MXPA00009972A - Metodos y composiciones que usan metabolitos de terfenadina en combinacion con inhibidores de leucotrieno - Google Patents

Abstract

Los métodos y composiciones farmacéuticas que emplean un metabolismo de terfenadina, y un inhibidor de leucotrieno para el tratamiento o prevención de inflamación o trastornos alérgicos tales como asma, o síntomas de la misma. Se incluye también los métodos y composiciones que emplean metabolito de terfenadina, un inhibidor de leucotrieno, y un descongestionante para el tratamiento o prevención de inflamación o trastornos alérgicos tales como asma o síntomas de la misma.

Description

"MÉTODOS Y COMPOSICIONES QUE USAN METABOLITOS DE TERFENADINA EN COMBINACIÓN CON INHIBIDORES DE LEUCOTRIENO" 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con métodos para tratar asma, condiciones alérgicas e inflamación. En otro aspecto, esta invención se relaciona con el uso de antihistaminas e inhibidores de leucot?eno, y con las composiciones que contienen los mis os. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La terfenadma es un antagonista de la protema receptora de histamina H-l, que interviene con la respuesta antagonizada mediante antihistammas convencionales. La terfenadma es bien absorbida pero se metaboliza extensamente. Véase Okerholm y otros, Biopharmaceutics and Drug Dist?bution, 2: 185-190 (1981). Se han identificado dos metabolitos principales y uno de los metabolitos, la fexofenadma, llamada químicamente acido 4- [h?drox?-4- [4- (h?drox?d?fen?lmet?l-1-p?pe?d?n?l) but?l]?, dimetilbencenacetico, se da a conocer que tiene actividad antihistammica. Véase de Gartiez y otros, Arzneimittel Forschung/Drug-Research; 32- 1185-1190 (1982).

Recientemente, FDA ha aprobado el uso de fexofenadina como una anti istamina de prescripción (ALLEGRA®) para rinitis alérgica. La fexofenadma se dice que tiene los efectos benéficos de la terfenadma mientras que tiene un riesgo reducido de cardiotoxicidad. Véase, v g. , la Patente Norteamericana Numero 5,375,683. Se ha sugerido que la eficacia moderada de algunas antihistammas Hj_ son debido a su actividad adicional contra leucot?enos, particularmente LTD4. En un estudio de conejillo de indias, el aumento en la resistencia al conducto de aire ocasionada por LTD, (leucotrieno D ) se suprimió mediante la terfenadma. Véase Akagí y otros, Oyó Yakuri, 35 361-371 (1988) . Se llevo a cabo otro estudio que investigo el desarrollo de antagonistas dobles de los receptores H]_- y LTD4-. Veinte (20) antihistammas H]_- con estructuras químicas diversas se probaron para actividad contra la contracción inducida LTD4 en el íleo del conejillo de indias aislado y el desplazamiento de [^H]LTÜ4 de las proteínas de la membrana del pulmón del conejillo de indias [M. Zhang y otros, Inflamm. res . 46 Supp. I S93-S94 (1997)]. Los resultados indicaron que las drogas eran débilmente activas para inhibir la contracción inducida por LTD4 del íleo del conejillo de indias. El estudio menciono ademas un mecanismo posible para loratadina y terfenadma, pero llego a la conclusión de que el mecanismo no parece que garantiza gran atención para el desarrollo de la droga. De manera semejante, F. Baroody y otros, dan a conocer que el tratamiento con terfenadma inhibe parcialmente la respuesta nasal temprana del reto de alergen y la reactividad subsecuente a un reto con metacolma, sin afectar la entrada de eosinofilos en las secreciones nasales. El tratamiento tendió a disminuir los niveles de t?ptasa, prostaglandina D2 y leucot?eno C4, pero las diferencias no lograron un significado estadístico con relación al placebo [F. Baroody y otros, Arch . Otolarynqol . Head Neck Surg. , 122:309-316 (Mar. 1996)]. Los compuestos dentro de la clase de antihistar?inas no sedantes se ha sabido que ocasionan efectos secundarios electrofísiologicos perjudiciales serios cuando se administran a un ser humano. Estos efectos secundarios perjudiciales están asociados con un intervalo prolongado QT e incluyen, pero no se limitan a fibrillacion vent?cular y arritmias cardiacas, tales como taquiar?tmias ventriculares o torsades de pomtes. Quercia y otros, Hosp. Formul. 28: 137, 142 (1993); Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm., 45: 33,37 (1992); Craft, British Medical Journal, 292: 660 (1986); Simons y otros., Lancet, 2: 624 (1988); y Desconocido, Side Effeets of Drugs Annual, 12: 142 y 14: 135. Mas recientemente, los practicantes clínicos han observado un aumento en el hecho en que ocurren estas arritmias cardiacas durante la co-admimstracion de terfenadma con otras drogas tales como cetoconazol y e?tromicma o durante una sobredosis de terfenadma. Quercia y otros, Hosp. Formul . 28: 137, 142 (1993) . Los leucot?enos aumentan la migración de neutrofilo y eosmofilo, agregación de neutrofilo y monocito, adhesión de leucocito, aumento de permeabilidad capilar, y contracción del músculo liso, todo lo cual contribuye a inflamación, edema, secreción mucosa, y broncoconstriccion. Por ejemplo, zileuton, obtenible comercialmente como ZYFLO®, es un inhibidor especifico de 5-l?pox?genasa y tiene el nombre químico (+) -1- (Benso [b] t?en-2- let?l) -1-h?drox?urea. El zileuton se sabe que inhibe la formación m vitro de leucotrieno (LTH4, LTC4, LTD4, y LTErj) . El zileuton es un inhibidor ex vi vo de la formación de LTB4 en varias especies e inhibe las contracciones del músculo liso que dependen del leucotrieno, m vi tro, en el conejillo de indias y conductos de aire humanos. Un estudio de 373 pacientes indico que 600 miligramos de Zileuton cuatro veces diariamente se requerían para proporcionar eficacia, mientras que 400 miligramos fallo al hacerlo. En algunos pacientes, el zileuton se dio a conocer que ocasionaba dolores de cabeza, dolor, astenia, dispepsia, nausea y mialgia. [Physician's Desk Reference, 52 ed., Medical Economics Co., Inc., 474-76 (1998)]. Zafirlukast, vendido comercialmente como ACCOLATE®, es otro tipo inhibidor de leucot?eno. Este inhibidor de leucotrieno es un antagonista receptor de leucot?eno (LTRA) de leucot?eno D4 y E4, y tiene el nombre químico 4- (5-c?clopent?lox?-carbon?lam?no-l-met?l-mdol-8-?lmet?l) -3-r?etox?-N-o-tol?lsulfon?lbenzam?da . La producción de leucot?eno de cisteinilo y la ocupación del receptor se han correlacionado con la patofísilogia del asma. Los estudios m vi tro indicaron que el zafirlukast antagonizo la actividad contráctil de tres leucot?enos al conducir el músculo liso del conducto de aire desde los animales de laboratorio y seres humanos; impidió LTD4-mtradermica, indujo aumentos en la permeabilidad vascular cutánea; e inhibió el influjo inducido por LTD4 inhalado de eosmofilos en los pulmones del animal. En algunos pacientes, el zafirlukast se ha dado a conocer que ocasiona dolor de cabeza, infección, nausea, diarrea, dolor, astenia, dolor abdominal, vértigo, mialgia, fiebre, vomito, elevación de SGPT y dispepsia. [Physician's Desk Referencia, 52 ed., Medical Economics Co . , Inc., 3148-49 (1998) ] . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención representa una mejora sobre la terfenadma y los metabolitos de terfenadma, asi como el inhibidor de leucot?eno, que es la tecnología disponible en la actualidad. Esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden: (a) un metabolito de terfenadma; (b) un inhibidor de leucot?eno; y opcionalmente (c) un descongestionante; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un "metabolito de terfenadma" o un metabolito de "terfenadma", como se define en la presente, incluye el acido 4- [l-h?drox?-4- (4-hidroxidifen?lmet?l-1-p?pe?d?n?l) butil] -?,?-dimetilbencenacetatos, el acido 4- [l-h?drox?-4- (4-hidroxidifen?lmet?l-1-p?pe?d?n?l) but?l- ,?-dimetilbencenacetico (fexofenadma) , y l-[p-(2-h?drox?met?l-2-prop?l) fenil) -4- [4- (?, hidroxi-?-fenilbencil) -l-p?pe?d?n?l]butanol, o un estereoisomero ópticamente puro de cualesquiera de los compuestos anteriormente citados, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de los compuestos anteriores o los estereoisomeros (Véase, v.g., la Patente Norteamericana Numero 5,375, 683) . Las composiciones de la invención que emplean un metabolito de terfenadma y un inhibidor de leucot?eno, y opcionalmente un descongestionante, poseen actividad antihistammica potente y son útiles para tratar, impedir, o administrar asma, síntomas de asma, rinitis alérgico, inflamación, y otros trastornos alérgicos, asi como dermatitis. Las composiciones que emplean un metabolito de terfenadma y un inhibidor de leucotrieno se prefieren, y estos proporcionan una mejora en la terapia total con relación a terfenadina o un metabolito de terfenadma solo. Ademas, las composiciones de la invención reducen o evitan los efectos perjudiciales asociados con la administración de otras antihistammas no sedantes o derivados de las mismas, tales como terfenadma, incluyendo, pero no limitándose a las arritmias cardiacas, vértigo, nausea, fatiga, debilidad y dolor de cabeza. Las composiciones de un metabolito de terfenadma y un inhibidor de leucotrieno también son útiles en combinación con los agentes anti-ínflamatorios no esferoidales u otros analgésicos no narcóticos para el tratamiento o prevención de tos, catarro, enfermedad semejante al catarro, y/o síntomas de gripe y la incomodidad, dolor de cabeza, dolor, fiebre y mal general asociado con los mismos. Las combinaciones anteriormente mencionadas (v.g., un metabolito de terfenadma y un inhibidor de leucot?eno) pueden incluir opcionalmente uno o mas de otros componentes activos incluyen un descongestionante, supresor de tos/antitusivo o expectorante.

Ademas, las composiciones farmacéuticas novedosas de la invención son útiles para tratar, impedir o administrar enfermedad de movimiento, vértigo, retmopatia diabética, complicaciones del vaso pequeño debidas a diabetes y otras condiciones que pueden estar relacionadas con la actividad de estos derivados como antagonistas del receptor de histamma H-l. Las composiciones que pueden usarse para tratar o impedir estos trastornos mientras se reducen o evitan los efectos perjudiciales asociados con la administración de otras antihistammas no sedantes incluyendo los derivados de ?-ar?l-4-p?pe?dmoalcanol substituidos, tales como terfenadma. En una modalidad, esta invención proporciona un método para impedir o tratar el asma o síntomas de asma en un ser humano que comprende adminsitrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucot?eno. La invención proporciona asimismo un método para impedir o tratar el asma o síntomas de asma en un ser humano, que comprende administrar a un ser humano una composición, comprendiendo la composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (n) un inhibidor de leucot?eno que se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de 5-l?pox?genasa, antagonistas de protema de activación de 5-l?pox?genasa, y antagonistas del receptor de leucot?eno; (111) opcionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención esta dirigida ademas a un método para impedir o tratar asma o los síntomas de asma en un ser humano que comprende admmsitrar a un ser humano cantidades terapeut?cament4e efectivas de un metabolito de terfenadma, un inhibidor de leucotrieno, y un descongestionante . En una segunda modalidad, la invención proporciona asimismo un método para impedir o tratar rinitis alérgica en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de leucotrieno y opcionalmente un descongestionante, de tal manera que se usan los tres ingredientes activos. En una tercera modalidad, la invención proporciona un método para impedir o tratar dermatitis en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de leucot?eno, y opcionalr?ente un descongestionante, de tal manera que se usan los tres ingredientes activos. En una cuarta modalidad, la invención proporciona un método para impedir o tratar inflamación en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de leucot?eno, y opcionalmente un descongestionante, de tal manera que se usan los tres ingredientes activos. En una quinta modalidad, la invención proporciona un método para impedir o tratar una condición que responde a la inhibición de leucotrieno en un ser humano que comprende adminsitrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de leucot?eno y opcional ente un descongestionante, de tal manera que se usan todos los tres ingredientes activos. Debe reconocerse que las composiciones y métodos incluyen el uso de estereoisomeros ópticamente puros de los metabolitos de terfenadma, asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los estereoisomeros . De esta manera, la invención incluye en el enantiomero (R) - y (S) - y la mezcla racemica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cada metabolito de terfenadma. Los métodos y composiciones de preferencia emplean fexofenadina racemica, u opcionalmente (R) -fexofenadma o (S) -fexofenadma, ópticamente pura, o las sales farmacéuticas aceptables de la misma, de mayor preferencia (R) -fexofenadma esencialmente exenta de (S) -fexofenadma o (S) -fexofenadma esencialmente exenta de (R) -fexofenadma, o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La invención abarca el tratamiento, prevención, y/o administración de asma, los síntomas de asma, dermatitis, rinitis alérgica o inflamación, usando un metabolito de terfenadma, de preferencia fexofenadma, y un inhibidor de leucotrieno. La invención también abarca el tratamiento, prevención y/o admmsitración de estos trastornos con un metabolito de terfenadina, un inhibidor de leucotrieno, y opcionalmente un descongestionante . La invención abarca el tratamiento, prevención y/o administración de estos trastornos usando una forma de dosificación de una sola unidad que contiene un metabolito de terfenadma, un inhibidor de leucotrieno y opcionalmente un descongestionante, de tal manera que el metabolito de terfenadma y un inhibidor de leucotrieno o todos los tres ingredientes activos se usan. Sin embargo, debe reconocerse que la terapia de combinación mediante la administración separada de cada ingrediente activo también se propone. Los métodos y las composiciones de esta invención se cree que reducen o evitan los efectos perjudiciales asociados con la administración de antihistammas no sedantes, tales como terfenadma. Los métodos y composiciones descritas en la presente se cree que proporcionan terapia superior o mejorada en relación con los métodos y composiciones de la técnica anterior que involucran un metabolito de terfenadma en ausencia de un inhibidor de leucot?eno, o un inhibidor de leucot?eno en ausencia de un metabolito de terfenadina. Sin desear quedar limitados mediante ninguna teoría, se cree que la combinación de un metabolito de terfenadma, un inhibidor de leucot?eno y opcionalmente un descongestionante, proporciona efectos superiores, y smergeticos mejorados no capaces de lograrse mediante ninguno de estos compuestos solo . 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La administración de un metabolito de terfenadma, un inhibidor de leucot?eno, y opcionalmente un descongestionante, en los métodos de la presente invención puede ya sea de manera simultanea o en secuencia, es decir, un metabolito de terfenadma, un inhibidor de leucot?eno, y un descongestionante opcional puede administrarse como una combinación (una dosificación de una sola unidad) o simultanea pero separadamente. También pueden proporcionarse mediante la adminsitracion en secuencia de un metabolito de terfenadma, un inhibidor de leucot?eno, y un descongestionante opcional, mediante administración en secuencia de un metabolito de terfenadma, un descongest onante y un inhibidor de leucotrieno, mediante administración en secuencia de un inhibidor de leucotrieno, un metabolito de terfenadma, y un descongestionante, o en cualquier otro orden posible, tal como el descongestionante seguido por la administración simultanea de un etabolito de terfenadma y un inhibidor de leucotrieno. Las composiciones administradas en cada uno de estos métodos pueden ser de manera simultanea, en secuencia, o en combinación de simultanea y/o en secuencia.

Los efectos perjudiciales que van a reducirse o evitarse mediante los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no quedan limitados a: cardiotoxicidad, tal como arritmia cardiaca o alteraciones de conducción cardiaca; vértigo; nausea; fatiga; debilidad; y dolor de cabeza. Los metabolitos de terfenadma y los isómeros y sales de los mismos, particularmente fexofenadina y los isómeros y sales de los mismos, y otras antihistammas no sedantes tienen actividad antihistammica y proporcionan terapia y una reducción de los síntomas para una variedad de condiciones y trastornos relacionados con rinitis alérgica y otros trastornos alérgicos, diabetes mellitus, y otras condiciones; sin embargo, estas drogas, aun cuando ofrecen eficacia, pueden ocasionar efectos perjudiciales. Utilizando un metabolito de terfenadina, de preferencia de fexofenadma, en combinación con un inhibidor de leucot?eno, y opcionalmente con un descongestionante, da por resultado definiciones de eficacia relacionadas con la dosis mas claras, efectos perjudiciales disminuidos, una terapia superior debida a la actividad sinergetica, y correspondientemente, un índice terapéutico mejorado. Por lo tanto, es mas deseable usar las composiciones y métodos de la invención que usar terfenadma, o un metabolito de la misma, o un inhibidor de leucotrieno separadamente. Una persona conocedora de la técnica es capaz de sintetizar fácilmente la fexofenadma o los otros metabolitos de terfenadma asi, como sus estereoisomeros ópticamente puros y sales de los mismos, que se usan en las composiciones y métodos de la invención, por ejemplo siguiendo las enseñanzas de las Patentes Norteamericanas Números 4,254,129; 5,578,610; 5,581,011; 5,589,487 y 5,663,412, las exposiciones de las cuales se incorporan expresamente en la presente por referencia a las mismas.

El termino "efectos perjudiciales" como se usa en la presente incluye, pero no se limita a las arritmias cardiacas, alteraciones de conducción cardiaca, estimulo del apetito, ganancia de peso, sedación, esfuerzo gastrointestinal, dolor de cabeza, boca seca, estreñimiento y diarrea. El termino "arritmias cardiacas" incluye, pero no se limita a taquiarritmias vent?culares, torsades de pointes, y fib?llacion ventricular. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa la cantidad de un metabolito de terfenadma que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento, prevención o administración de condiciones que responden a las antagonistas de histamina, tales como urticaria, rinitis alérgica, inflamación, dermografísmo sintomático, dermatitis, asma, asma alérgica, retinopatia u otros trastornos del vaso pequeño asociados con diabetes mellitus, y los síntomas asociados con asma o rinitis alérgica tales como broncoconstriccion, tos, catarro, semejante a catarro, respiración silvante, dispnea, y síntomas de gripe incluyendo, pero no limitado a, estornudo, rmorrea, lagrimacion e irritación dérmica. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa la cantidad inhibidora de leucot?eno que proporciona un beneficio terapéutico del tratamiento, prevención o administración de condiciones que responden a los inhibidores de leucot?eno, tales como urticaria, rinitis alérgica, dermografismo sintomático, dermatitis, asma, inflamación, retmopatia y otros trastornos del vaso pequeño asociados con diabetes mellitus, y los síntomas asociados con asma y rinitis alérgica tales como broncoconst?ccion, tos, catarro, semejante a catarro, respiración silbante, dispnea, y/o síntomas de gripe incluyendo, pero no limitándose a, estornudo, ?norrea, lagrimacion e irritación dérmica. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" con respecto al descongestionante, como se usa en la presente significa aquella cantidad del descongestionante solo, o en combinación con otras drogas, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento, prevención o administración de cualquier condición que responde a los descongestionantes tales como congestión de la vía respiratoria y/o los senos, y los síntomas asociados con congestión, tales como tos, catarro, semejante a catarro, respiración silbante, dispnea, y/o síntomas de gripe incluyendo, pero no quedando limitados a, estornudo, ?norrea, lag?macion e irritación dérmica. El termino "asma" como se usa en la presente se define como un trastorno caracterizado por respuesta aumentada de la traquea y bronquios a varios estímulos, que da por resultado síntomas que incluyen, pero no se limitan a respiración silbante, tos, cortedad de respiración, broncoconstriccion, dispnea y semejantes. El asma incluye, por ejemplo el asma alérgica. El termino "dermatitis" como se usa en la presente significa aquel trastorno ocasionado por inflamación a la piel incluyendo dermatitis endógena y de contacto tal como, pero no limitada a: dermatitis actimca (o fotodermatitis) , dermatitis atopica, dermatitis química, dermatitis cosmética, dermatitis estivalis, y dermatitis seborreica. El termino "inflamación" como se usa en la presente es un proceso patológico fundamental de un complejo dinámico de reacciones citologicas y químicas que ocurren en los vasos sanguíneos afectados y los tejidos adyacentes en respuesta a un daño o estimulo anormal ocasionado por un agente físico, químico o biológico, incluyendo. las reacciones locales y los cambios morfológicos resultantes; la destrucción o remoción del material perjudicial; y respuestas que conducen a reparación y cicatrización. Las señales típicas de inflamación son rubor, calor o calentamiento, hinchazón, dolor y función ocasionalmente inhibida o perdida. Todas estas señales pueden observarse en ciertos casos, aun cuando cualquier señal especifica no necesariamente esta presente siempre. El término "inhibidor de leucot?eno" como se usa en la presente incluye cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o de otra manera mteracciona con la acción o la actividad de los leucot?enos, tales como, pero no limitados a inhibidores de 5-l?pox?genasa ("5-LO"), antagonistas de protema de activación de 5-l?pox?genasa ("FLAP"), y antagonistas receptores de leucot?eno ("LTRAs"), incluyendo antagonistas receptores de leucot?eno ("LTRAs") . Un LTRA ejemplar es el antagonista receptor de leucot?eno D ("LTD4"). El termino "inhibidor de 5-l?pox?genasa" o "inhibidor de 5-LO" como se usan en la presente incluye cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o de otra manera interacciona con la acción enzimatica de 5-l?pox?genasa, tales como, pero no limitados a zileuton, docebenona, pi?post, y ICI-D2318. El termino "antagonista de proteina de activación de 5-l?pox?genasa" o "antagonista FLAP" como se usan en la presente incluyen cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o de otra manera mteracciona con la acción o actividad de protema de activación de 5-lipoxigenasa, tal tomo, pero no limitándose a MK-591 y MIK-886.

El termino "antagonista de receptor de leucotrieno" o "LTRA" como se usan en la presente incluyen cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o de otra manera antagoniza la actividad de los receptores que responden a los leucotrienos, incluyendo aquellos que responden a leucot?eno D4. Los LTRAs ejemplares incluyen, pero no quedan limitados a 1- ( ( (R) - (3- (2- ( 6, 7-d?fluoro-2-qumoliml) etinil) fenil) -3- (2- (2-h?drox?-2-prop?l) fenil) t?o)met?l) ciclopropanoacetato de sodio; acido 1-(((1(R)-(3- (2- (2, 3-d?clorot?eno[3,2-b]p?r?dm-5-?l) - (E) etenil) fen?l)-3-(2- (1-h?drox?-l-met?let?l) fenil) propil) t?o)met?l) ciclopropanoacetico o de sodio y otras sales del mismo, pranlukast, zafirlukast (ICI-204219) , y montelukast (MK-476) , el ultimo de los cuales se vende comercialmente como SINGULAIR®. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un metabolito de terfenadma o inhibidor de leucotrieno en la administración aguda o crónica de un trastorno o condición variara con la seriedad de la condición que va a tratarse y la vía de administración. La dosis y posiblemente la frecuencia de la dosis también variara de acuerdo con la edad, peso del cuerpo, y respuesta del paciente individual. Las escalas de la dosis diaria total apropiada se pueden determinar fácilmente por aquellas personas expertas en la técnica. Por lo general, la escala de dosis diaria total para un metabolito de terfenadma, para las condiciones descritas en la presente, es de aproximadamente 0.01 miligramo a aproximadamente 500 miligramos que se adminsitran en una sola dosis o dosis divididas. Por ejemplo, una escala de dosis diaria preferida debe ser de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos. Una dosis oral especialmente preferida es de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Una escala preferida de dosis diaria oral del descongestionante tal como pseudoefed?na, debe ser de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 300 miligramos, de mayor preferencia, aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 250 miligramos. Ademas, las escalas apropiadas de dosificación diana oral del inhibidor de leucotrieno puede determinarse f cilmente por aquellas personas expertas en la técnica. Por ejemplo, véase Physician's Desk Reference® 1998 para las dosificaciones apropiadas usadas en la actualidad para inhibidores de leucotrieno conocidos. Por ejemplo, para los inhibidores de 5-l?pox?genasa, la escala de dosis diaria oral debe ser de aproximadamente 20 miligramos a 2,500 miligramos, de preferencia de aproximadamente 20 miligramos a 800 miligramos. Para antagonistas se receptor de leucot?eno, la escala de dosis diaria oral debe ser de aproximadamente 2 miligramos a 100 miligramos, de preferencia de aproximadamente 5 miligramos a 20 miligramos . Se recomienda ademas- que los niños, pacientes de mas de 65 años y aquellos que padecen una función renal o hepática deteriorada reciban ínicialmente en dosis bajas, y que luego pueden evaluarse basándose en la respuesta (s) individual o el nivel (es) de sangre. Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estas escalas en algunos casos como sera evidente por aquellas personas expertas en la técnica. Ademas, podra observarse que el doctor clínico o de tratamiento conocerá como y cuando se debe ajusfar, interrumpir o dar por terminada la terapia junto con la respuesta del paciente individual. El termino "cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" queda abarcada mediante las cantidades de dosificación anteriormente descritas. Ademas, los términos "esta composición comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (n) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucot?eno" y "esta composición comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (n) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucot?eno; y (m) una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante" y también queda abarcada por las cantidades de dosificación anteriormente descritas y el programa de la frecuencia de la dosis. Cualquier vía de administración apropiada se puede emplar para proporcionar al paicente con una dosificación efectiva de un metabolito de terfenadma y un inhibidor de leucot?eno de acuerdo con los métodos de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear formas orales, mtraorales, rectales, parenterales, epicutaneas, transdermicas, subcutáneas, intramusculares, intranasales, sublinguales, bucales, mtradurales, infraoculares, íntrarrespiratorias o inhalación nasal y formas semejantes. Por lo general se prefiere la administración oral. Para métodos para tratar la dermatitis, sin embargo, se prefiere la administración tópica. Las composiciones farmacéuticas usadas en los métodos de la presente invención, que son estériles y estables, incluyen un metabolito de terfenadina, el derivado metabolico de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de leucot?eno, y opcionalmente un descongestionante, como el ingrediente activo. Las composiciones también pueden contener un portador excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.

El termino "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos o bases inorgánicos o ácidos o bases orgánicos. Los ejemplos de estos ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhid?co, yodhidrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar por ejemplo, de clases de ácidos orgánicos, alifatico, aromático, carboxilico y sulfonico, los ejemplos de los cuales son fórmico, acético, propionico, succinico, glicolico, glucoronico, maleico, furoico, glutamico, benzoico, antranilico, salicilico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoic) , metansulfonico, etansulfonico, pantotenico, bencensulfonico, esteárico, sulfanilico, algenico y galacturomco. Los ejemplos de estas bases inorgánicos incluyen las sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, mangesio, potasio, sodio y zinc. Las bases orgánicas apropiadas se pueden seleccionar, por ejemplo, de N, N-d?benc?let?lend?am?na, cloroprocaina, colina, dietanolamma, etilendiamma, meglumama (N-metilglucamina) , Usina y procama. Las composicnones para usarse en los métodos de la presente invención pueden incluir excipientes o portadores apropiados tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y semejantes. Las formas de dosificación incluyen pastillas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, capsulas, parches, capas de gel, jarabes, elixi?s, geles, polvos, magmas, comprimidos, ungüentos, cremas, pastas, lociones, discos, supositorios, rociaduras nasal u oral, aerosoles y semejantes. Debido a su facilidad de administración, las pastillas y capsulas representan la forma unitaria de dosificación oral mas ventajoso, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos solidos. Si se desea, las pastillas pueden revestirse mediante técnicas normales acuosas o no acuosas. Ademas de las formas de dosificación comunes señaladas en lo que antecede, el compuesto para usarse en los métodos de la presente invención puede administrarse mediante medios de liberación controlados y/o dispositivos de suministro, tales como aquellos que se describen en las Patentes Norteamericanas Números 3,845,770, 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, las exposiciones de las cuales se incorporan expresamente en la presente por referencia a las mismas. Las composiciones farmacéuticas para usarse en los métodos de la presente invención se pueden preparar mediante cualesquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de colocar en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o mas de los ingredientes necesarios. Por lo general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e intimamente el ingrediente activo con los portadores líquidos o los portadores solidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, configurando el producto en la presentación deseada . Por ejemplo, una pastilla se puede preparar mediante compresión o moldeado, opcionalmente, con uno o mas ingredientes accesorios. Las pastillas comprimidas se pueden preparar comprimiéndose en una maquina apropiada y el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como polvo o granulos, mezclándose opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Las pastillas moldeadas pueden elaborarse moldeando, en una maquina apropiada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente liquido inerte. La invención se define ademas haciendo referencia al siguiente ejemplo que describe en detalle la preparación de la composición y las composiciones usadas en los métodos de la presente invención, asi como su utilidad. Sera evidente para aquellas personas expertas en la técnica que pueden llevarse a la practica muchas modificaciones, tanto con respecto a los materiales como métodos, que queden dentro del alcance de esta invención.

. EJEMPLOS .1. Ejemplo 1 A. Preparación de R-4- [l-h?drox?-4- (4- hidroxidifen?lmet?l-1-p?per?d?n?l) butil] -?, a- dimetilbencenacetato de metilo La 4- (?-hidroxi-?-fenilbencil) pipe?dma (4.3 gramos se combino con p- (4-cloro-l-oxobut?l) -?,?-dimetilbencenacetato de metilo (4.5 gramos, bicarbonato de potasio (2.9 gramos), yoduro de potasio (aproximadamente 50 miligramos) , e ísobutilcetona de metilo (50 mililitros) y se calentó a temperatura de reflujo durante 48 horas. Se añadió 4- (cc-hidroxi-?-fenilbencil) pipe?dma adicional (1.1 gramos), y el calentamiento se continuo durante 48 horas adicionales. Al enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua y el pH de la solución se ajusto a aproximadamente 12 mediante la adición de hidroxido de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y se seco a través de sulfato de sodio. El acetato de etilo se removió en un evaporador rotatorio y el residuo se trato con 25 por ciento de acetato de etilo en hexano. El material precipitado resultante se filtro y se seco al aire para proporcionar 4- [l-oxo-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-l-piperidiniljbutil] -?, ?-dimetilbencenacetato de metilo. Este material precipitado intermedio (2.4 gramos) se combino con tetrahidrofurano (10 mililitros) y (+)-?-clorodiisopmoalcanfenilborano (4.5 gramos) y se agito durante 48 horas. Se añadieron a la solución de reacción metanol (10 mililitros) y bicarbonato de sodio (1.5 gramos) y la mezcla se agito durante 12 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mililitros) y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado para proporcionar R-4-[l-h?drox?-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-l-p?per?dm?l) butil] -?-?-dimetilbencenacetato de metilo.

B. Acido R- (+)-4-[l-h?drox?-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-l-p?pe?d?n?l) butil] -?, ?-dimetilbencenacetico [carboxilato de R- (+ ) -terfenadma] .

El R-4- [l-h?drox?-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-l-pipe?dinil) butil-?- -dimetilbencenacetato de metilo (1.2 gramos) se combinó con hidróxido de potasio (0.4 gramo) y etanol (5 mililitros), y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. El etanol se removió en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en agua (2 mililitros) . La solución acuosa se acidificó con ácido acético glacial para proporcionar un sólido que se rec?stalizó dos veces de 1:1 etanol/acetato de etilo para proporcionar el acido R-4- [l-h?drox?-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-1-p?per?d?n?l) butil] -?-?-dimetilbencenacético (carboxilato de R-terfenadma) (temperatura de fus?ón=213°-215°C) .

C. Preparación de S-4- [l-h?drox?-4- (4- h?drox?d?fen?lmet?l-1-p?pe?d?n?l) butil) -?-?- dimetilbencenacetato de metilo La 4- (?-hidroxi-?-femlbencil) piperidma (4.3 gramos) se combinó con p- (4-cloro-l-oxobut?l) -?-ce-dimetilbencenacetato de metilo (4.5 gramos), bicarbonato de potasio (2.9 gramos), yoduro de potasio (aproximadamente 50 miligramos), y cetona de metilisobutilo (50 mililitros) y se calentó a temperatura de reflujo durante 48 horas. Se añadió 4- (?-hidroxi-?-fenilbencil) pipe?dina adicional (1.1 gramos), y el calentamiento se continuo durante 48 horas adicionales. Al enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua y el pH de la solución se ajustó a aproximadamente 12 mediante la adición de hidroxido de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y se seco a través de sulfato de sodio. El acetato de etilo se removió en un evaporador rotatorio y el residuo se trató con 25 por ciento de acetato de etilo en hexano. El material precipiado resultante se filtró y se secó al aire para proporcionar 4- [l-oxo-4- (4-h?drox?d?fen?l-met?l-l-piperidmil) butil] -?-?-dimetilbencenacetato de metilo. Este material precipitado intermedio (2.4 gramos) se combinó con tetrahidrofurano (10 mililitros) y (-)-?-clorodiisopmoalcanfenilborano (4.5 gramos y se agito durante 48 horas. Se añadieron metanol (10 mililitros) y bicarbonato de sodio (1.5 gramos) a la solución de reacción y la mezcla se agito durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mililitros) y se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado para proporcionar S-4-[l-h?drox?-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-l-p?per?d?n?l) butil] -?-?-dimetilbencenacetato de metilo. Si el material precipitado intermedio anteriormente mencionado iba a hacerse reaccionar con ?-clorodiisopmoalcanfenilborano racemico, entonces se produciría una mezcla racémica de 4-[l-h?drox?-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-l-p?pe?d?n?l) butil -?-?-dimetilbencenacetato de metilo.

D. Acido S- (-)-4-[l-h?drox?-4- (4- h?drox?d?fen?lmet?l-1-p?pe?d?n?l) butil] -?-?- dimetilbencenacético [S- (-) -carboxilato de S- (-) -terfenadma] .

Se combinó S-4- [ l-h?drox?-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-1-p?pe?d?n?l) butil-?-?-dimetilbencenacetato de metilo (1.2 gramos) con hidroxido de potasio (0.4 gramo) y etanol (5 mililitros) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 7 horas. El etanol se removió en un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en agua (2 mililitros) . La solución acuosa se acidificó con ácido acético glacial para proporcionar un solido que se rec?stalizó dos veces de 1:1 metanol/ acetato de etilo para proporcionar el ácido S-(-)-4-[l-h?drox?-4- (4-h?drox?d?fen?lmet?l-l-p?pe?d?n?l) butil] -?-?-dimetilbencenacetico [carboxilato de (S) -terfenadma] (temperatura de fus?ón=215°-218°C) . Serán evidentes para aquellas personas expertas en la técnica varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente de la descripción que antecede. Estas modificaciones también se destinan a quedar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La exposición que antecede incluye toda la información que se considera esencial para permitir que aquellas personas expertas en la técnica lleven a la práctica la invención reivindicada. Debido a que las patentes o publicaciones citadas pueden proporcionar información útil adicional, estos materiales citados se incoporan en la presente en su totalidad mediante referencia a los mismos.

Claims (44)

REIVINDICACIONES :

1. Un método para tratar o impedir el asma o síntomas del mismo en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucot?eno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un método para tratar o impedir el asma o síntomas del mismo en un ser humano, que comprende administrar a un ser humano una composición, comprendiendo la composición (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo; (n) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucotrieno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de 5-l?pox?genasa, antagonistas de protema de activación de 5-l?pox?genasa y antagonistas del receptor de leucot?eno, y mezclas de los mismos; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la administración ademas comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El método de la reivindicación 1, en donde el ser humano tiene asma.

5. Un método para tratar o impedir la dermatitis en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucot?eno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un método para tratar o impedir la dermatitis en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición, la composición comprende (i) un metabolito de terfenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (n) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucotrieno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de 5-l?pox?genasa, antagonistas de proteína de activación de 5-l?pox?genasa, y antagonistas del receptor de leucot?eno; y mezclas de los mismos, y un portador excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. El método de la reivindicación 5 o 6, en donde la administración además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un método para tratar o impedir la rinitis alérgica en un ser humano que comprende administrar a un ser humano en una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucotrieno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un método de tratar o impedir la rinitis alérgica en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición, la composición comprende (i) un metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (n) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucotrieno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de 5-l?pox?genasa, antagonistas de proteína de activación de 5-l?pox?genasa, y antagonistas del receptor de leucotrieno y mezclas de los mismos; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. El método de la reivindicación 8 o 9 en donde la administración además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un método para tratar o impedir la inflamación en un ser humano que comprende administrar a un ser humano en una cantidad terapéuticamente efectiva de metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucotrieno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un método para tratar o impedir la inflamación en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una composición, la composición comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de metabolito de terfenadina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (n) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucot?eno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de 5-l?pox?genasa, antagonistas de protema de activación de 5-l?pox genasa, antagonistas del receptor de leucotrieno y mezclas de los mismos; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. El método de la reivindicación 11 o 12, en donde la administración ademas comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un método para tratar o impedir una condición que responde a la inhibición de leucot?eno administrando una cantidad terapéuticamente efectiva del metabolito de terfenadma, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de leucotrieno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un método para tratar o impedir una condición que responde a inhibición de leucotrieno en un ser humano que comprende administrar a un ser humano una composición, la composición comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (n) una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de leucot?eno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de 5-l?pox?genasa, antagonistas de protema de activación de 5-l?pox?genasa, antagonistas del receptor de leucot?eno, y mezclas de los mismos; y (m) un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. El método de la reivindicación 14 o 15 en donde la administración ademas comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El método de la reivindicación 14, en donde la condición que responde a la inhibición de leucotrieno comprende asma o un síntoma de la misma.

18. El método de la reivindicación 14, en donde la condición que responde a la inhibición de leucotrieno comprende una condición alérgica.

19. El método de la reivindicación 14, en donde la condición que responde a la inhibición de leucotrieno comprende inflamación.

20. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15, en donde el metabolito de terfenadina es fexofenadma racemica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15, en donde el metabolito de terfenadma es (R) -fexofenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esencialmente exento de (S) -fexofenadma.

22. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15, en donde el metabolito de terfenadina es (S) -fexofenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esencialmente exento de (R) -fexofenadma.

23. El método de la reivindicación 17, 18 o 19, en donde la cantidad de metabolito de terfenadma administrada es de aproximadamente 0.01 miligramo a aproximadamente 500 miligramos por día.

24. El método de la reivindicación 23 en donde la cantidad de metabolito de terfenadina administrada es de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 200 miligramos por día.

25. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15, en donde el inhibidor de leucot?eno es un inhibidor de 5-l?pox?genasa .

26. El método de la reivindicación 25, en donde el inhibidor de 5-l?pox?genasa se selecciona del grupo que consiste de zileuton, docebenona, piripost, ICI-D2318, y mezclas de los mismos.

27. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15 en donde el inhibidor de leucotrieno es una proteina de activación de 5-l?pox?genasa.

28. El método de la reivindicación 27, en donde la protema de activación de 5-l?pox?genasa se selecciona del grupo que consiste de MK-591, MK-886, y mezclas de los mismos .

29. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15, en donde el inhibidor de leucot?eno es un antagonista receptor de leucot?eno.

30. El método de la reivindicación 29, en donde la protema de activación de 5-l?pox?genasa se selecciona del grupo que consiste de zafirlukast, montelukast, pranlukast, 1- ( ( (R) - (3- (2- ( 6, 7-d?fluoro-2- quinolmil) etinil) fenil) -3- (2- (2-h?drox?-2-propil) fenil) tío) metil) ciclopropanoacetato de sodio; ácido 1- ( ( (1 (R)- (3- (2- (2, 3-d?clorot?eno[3,2-b]p?r?d?n-5-?l)- (E)-etenil) fenil) -3- (2- (1-h?drox?-l-met?let?l) fenil) propil) t?o)met?l) ciclopropanoacetico, y sales y mezclas del mismo.

31. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15, en donde las composiciones se administran como una rociadura nasal u oral.

32. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15, en donde por lo menos uno de un metabolito de terfenadma y el inhibidor de leucot?eno se administra como una rociadura nasal u oral.

33. El método de la reivindicación 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 o 15 en donde por lo menos uno del metabolito de terfenadma y el inhibidor de leucotrieno se administra en forma de dosificación sólida oral.

34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un metabolito de terfenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un mibidor de leucot?eno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34 que además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

36. Una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 miligramos de un metabolito de terfenadina, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 2,500 miligramos de un inhibidor de 5-lipoxigenasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

37. Una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 miligramos de un metabolito de terfenadina, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 2 miligramos a aproximadamente 200 miligramos de un antagonista receptor de leucot?eno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

38. Una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 0.01 miligramo a aproximadamente 500 miligramos de un metabolito de terfenadma, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 20 miligramos a aproximadamente 2,500 miligramos de un antagoista de proteina de activación de 5-l?pox?genasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

39. La composición de la reivindicación 34, 35, 36, 37 o 38 en donde el metabolito de terfenadina es fexofenadina racemica, o una sal farmacéutica aceptable de la misma.

40. La composición de la reivindicación 34, 35, 36, 37 o 38 en donde el metabolito de terfenadma comprende (S) -fexofenadina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esencialmente exento de (R) -fexofenadina.

41. La composición de la reivindicación 34, 35, 36, 37 o 38 en donde el metabolito de terfenadma comprende (R) -fexofenadma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, esencialmente exenta de (S) -fexofenadina.

42. La composición de la reivindicación 34, 35, 36, 37 o 38 administrada como una rociadura nasal u oral.

43. La composición de la reivindicación 34, 35, 36, 37 o 38 en donde por lo menos uno del metabolito de terfenadma y el inhibidor de leucot?eno se administra como una rociadura nasal u oral.

44. La composición de la reivindicación 34, 35, 36, 37 o 38 en donde por lo menos uno de metabolito de terfenadina y un inhibidor de leucot?eno se administra en una dosificación solida oral.