤型であり、この場合、固体の薬学的担体が用いられる。所望により、錠剤は標
準的な水性技術または非水性技術によってコーティングされ得る。

【００４６】上記の一般的な剤型に加えて、本発明の方法に使用するための化合物は、米国
特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号および4,008,719
号に記載されたような制御放出手段および／またはデリバリーデバイスによって
も投与し得る(これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる)。

【００４７】本発明の方法で使用するための医薬組成物は、調剤学的方法のいずれかによっ
て調製し得る。ただし、この方法は全て、活性成分と1種以上の必須の成分を構
成する担体とを結合させる工程を含む。一般に、かかる組成物は、活性成分と、
液体担体もしくは細かく砕いた固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合
し、次いで必要に応じて製品を所望の形状に成形することによって調製される。

【００４８】例えば、錠剤は、任意に1種以上の補助成分とともに圧縮または成形すること
によって調製され得る。任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤また
は分散剤と混合した、粉末剤または顆粒剤のような流動性形態の活性成分を適当
な機械で圧縮することにより、圧縮錠剤が調製され得る。すりこみ錠剤は、適当
な機械で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を成形することによ
って製造され得る。

【００４９】本発明の方法で用いられる組成物の調製ならびにその有用性を詳細に説明する
下記の実施例を参照することによって本発明はさらに明確になる。材料および方
法の両方に関して本発明の範囲内で多くの改変が行われ得ることは当業者には明
らかであろう。

【００５０】５．実施例 5.1. 実施例1 A. メチルR-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジ
ニル)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセテートの調製 4-(α-ヒドロキシ-α-フェニルベンジル)ピペリジン(4.3g)をメチルp-(4-クロ
ロ-1-オキソブチル)-α,α-ジメチルベンゼンアセテート(4.5g)、炭酸水素カリ
ウム(2.9g)、ヨウ化カリウム(約50mg)、およびメチルイソブチルケトン(50ml)と
混合し、還流下に48時間にわたり加熱した。追加の4-(α-ヒドロキシ-α-フェニ
ルベンジル)ピペリジン(1.1g)を添加し、さらに48時間にわたり加熱を続けた。
混合物を室温まで冷却する際には、水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液を添加
して溶液のpHを約12に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶
液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。酢酸エチルをロータリーエバポレーターにより除去し、25%酢酸
エチルを含むヘキサン中で残存物を処理した。その結果得られた沈殿物を濾過し
、風乾し、メチル4-[1-オキソ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニ
ル)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセテートを得た。この中間体沈殿物(2.4g
)をテトラヒドロフラン(10ml)および(+)-β-クロロジイソピノカンフェニルボラ
ン(4.5g)と混合し、48時間にわたり攪拌した。メタノール(10ml)および炭酸水素
ナトリウム(1.5g)を反応溶液に添加し、混合物を12時間攪拌した。混合物を酢酸
エチル(200ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、メチルR-4-[
1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニル)ブチル]-α,
α-ジメチルベンゼンアセテートを得た。

【００５１】 B. R-(+)-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニ
ル)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸[R-(+)-ターフェナジンカルボキシレート]の調製メチルR-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニル
)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセテート(1.2g)を水酸化カリウム(0.4g)お
よびエタノール(5ml)と混合し、還流下に7時間にわたり加熱した。ロータリーエ
バポレーターによりエタノールを除去し、残存物を水(2ml)中に溶解させた。こ
の水溶液を氷酢酸で酸性とし固体を得た。この固体をメタノール/酢酸エチル1:1
の混合溶液から2回再結晶させ、R-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニル
メチル-1-ピペリジニル)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸(R-ターフェナジ
ンカルボキシレート)を得た（融点＝213℃〜215℃）。

【００５２】 C. メチルS-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジ
ニル)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセテートの調製 4-(α-ヒドロキシ-α-フェニルベンジル)ピペリジン(4.3g)をメチルp-(4-クロ
ロ-1-オキソブチル)-α,α-ジメチルベンゼンアセテート(4.5g)、炭酸水素カリ
ウム(2.9g)、ヨウ化カリウム(約50mg)、およびメチルイソブチルケトン(50ml)と
混合し、還流下に48時間にわたり加熱した。追加の4-(α-ヒドロキシ-α-フェニ
ルベンジル)ピペリジン(1.1g)を添加し、さらに48時間にわたり加熱を続けた。
混合物を室温まで冷却する際には、水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液を添加
して溶液のpHを約12に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶
液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。酢酸エチルをロータリーエバポレーターにより除去し、残存物を
25%酢酸エチルを含むヘキサン中で処理した。その結果得られた沈殿物を濾過し
、風乾し、メチル4-[1-オキソ-4-(4-ヒドロキシジフェニル-メチル-1-ピペリジ
ニル)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセテートを得た。この中間体沈殿物(2.
4g)をテトラヒドロフラン(10ml)および(-)-β-クロロジイソピノカンフェニルボ
ラン(4.5g)と混合し、48時間にわたり攪拌した。メタノール(10ml)および炭酸水
素ナトリウム(1.5g)を反応溶液に添加し、混合物を12時間攪拌した。混合物を酢
酸エチル(200ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、メチルS-4
-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニル)ブチル]-α
,α-ジメチルベンゼンアセテートを得た。前述の中間体沈殿物を、ラセミ体のβ
-クロロジイソピノカンフェニルボランと反応させた場合には、メチル4-[1-ヒド
ロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニル)ブチル]-α,α-ジメ
チルベンゼンアセテートのラセミ体が得られるであろう。

【００５３】 D. S-(-)-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニ
ル)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸[S-(-)-ターフェナジンカルボキシレート]の調製メチルS-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1-ピペリジニル
)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼンアセテート(1.2g)を水酸化カリウム(0.4g)お
よびエタノール(5ml)と混合し、この混合物を還流下に7時間にわたり加熱した。
ロータリーエバポレーターによりエタノールを除去し、残存物を水(2ml)中に溶
解させた。この水溶液を氷酢酸で酸性とし固体を得た。この固体をメタノール/
酢酸エチル1:1から2回再結晶させ、S-(-)-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジ
フェニルメチル-1-ピペリジニル)ブチル]-α,α-ジメチルベンゼン酢酸[(S)-タ
ーフェナジンカルボキシレート]を得た（融点＝215℃〜218℃）。

【００５４】本明細書において示され、記述された発明に加えて、本発明の多様な改変が、
前述の記載から当業者には明白であろう。そのような改変もまた、本願の特許請
求の範囲に含めるものとする。

【００５５】前述の開示には、特許請求の範囲に記載された本発明を当業者が実施できるよ
うにするために必須と思われる全ての情報が含まれる。引用した特許または刊行
物は更なる有用な情報を提供するであろうから、引用した資料はそれらの全体を
、参照により本明細書に組み入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 27/16 27/16 29/00 29/00 37/08 37/08 //(Ａ６１Ｋ 31/445 (Ａ６１Ｋ 31/445 31:381） 31:381） (Ａ６１Ｋ 31/445 (Ａ６１Ｋ 31/445 31:404） 31:404） (Ａ６１Ｋ 31/445 (Ａ６１Ｋ 31/445 31:47） 31:47） (Ａ６１Ｋ 31/445 (Ａ６１Ｋ 31/445 31:4365） 31:4365） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒトの喘息またはその症状を治療または予防する方法であっ
て、治療に有効な量のターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩
、および治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される
塩をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項２】ヒトの喘息またはその症状を治療または予防する方法であっ
て、(i) 治療に有効な量のターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許容され
る塩、(ii) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質
拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選
択される、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容され
る塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物をヒトに投与
することを含む、上記方法。
【請求項３】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学的
に許容される塩をさらに含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】前記ヒトが喘息をもつ、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】ヒトの皮膚炎を治療または予防する方法であって、治療に有
効な量のターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、および治療
に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投
与することを含む、上記方法。
【請求項６】ヒトの皮膚炎を治療または予防する方法であって、(i) ター
フェナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、(ii) 5-リポキシゲナー
ゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン受容体
拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択される、治療に有効な量のロ
イコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および製薬上許容される
担体または賦形剤を含有する治療に有効な量の組成物をヒトに投与することを含
む、上記方法。
【請求項７】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学的
に許容される塩をさらに含む、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】ヒトのアレルギー性鼻炎を治療または予防する方法であって
、治療に有効な量のターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、
および治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩
をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項９】ヒトのアレルギー性鼻炎を治療または予防する方法であって
、(i) ターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、(ii) 5-リポ
キシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリ
エン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択される、治療に有
効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および製薬上
許容される担体または賦形剤を含有する治療に有効な量の組成物をヒトに投与す
ることを含む、上記方法。
【請求項１０】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学
的に許容される塩をさらに含む、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】ヒトの炎症を治療または予防する方法であって、治療に有
効な量のターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、および治療
に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投
与することを含む、上記方法。
【請求項１２】ヒトの炎症を治療または予防する方法であって、(i) 治療
に有効な量のターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許容される塩、(ii) 5
-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイ
コトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択される、治
療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、および
製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物をヒトに投与することを含
む、上記方法。
【請求項１３】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学
的に許容される塩をさらに含む、請求項11または12記載の方法。
【請求項１４】ロイコトリエン阻害に応答性の症状を治療または予防する
方法であって、治療に有効な量のターフェナジン代謝産物またはその薬学的に許
容される塩、および治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に
許容される塩を投与することを含む、上記方法。
【請求項１５】ヒトのロイコトリエン阻害に応答性の症状を治療または予
防する方法であって、(i) 治療に有効な量のターフェナジン代謝産物またはその
薬学的に許容される塩、(ii) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ
活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物
からなる群より選択される、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその
薬学的に許容される塩、および(iii) 製薬上許容される担体または賦形剤を含有
する組成物をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項１６】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学
的に許容される塩をさらに含む、請求項14または15記載の方法。
【請求項１７】ロイコトリエン阻害に応答性の症状が喘息またはその症状
を含む、請求項14記載の方法。
【請求項１８】ロイコトリエン阻害に応答性の症状がアレルギー症状を含
む、請求項14記載の方法。
【請求項１９】ロイコトリエン阻害に応答性の症状が炎症を含む、請求項
14記載の方法。
【請求項２０】ターフェナジン代謝産物がラセミ体フェキソフェナジンま
たはその薬学的に許容される塩である、請求項１、２、５、６、８、９、11、12
、14または15記載の方法。
【請求項２１】ターフェナジン代謝産物が実質的に(S)-フェキソフェナジ
ンを含まない(R)-フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項１、２、５、６、８、９、11、12、14または15記載の方法。
【請求項２２】ターフェナジン代謝産物が実質的に(R)-フェキソフェナジ
ンを含まない(S)-フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項１、２、５、６、８、９、11、12、14または15記載の方法。
【請求項２３】投与するターフェナジン代謝産物の量が約0.01mg〜500mg
／日である、請求項17、18または19記載の方法。
【請求項２４】投与するターフェナジン代謝産物の量が約20mg〜200mg／
日である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】ロイコトリエン阻害剤が5-リポキシゲナーゼ阻害剤である
、請求項１、２、５、６、８、９、11、12、14または15記載の方法。
【請求項２６】 5-リポキシゲナーゼ阻害剤がジロイトン、ドセベノン、ピ
リポスト、ICI-D2318、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求
項25記載の方法。
【請求項２７】ロイコトリエン阻害剤が5-リポキシゲナーゼ活性化タンパ
ク質拮抗薬である、請求項１、２、５、６、８、９、11、12、14または15記載の
方法。
【請求項２８】 5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬がMK-591、MK
-886、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
【請求項２９】ロイコトリエン阻害剤がロイコトリエン受容体拮抗薬であ
る、請求項１、２、５、６、８、９、11、12、14または15記載の方法。
【請求項３０】ロイコトリエン受容体拮抗薬がザファイアルカスト、モン
テルカスト、プランルカスト、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)-
エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチル)-
シクロプロパン酢酸ナトリウム、1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]
ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチ
ル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸またはその塩、および
これらの混合物からなる群より選択される、請求項29記載の方法。
【請求項３１】前記組成物を鼻内または口内スプレー剤として投与する、
請求項１、２、５、６、８、９、11、12、14または15記載の方法。
【請求項３２】ターフェナジン代謝産物およびロイコトリエン阻害剤の少
なくとも一方を鼻内または口内スプレー剤として投与する、請求項１、２、５、
６、８、９、11、12、14または15記載の方法。
【請求項３３】ターフェナジン代謝産物およびロイコトリエン阻害剤の少
なくとも一方を経口固形投薬剤形で投与する、請求項１、２、５、６、８、９、
11、12、14または15記載の方法。
【請求項３４】治療に有効な量のターフェナジン代謝産物またはその薬学
的に許容される塩、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に
許容される塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物
。
【請求項３５】治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学的に許容さ
れる塩をさらに含む、請求項34記載の医薬組成物。
【請求項３６】約0.01mg〜500mgのターフェナジン代謝産物またはその薬
学的に許容される塩、および約20mg〜2500mgの5-リポキシゲナーゼ阻害剤または
その薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３７】約0.01mg〜500mg ターフェナジン代謝産物またはその薬学
的に許容される塩、および約2mg〜200mgのロイコトリエン受容体拮抗薬またはそ
の薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３８】約0.01mg〜500mg ターフェナジン代謝産物またはその薬学
的に許容される塩、および約20mg〜2500mgの5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク
質拮抗薬またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項３９】ターフェナジン代謝産物がラセミ体フェキソフェナジンま
たはその薬学的に許容される塩である、請求項34、35、36、37または38記載の組
成物。
【請求項４０】ターフェナジン代謝産物が実質的に(R)-フェキソフェナジ
ンを含まない(S)-フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項34、35、36、37または38記載の組成物。
【請求項４１】ターフェナジン代謝産物が実質的に(S)-フェキソフェナジ
ンを含まない(R)-フェキソフェナジンまたはその薬学的に許容される塩である、
請求項34、35、36、37または38記載の組成物。
【請求項４２】鼻内または口内スプレー剤として投与される、請求項34、
35、36、37または38記載の組成物。
【請求項４３】ターフェナジン代謝産物およびロイコトリエン阻害剤の少
なくとも一方が鼻内または口内スプレー剤として投与される、請求項34、35、36
、37または38記載の組成物。
【請求項４４】ターフェナジン代謝産物およびロイコトリエン阻害剤の少
なくとも一方が経口固形投薬剤形で投与される、請求項34、35、36、37または38
記載の組成物。