CN1956977A - 5－ht1a受体拮抗剂的药物剂型和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及例如用于递送4－氰基－N－{(2R)－2－[4－(2，3－二氢－苯并[1，4]二氧杂环己烯－5基)－哌嗪－1－基]－丙基}－N－吡啶－2－基－苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物和/或代谢物的新型制剂和方法；以及这些制剂和方法用于治疗疾病的用途。
Description
相关申请的交互参考
本申请要求了于2004年3月19日提交的临时申请序号为60/554,622的申请和于2005年3月17日提交的共同待审的标题为药物剂型和组合物，Attorney Docket Number AM101649/WYNC-1611的美国申请的优先权，这些专利申请在这里都被引入作为参考。
技术领域
本申请例如涉及用于递送4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物和/或代谢物的新型制剂和方法；以及这些制剂和方法用于治疗疾病的用途。
发明概述
本发明特别是提供了包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物、代谢物、以及其组合物的制剂。
本发明所提供的化合物包括4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式(例如，4-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)；以及其结构相关的化合物和代谢物，非限制性地包括{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-(2-哌嗪-1-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N[2-(4-羟基-哌嗪-1-基)丙基]-苯甲酰胺或其可药用盐；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(3-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-(2R-2-哌嗪-1-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]-2-甲基丙基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]丁基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]己基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]甲基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]乙基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；和4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯甲酰氨基)-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在一个实施方案中，所述化合物为微粒形式。一方面，所述微粒具有不高于约20微米的平均直径。另一方面，所述微粒具有约0.75至约10微米的平均直径。另一方面，所述微粒具有约2至约8微米的平均直径。
本发明的组合物包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式(例如，4-{(2R)-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)、文中所述的其结构相关的化合物或代谢物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式和一种或多种结构相关的化合物和/或代谢物。在一些实施方案中，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[l，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式以及其结构相关的化合物和/或代谢物将以微粒形式存在于所述组合物中。一方面，所述微粒具有不高于约20微米的平均直径。另一方面，所述微粒具有0.75至约10微米的平均直径。另一方面，所述微粒具有约2至约8微米的平均直径。在一些实施方案中，当在具有4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式(例如，4-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)的组合物中被提供时，所述结构相关的化合物和/或代谢物的数量各自低于约0.1％重量。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含可药用的载体。
在一些实施方案中，本发明的包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式的组合物和剂型基本不含一种或多种4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的二聚物。上下文中所用的基本不含指的是以所说组合物的总重量为基础，所说二聚物在所说组合物中的数量各自低于约0.5重量百分比，优选地各自低于约0.3重量百分比，更优选地各自低于约0.2重量百分比，并且更优选地各自低于约0.1重量百分比，并且以所说剂型中活性成分的重量为基础，其在剂型中的数量各自低于约0.5重量百分比，优选地各自低于约0.3重量百分比，更优选地各自低于约0.2重量百分比，并且更优选地各自低于约0.1重量百分比。因此，本发明提供了基本不含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺和/或4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺其它结构相关的化合物的二聚物的包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式的制剂。4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺典型的二聚物如式7和8所示。
本发明的剂型包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式(例如，4-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)、这里所述的结构相关的化合物或代谢物。在一些实施方案中，本发明的剂型包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式以及一种或多种结构相关的化合物和/或代谢物。在一些实施方案中，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式以及其结构相关的化合物和/或代谢物将以微粒形式存在于所述剂型中。一方面，所述微粒具有不高于约20微米的平均直径。另一方面，所述微粒具有0.75至约10微米的平均直径。另一方面，所述微粒具有约2至约8微米的平均直径。在一些实施方案中，当与4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式(例如，4-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)提供于剂型中时，所述结构相关的化合物和/或代谢物的数量各自低于约0.1重量百分比。
在一些实施方案中，本发明剂型中的活性成分在给药后约1至约12小时有效达到最大血浆浓度。一方面，本发明剂型中的活性成分在给药后约1至约4小时将有效达到最大血浆浓度。
在一些实施方案中，活性成分以在给药后约15小时可有效达到约50％最大血浆浓度的速率被释放，活性成分优选地以在给药后约1至约10小时可有效达到约50％最大血浆浓度的速率被释放。
术语活性成分指的是4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式(例如，4-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐)、结构相关的化合物或代谢物(如这里所示)以及其可药用盐。
在一些实施方案中，药物组合物和/或剂型除所述活性成分(例如，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式)外还包含至少一种控制速率的聚合物和至少一种有机酸。在一些实施方案中，所述有机酸是柠檬酸无水物、柠檬酸单水合物、抗坏血酸、天门冬氨酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或酒石酸。在一些实施方案中，所述有机酸是柠檬酸或多官能有机酸。在一些实施方案中，所述至少一种控制释放速率的聚合物是甲基纤维素。在一些实施方案中，所述聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是羟丙甲纤维素2208或2910(例如，MethocelTM K4M，MethocelTM K15M，MethocelTM K100M，Methocel E10M，MethocelTME4M，MethoceTM K100LV，MethocelTM E50LV，MethocelTM E5，MethocelTM E6或MethocelTM E15LV。在一些实施方案中，所述有机酸是柠檬酸并且所述控制速率的聚合物是羟丙甲纤维素2208(例如MethocelTMK4M premium CR和/或MethocelTM K100M Premium CR)。
在一些实施方案中，药物组合物和/或剂型还包括至少一种填充剂。在一些实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、磷酸钙、麦芽糖糊精、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、淀粉、或蔗糖。在一些实施方案中，所述微晶纤维素是硅化的微晶纤维素并且所述乳糖是乳糖单水合物。在一些实施方案中，药物组合物和/或剂型还包含至少一种润滑剂。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、或胶态二氧化硅。因此，在一些实施方案中，本发明的药物组合物和/或剂型除活性成分外还包含至少一种控制速率的聚合物、至少一种有机酸、至少一种填充剂和至少一种润滑剂。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和/或剂型每份活性成分包含约2至约45或46份控制释放速率的聚合物和约1至约5份有机酸。在一些实施方案中，所述药物组合物和/或剂型包含约0.4至约10mg活性成分。在一些实施方案中，本发明的药物组合物和/或剂型包含约50至约150mg控制速率的聚合物(控制速率的聚合物混合物)、约5至约50mg有机酸(有机酸混合物)、约85至约179mg填充剂(填充剂混合物)和约1mg润滑剂。在一些实施方案中，有约2至约50mg有机酸(有机酸混合物)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和/或剂型除活性成分(例如，4-氰基-N-{(2R)-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式)还包含至少一种填充剂和至少一种润滑剂。在一些实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、磷酸钙、麦芽糖糊精、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、淀粉、蔗糖或其掺合物。在一些实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素、乳糖、或其掺合物。在一些实施方案中，药物组合物和/或剂型还包含至少一种润滑剂。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、或胶态二氧化硅。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，药物组合物和/或剂型每份活性成分包含约15至约300份填充剂和约0.1至约3份润滑剂。在一些实施方案中，所述药物组合物和/或剂型包含约0.1至约5mg 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐形式。在一些实施方案中，所述药物组合物和/或剂型包含约80至约150mg一种或多种填充剂(填充剂混合物)和至少约0.75mg一种或多种润滑剂(润滑剂混合物)。
在一些实施方案中，本发明的剂型为片剂形式。一方面，所述片剂被包膜衣。
在一些实施方案中，本发明的组合物或剂型为干掺合物形式。
本发明提供了一些提供本发明组合物和剂型的方法。在一些实施方案中，在可有效形成片剂的条件下将所述组合物压缩一定时间，从而形成一种片剂。在一些实施方案中，所述片剂还被包膜衣。
本发明还提供了一些方法，其包括将活性成分、至少一种控制速率的聚合物和至少一种有机酸混合到一起，从而形成一种其掺合物。在一些实施方案中，所述方法还包括将所述掺合物在可有效形成片剂的条件下压缩一定时间。在一些实施方案中，这些片剂被进一步包膜衣。
本发明还提供了一些方法，其包括将活性成分、至少一种填充剂和至少一种润滑剂混合到一起，从而形成一种掺合物。在一些实施方案中，所述方法还包括将所述掺合物在可有效形成片剂的条件下压缩一定时间。在一些实施方案中，这些片剂被进一步包膜衣。
在一些实施方案中，本发明的剂型不含碱。
在一些实施方案中，本发明提供了将本发明的剂型、化合物或组合物给药于哺乳动物例如人的方法。在一些实施方案中，所述剂型、化合物或组合物被口服给药。一方面，其每12或24小时被口服给药一次。另一方面，其被每48小时口服给药一次。在一些特别优选的实施方案中，将所述剂型、化合物或组合物给药来治疗阿耳茨海默氏病。
详细描述
本发明特别是提供了包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物和/或代谢物的制剂。这里所用的术语“制剂”指的是化合物、组合物和剂型，例如立即释放和缓释剂型。
本发明还提供了制备所说制剂的方法和将其给药于哺乳动物的方法。
用于本发明的优选制剂是这些作为5-羟色胺能剂并具有5-HT1A结合活性的制剂。特别优选的化合物是作为5-HT1A拮抗剂的化合物。见，例如US专利6,784,294、6,713,626、6,469,007、6,586,436、5,710,149和6,127,357、以及WO 97/03982，对于所有目的而言，其公开内容在这里被全部引入作为参考。有机合成领域技术人员可以用利用可以容易地通过商业途径获得的试剂和起始材料的已知方法来制备本发明的化合物以及包含一种以上本发明化合物的组合物，所述方法见例如EP0512755B1、WO 97/03982、US专利6,127,357、6,469,007、6,713,626和6,784,294、以及公开号为20030208075A1的US申请，对于所有目的而言，其所有内容在这里都被引入作为参考。
该类方法包括将盐酸1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪用氨基磺酸4，5-二氢-5S-甲基-3-(2-吡啶基)-3H[1.2.3]氧杂噻唑-2，2-二氧化物烷基化，从而得到一种氨基磺酸中间体，将其水解成{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}吡啶-2-基-胺，然后将{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}吡啶-2-基-胺用4-氰基苯甲酰氯进行处理，从而得到4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺碱。用盐酸对4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺碱进行处理，得到其盐酸盐。
在本发明的一些实施方案中，可以对包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺以及其可药用盐的制剂进一步进行处理和纯化。例如，在一个实施方案中，将用这里所公开的方法制备的包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制剂溶解于有机溶剂中，用硅胶进行处理，并对其进行过滤以除去结构相关的化合物，例如，式7和8所示的二聚物。然后，可以将剩余的产物浓缩并将其重结晶，从而得到例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐。
本发明优选的制剂可用于调节，例如拮抗或激动5-HT1A受体活性并可用于治疗一些疾病，如CNS病症，非限制性地包括精神分裂症、(和其它精神病如偏执狂和mano-depressive疾病)、帕金森氏病和其它运动障碍、焦虑(例如，泛化性焦虑症、恐慌发作和强迫症)、抑郁(如由于血清素再吸收抑制剂和血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂的增毒作用而造成的抑郁)、阿耳茨海默氏病、图雷特氏综合征、偏头痛、孤独症、注意力缺陷病症和多动症。优选的制剂可用于治疗睡眠障碍、社交恐怖症、疼痛、温度调节障碍、内分泌病症、尿失禁、血管痉挛、中风、进食病症如例如肥胖、厌食和食欲过盛、性机能障碍，并且可用于治疗酒精、毒品和尼古丁戒断。
本发明优选的制剂还可用于治疗认识机能障碍，非限制性地包括与轻度认识损害(MCI)有关的认识机能障碍、阿耳茨海默氏病和其它痴呆如Lewy Body、血管和中风后性痴呆。本发明还可治疗与手术操作、外伤性脑损伤或中风有关的认识机能障碍。此外，优选的制剂还可用于治疗其中认识机能障碍是一种伴发病(co-morbidity)的疾病如，例如，帕金森氏病、孤独症和注意力缺陷病症。
尽管在水中的溶解度高(在25℃时为约51mg/ml)，但是4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺以及其盐优选地是以微粉化形式被提供的。为此，本发明提供了一些包含微粉化和非微粉化形式的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物、或代谢物的制剂。对于本发明的目的而言，微粉化形式的化合物为平均直径不高于约20微米的微粒形式。应当清楚的是，本发明的化合物可以为平均直径不高于约20微米的微粒形式，例如为平均直径为约20微米至约300或约500微米的微粒形式。所述微粒优选地具有约10微米的平均直径，更优选地具有约0.75至约10微米，更优选地具有约2至约8微米的平均直径。微粉化或降低粒度的方法是已知的，因此在这里不对其进行详细描述。
正如将意识到的那样，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺如下式所示：
式1
在本发明中，式1的化合物可以被制备为可药用盐的形式。这里所用的术语“可药用盐”指的是由可药用的无毒的酸制得的盐，包括无机盐和有机盐。适宜的非有机的盐包括例如无机酸和有机酸如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，并且最优选的是盐酸盐。
在某些实施方案中，包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐的制剂还包含一种或多种可以用已知方法进行检测和定量的结构相关的化合物。该类结构相关的化合物的实例非限制性地包括式2-9所示的化合物以及其可药用盐，包括，例如，{(2R)-2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-(2-哌嗪-1-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-[(2R)-2-哌嗪-1-基-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N[2-(4-羟基-哌嗪-]-基)-丙基]-苯甲酰胺或其可药用盐；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N-[(2R)-2-(4-羟基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺或其可药用盐；N-(5-氯-吡啶-2-基)4-氰基-N{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-苯甲酰胺或其可药用盐；N-(5-氯-吡啶-2-基)-4-氰基-N{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]-2-甲基丙基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]丁基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]己基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]甲基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{(1S)-2-[(4-氰基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]-1-甲基乙基}哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基]乙基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺或其可药用盐；和4-氰基-N-[2(R)-(4-氰基-苯甲酰氨基)-丙基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
式2
式3
式4
式5
式6
式7
式8
式9
其中R1是-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3。
在一些实施方案中，本发明提供了包含一种或多种式2、3、4、5、6、7、8或9所示化合物或其可药用盐的制剂。在本发明的一些方面，所述制剂包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐和一种或多种式2、3、4、5、6、7、8或9所示的化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，例如，本发明的制剂可包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐、{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺或其可药用盐，和4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。因此，本发明提供了包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐、{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺和4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐的制剂。当上述的结构相关的化合物与4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐联合存在时，前者优选地占优，并且后者在该组合物中的存在量优选地低于约10％，更优选地低于约5％并且更优选地低于约1％或0.1％，例如，其存在量为约0.08％至约0.27％之间。
4-氰基-N-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺包含一个手性中心，并且主要是以R-异构体的形式被使用的。本发明的制剂，例如化合物、组合物、或剂型既可以包括R异构体又可以包括S异构体，并且其并不限于单一的对映异构体或特定的对映异构体混合物。
本发明还提供了包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的代谢物的制剂。所述代谢物非限制性地包括4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐、4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(3-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐、4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐和4-氰基-N-(2R-2-哌嗪-1-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。正如将意识到的那样，这些代谢物如式10-13所示。应当意识到的是，这些代谢物可被用作药学活性化合物，并且可以就以其自身的形式、单独或者与其它药学活性的化合物联合于药物剂型中。
式10
式11
式12
式13
本发明提供了包含一种或多种活性成分，例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、其具有5-HT1A结合活性的结构相关的化合物以及代谢物的立即释放和缓释剂型。
药物“释放速率”指的是每单位时间从剂型中释放的药物的数量，例如每小时释放的毫克药物(mg/hr)。可以计算药物释放速率，例如可以在现有技术已知的剂型体外溶出试验条件下来进行计算。这里所用的在“给药后”指定时间所获得的药物释放速率指的是在实施适宜的溶出试验后指定的时间所获的药物体外释放速率。进行溶出试验或释放速率试验的方法在现有技术中是已知的。释放剂型中特定百分比药物的时间可以被称为“Tx”值，其中“x”是被释放药物的百分比。用于对口服剂型的药物释放进行评估的常用参照测量是在剂型中70％或90％的药物被释放时进行的。这种测量被称为该剂型的“T70”或“T90”。
对于本发明的目的而言，术语“立即释放制剂”指的是提供了活性化合物从所说制剂中的相对迅速和不是逐渐释放形式的制剂；例如包含活性化合物和不会阻滞活性化合物从制剂中释放的迅速溶解的载体的制剂。该类立即释放制剂不含控制释放速率的聚合物或阻滞活性化合物从制剂中释放的其它类物质，或者以足够低从而使得相对于不含该类聚合物或物质的相同制剂而言不会阻滞活性化合物从制剂中释放的数量包含该类聚合物或物质。该类立即释放制剂的一个实例是混在微晶纤维素中的活性成分，例如，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物、或代谢物，所述微晶纤维素如得自FMC corporation的商标为Avicel的微晶纤维素，其使得在0.1N HCl溶液中，在低于0.25小时的时间内，活性成分的溶出高于75％。
这里所用的术语“缓释”、“缓释制剂”、“缓释剂型”等指的是相对于上述“立即释放”制剂(例如，相对于缺乏控制释放速率的聚合物或其它阻滞释放的物质的相同制剂)而言包含阻滞活性化合物从制剂中释放的物质的制剂。因此，术语“缓释”可用于任何数目的延续释放形式并且实质上被看成是延迟释放、定时释放(time release)、长期释放、按预定的时间程序释放、定时释放(time released)、定时包衣释放(time coated release)、缓慢释放、缓慢起效、长期起效、延迟起效、间隔释放、定时间隔释放、延续起效、长期作用等的同义词。
术语“缓慢释放”、“中等释放”和“快速释放”指的是彼此相对而言以缓慢、中等或很快的速率释放活性化合物的这里所述的缓释制剂。
应当意识到，缓释制剂可以使活性化合物以可以有效增加达到最大治疗浓度所花费的时间(与立即释放制剂相比较而言)的速率从剂型中释放，非限制性地例如与立即释放制剂相比，例如，与不含控制释放速率的聚合物或者其它延迟释放的物质的相同制剂相比，达到最大治疗浓度所花费的时间增加50％或更高、100％或更高、150％或更高、或200％或更高。缓释制剂还可以使活性化合物以与立即释放制剂相比可有效降低所说化合物最大治疗浓度的速率从剂型中被释放，非限制性地例如与立即释放制剂相比，降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、或至少50％。缓释制剂还可以使得活性化合物以相对于立即释放制剂而言可有效增加维持活性化合物有效药物浓度时间的速率从剂型中被释放，非限制性地例如，相对于立即释放制剂而言，维持活性化合物有效药物浓度的时间可增加至少25％、至少50％、至少75％、至少100％、或至少125％。满足任何一种上述标准都足以制得一种“缓释”制剂。
本发明提供了用于使所说活性成分缓释的方法，其包括给受试者施用所公开的剂型。一方面，活性化合物从所说剂型中的释放速率是零级的。另一方面，活性成分从剂型中的释放速率是上升的。
这里所用的术语“控制释放速率的聚合物”表示的是适用于药物剂型的可以阻滞药物从该类剂型的释放的任何聚合物材料。所述控制释放速率的聚合物优选地抑制药物在胃中的释放。所述控制释放速率的聚合物优选地是浸渗和/或吸收液体从而阻止了药物在胃中释放的水凝胶。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Gennaro编辑，MackPublishing Co.，Easton，PA，1990中可以找到适宜的控制释放速率的聚合物的实例。
适用于本发明的一些优选的控制释放速率的聚合物非限制性地包括羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚(乙烯)氧化物、羟丙基甲基纤维素如羟丙甲纤维素2208和2910以及其两种或多种的组合。适宜的控制释放速率的聚合物可得自商业来源，如得自Colorcon的MethocelTM K4M、MethocelTM K15M、MethocelTMK100M、MethocelTM E4M、MethocelTM K100LV、MethocelTM E50LV、MethocelTM E5、MethocelTM E6、MethocelTM E15LV和SureleaseTM、得自Rhm GmbH & Co的EudragitTM、RS EudragitTM RL。在一些实施方案中，本发明的制剂包含形成高密度基质的羟丙基甲基纤维素、形成低密度基质的羟丙基甲基纤维素、或其组合。
应当意识到的是，不同的控制释放速率的聚合物为制剂赋予了不同的释放速率性质。通过改变制剂中该类聚合物的类型和数量，可以获得活性化合物各种不同的释放性质。本领域技术人员能选择适宜数量的适宜聚合物来获得活性化合物的所需释放速率。
本发明的缓释制剂包含至少一种控制释放速率的聚合物。制剂中控制释放速率的聚合物的范围优选地为约10％至约75％重量，更优选地为约20％至约60％重量。在本发明的一个实施方案中，250mg剂型中控制释放速率的聚合物的数量为约50至约150mg。在一些实施方案中，所述控制释放速率的聚合物是纤维素醚，例如形成基质的羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素，例如MethocelTM K4M Premium CR或MethocelTM K100M Premium CR。
除包含至少一种控制释放速率的聚合物外，本发明的缓释剂型通常还包含至少一种有机酸。对于这里的应用而言，术语“有机酸”包括可以被哺乳动物安全摄取的任何酸。虽然不希望受到任何特定理论的束缚，但是认为所述酸能改善药物在肠中的释放。适用于本发明的有机酸的实例非限制性地包括酒石酸、苹果酸、富马酸、天门冬氨酸、谷氨酸、盐酸甘氨酸、己酸、琥珀酸、抗坏血酸、油酸或柠檬酸。优选的有机酸是柠檬酸或多官能有机酸。所说制剂中有机酸的范围优选地为约1％至约30％，更优选地为约2％至约10％重量。在本发明的一个实施方案中，250mg剂型中有机酸的数量为约5至约50mg，优选地为约5至约25mg。在一些实施方案中，有机酸的数量为约2至约50mg。
所述缓释制剂优选地基本不含碱。对于这里的应用而言，基本不含碱的制剂、剂型、或组合物指的是具有低于约10％的碱，优选低于约5％的碱，并且更优选低于约1％或0.1％的碱的制剂、剂型、或组合物。这里所用的术语“碱”指的是可作为质子受体的化学化合物。
除活性化合物和控制释放速率的聚合物外，本发明的制剂还可包含可为该制剂提供有益性质的许多另外材料中的任何一种。该类材料包括例如溶解度调节剂如表面活性剂如月桂基硫酸钠、酸性化合物、抗氧化剂、pH调节剂、螯合剂、填充剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、稳定剂、赋形剂(包括水溶性赋形剂如糖和水分散性赋形剂如微晶纤维素、胶态二氧化硅、硅化微晶纤维素和淀粉。在一些实施方案中，所说制剂的pH为约6或更低，例如约1至约6。
水溶性赋形剂或水分散性赋形剂的非限制性实例包括乳糖、甘露醇、蔗糖等。根据所需的特定治疗目的，水溶性赋形剂可以以一定的重量百分比范围存在。对于本发明中的应用而言，除非特别说明，否则百分比和份数被表示为重量份或重量百分比形式。一般而言，水溶性赋形剂的范围可以为例如约0％至约50％或至约99％，或约2％至约25％。水可分散性赋形剂的实例包括微晶纤维素、胶态二氧化硅(silicone)、硅化微晶纤维素(ProsolvTM)、淀粉、交联羧甲基纤维素钠等。
稳定剂的非限制性实例包括抗氧化剂如BHA、BHT、抗坏血酸、生育酚等。适宜金属螯合剂的非限制性实例包括EDTA、柠檬酸等。pH调节剂的非限制性实例包括柠檬酸、富马酸等。结合剂的非限制性实例包括淀粉、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)等。助流剂的非限制性实例包括硬脂酸镁等。溶解度调节剂的非限制性实例包括表面活性剂如月桂基硫酸钠或聚山梨醇酯(例如吐温80)等。
在一个优选的实施方案中，本发明的缓释制剂包含活性成分、至少一种控制释放速率的聚合物、有机酸、至少一种填充剂和至少一种润滑剂。
润滑剂的实例非限制性地包括硬脂酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石、矿物油(位于PEG中)、胶态二氧化硅等。但是，应当意识到的是，在这里所述的制剂中可以使用任何现有技术中已知的润滑剂。润滑剂的范围可以为例如约0.2％至约5％重量。在本发明的一个实施方案中，250mg剂型中的润滑剂的数量为约1mg。
填充剂的实例非限制性地包括硅化的微晶纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、乳糖单水合物、无水乳糖、碳酸钙、磷酸钙(例如，二元水合物)、麦芽糖糊精、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、淀粉、淀粉(例如预胶化的)、蔗糖和乳糖。但是，应当意识到的是，在这里所述的制剂中可以使用现有技术中已知的任何填充剂。填充剂的范围可以为例如约25％至约75％、或至约99％重量。在本发明的一个实施方案(例如，示例性缓释制剂)中，250mg剂型中的填充剂数量为约85至约179mg。
本发明的缓释剂型可以以相对于其它成分而言任何方便的百分比和份数包含活性化合物。所述制剂一般包含百分比为约0.3％至约25％，优选地为约0.3％至约15％的活性成分。在一些实施方案中，该制剂所含活性成分的百分比为约1％至约25％，优选地为约2％至约15％。
例如，在一个实施方案中，对快速持续释放制剂的每份活性成分而言，快速持续释放制剂包含约10份控制释放速率的聚合物和约5份有机酸，所述活性成分为例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，对中等持续释放制剂的每份活性成分而言，中等持续释放制剂包含约25份控制释放速率的聚合物和约5份有机酸，所述活性成分为例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，对缓慢持续释放制剂的每份活性成分而言，缓慢持续释放制剂包含约30份控制释放速率的聚合物和约1份有机酸，所述活性成分为例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，对缓释制剂的每份活性成分而言，缓释制剂包含约18份控制释放速率的聚合物和约1份有机酸，所述活性成分为例如，4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，对缓释制剂的每份活性成分而言，缓释制剂包含约46份控制释放速率的聚合物和约1份有机酸，所述活性成分为例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在一些实施方案中，缓释制剂包含约5mg活性成分、约50至150mg控制释放速率的聚合物、约5至约50mg有机酸、约85至约179mg填充剂和约1mg润滑剂。
在一些实施方案中，缓释制剂包含约2mg活性成分、约50至150mg控制释放速率的聚合物、约2至约50mg有机酸、约85至约179mg填充剂和约1mg润滑剂。
在一些实施方案中，示例性缓释制剂在250mg片剂中包含约5mg活性成分和约50mg控制释放速率的聚合物。该类示例性制剂还可包含例如约169mg填充剂、约25mg有机酸(或用于改善在小肠中的释放速率的其它物质)和约1mg润滑剂。
在一些实施方案中，示例性缓释制剂在250mg片剂中包含约5mg活性成分和约125mg控制释放速率的聚合物。该类示例性制剂还可包含例如约94mg填充剂、约25mg有机酸(或用于改善在小肠中的释放速率的其它物质)和约1mg润滑剂。
在一些实施方案中，示例性缓释制剂在250mg片剂中包含约5mg活性成分和约150mg控制释放速率的聚合物。该类示例性制剂还可包含例如约89mg填充剂、约5mg有机酸(或用于改善在小肠中的释放速率的其它物质)和约1mg润滑剂。
在一些实施方案中，示例性缓释制剂在250mg片剂中包含约5mg活性成分和约92mg控制释放速率的聚合物。该类示例性制剂还可包含例如约150mg填充剂、约5mg有机酸(或用于改善在小肠中的释放速率的其它物质)和约1mg润滑剂。
在一些实施方案中，示例性缓释制剂在250mg片剂中包含约2mg活性成分和约92mg控制释放速率的聚合物。该类示例性制剂还可包含例如约150mg填充剂、约2mg有机酸(或用于改善在小肠中的释放速率的其它物质)和约1mg润滑剂。
本发明所考虑的缓释制剂可以为适于给药于哺乳动物的任何形式并且并不限于这里所列的实例。
在一些实施方案中，本发明的制剂为包衣的小丸或球形式。该类制剂的一种非限制性实例是用这里所公开的控制释放速率的聚合物包衣的包含位于惰性基质中的活性化合物核的小球。适宜的控制释放速率的聚合物的非限制性实例有这里所述的pH依赖性或非依赖性聚合物，如聚甲基丙烯酸酯类、EudragitTM IVS、EudragitTM RS/RL、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素等。
在一些实施方案中，本发明的制剂为小丸形式。该类制剂的实例包括那些包含含有位于惰性核(例如糖球)上的活性化合物层和包含一种或多种控制释放速率的聚合物的表面的小丸。在其它实施方案中，所述制剂为胶囊形式，例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊和/或粉剂。
在一些实施方案中，本发明的制剂为片剂形式。位于这种有代表性的制剂中的活性化合物的重量百分比为约0.3％至约25％，优选地为约0.3％至约15％。在一些实施方案中，位于这种类型的有代表性的制剂中的活性化合物的重量百分比为约1％至约25％，优选地为约2％至约15％。该类片剂的非限制性实例有共压缩(co-compressed)的片剂，例如“位于片剂中的片剂(tablet-in-tablet)”和基质片剂。
所述共同压缩的片剂可以包括一种核和一种外层的压缩包衣。所说核和外层压缩包衣中的任何一种或者二者都可以包含活性化合物和/或一种或多种控制释放速率的聚合物。在一些实施方案中，该剂型是一种其中核和外层压缩包衣都包含活性化合物和至少一种控制释放速率的聚合物的共同压缩的片剂，所述控制释放速率的聚合物中的一种优选地是羟丙基甲基纤维素。优选的形成基质的聚合物包括选自MethocelTM K4M、MethocelTMK15M、MethocelTM K100M、MethocelTM E10M、MethocelTM E10M、MethocelTM E4M、MethocelTM K4M、MethocelTM K100LV、MethocelTME50LV、MethocelTM E5、MethocelTM E6、MethocelTM E15LV的羟丙基甲基纤维素或其两种或多种的组合。
在一些实施方案中，所述片剂是一种基质片。形成基质的组合物可包含蜡、树胶类物质、聚环氧乙烷类物质、卡泊普类物质(carbapols)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯类物质或者这里所述的其它控制释放速率的聚合物。在一些实施方案中，该类基质片是通过将活性化合物和形成基质的聚合物混合到一起并对该掺合物进行压缩来制备的。
在一些实施方案中，所述片剂是一种包括蜡基质的基质片。该类片剂例如可以通过将蜡如巴西棕榈蜡、十六醇十八醇混合物或脂肪酸或其组合熔化，并加入填充剂如微晶纤维素和活性化合物以及其它赋形剂、填充剂、润滑剂等，使该混合物冷却来进行制备。可以任选地用一种或多种水溶性聚合物或控制释放速率的控释聚合物对该制剂进行包衣或者该制剂可以包含一种或多种水溶性聚合物或控制释放速率的控释聚合物。蜡在制剂中的存在总量可以为例如约10％至约60％，优选约20％至约40％重量。本发明可使用许多适宜的蜡。该类蜡的非限制性实例包括巴西棕榈蜡、十六醇十八醇混合物、脂肪酸、或其两种或多种的混合物。该基质片还可以包含一种或多种这里所述的控制释放速率的聚合物。
在一些实施方案中，所述基质片是包括聚环氧乙烷基质，非限制性地例如聚环氧乙烷树脂如SENTRY POLYOLTM(Union Carbide Corp.)或其等同物的片剂。适宜的POLYOX′s包括POLYOXTM WSR N-10、N-60K、WSR-1105N、或WSR 303。该POLYOXTM可具有例如100,000至7,000,000或900,000至5,000,000的分子量。所说聚环氧乙烷在制剂中的存在总量为例如所说制剂的约5％或约10％至约40％、或约75％，优选地为约5％至约40％或约10％至约20％。所述基质片还可包含一种或多种这里所述的控制释放速率的聚合物。
在一些实施方案中，所述基质片是包括一种或多种这里所述的控制释放速率的聚合物作为形成基质的聚合物的片剂。在一些实施方案中，该类片剂包括一种或多种这里所述的形成基质的羟丙基甲基纤维素作为形成基质的聚合物。在一些优选的实施方案中，有利地以约15％至约70％，优选约18％至约50％重量的数量使用高粘度羟丙基甲基纤维素如例如MethocelTM K4M。还可以使用其它高粘度聚合物如MethocelTM K15M、MethocelTM K100M、或MethocelTM E4M等。在一些实施方案中，可以使用低粘度的羟丙基甲基纤维素，如MethocelTM E5OLV、MethocelTM E5、MethocelTM E6、或MethocelTM E15LV或其组合等。在某些实施方案中，可以在基质中同时使用高粘度和低粘度羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，当存在约15％至约70％，优选约25％至约50％的低密度羟丙基甲基纤维素时，存在约20％至约50％的高密度羟丙基甲基纤维素。
一般而言，所述活性化合物或成分可以被包含于本发明剂型的任何层中，并且可以通过使用控制释放速率的聚合物来实现活性化合物的缓释，其中所述控制释放速率的聚合物包含于含有活性化合物的层中或者包含于围绕着包含活性化合物层的任何层中，如肠衣。该类肠衣还可应用于包含活性化合物的小丸、珠或球形体，或者活性化合物可以被包含在肠衣中。
在本发明基质片制剂的一些实施方案中，活性化合物的存在量为约0.02％至约16％，优选地为约0.02％至约4％重量。
可以用水溶性膜衣、彩色物质或者pH依赖性或非pH依赖性聚合物对本发明的片剂进行包衣以进一步控制活性化合物的释放速率。在一些实施方案中，用底衣、肠衣或外衣(overcoating)对所述片剂进行包衣。在一些优选的实施方案中，用膜对本发明的片剂制剂进行包衣。
本发明提供了制备包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物和/或代谢物的缓释制剂的方法和/或过程。在一个实施方案中，将包含具有至少一种控制速率的聚合物和至少一种有机酸的活性成分的组合物在可有效性成片剂的条件下压缩一定时间。在一些实施方案中，例如用膜对该片剂进一步进行包衣。
在另一个实施方案中，将活性成分与至少一种控制释放速率的聚合物和至少一种有机酸进行混合，从而形成一种掺合物。可以进一步将该掺合物在一些条件下压缩一定时间，从而形成一种片剂。在一些实施方案中，例如用膜对该片剂进一步进行包衣。在一个优选的实施方案中，所述掺合物是干掺合物。
在一些实施方案中，所述制剂是通过滚轴压缩来进行制备的。例如，片剂是通过制粒，然后研磨来进行制备的。在一些实施方案中，将活性成分、填充剂(例如微晶纤维素)和聚合物(例如羟基丙基甲基纤维素)制粒，然后对其进行研磨。然后，将该进行了研磨的微粒与另外的赋形剂如柠檬酸和硬脂酸镁混合到一起。
本发明还包括用于获得缓释口服制剂的许多现有技术中的任何一种，所述缓释口服制剂包括这些上述制剂以及微囊和大胶囊、纤维、聚合物(高密度和低密度)和非聚合物基质、泡沫、脂质体、胶团、凝胶、物理分散于多孔、略微多孔或无孔聚合物基质中的药物、被物理吸附于离子交换树脂上的药物、与化学或生物学可降解的基质混合到一起或者被吸附于其上的药物等。可以使药物达到单一最大浓度的方式制剂活性化合物，或使药物脉冲产生两个或多个峰的形式制剂活性化合物。可以通过液体或固体剂型的方式来进行口服递送。液体剂型包括糖浆、混悬液、乳剂、酏剂等。液体载体可包括有机基质或水性基质并且还可以用适宜的药物添加剂来对其进行进一步调节，所述药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、混悬剂、增稠剂、彩色粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂(osmoregulators)、或其组合。水性载体还可包含例如聚合物或油状物。
本发明还提供了一些立即释放剂型。本发明的立即释放剂型可包含活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物、或代谢物。在一些实施方案中，如在缓释制剂中那样，所述活性成分被微粉化。所述立即释放制剂优选地基本不含碱。
在一个优选的实施方案中，所述立即释放制剂包含活性成分、至少一种填充剂和至少一种润滑剂。本发明的制剂还可包含许多可为所说制剂带来有益性质的材料中的任何一种。该类材料包括例如溶解度调节剂如表面活性剂如月桂基硫酸钠、酸性化合物、填充剂、润滑剂、抗氧化剂、pH调节剂、螯合剂、崩解剂、结合剂、稳定剂、赋形剂(包括水溶性赋形剂如糖和水分散性赋形剂如微晶纤维素、胶态二氧化硅、硅化的微晶纤维素和淀粉)。润滑剂的范围一般为约例如0.2％至约5％重量。在本发明的一个实施方案中，在150mg剂型中的润滑剂数量为约0.5至约1mg。填充剂的范围可以为例如约70％至约99％重量。在本发明的一个实施方案中，150mg剂型中的填充剂数量为约80至约149mg。
本发明的立即释放剂型可以包含相对于其它成分而言任何方便百分比和份数的活性化合物。所述制剂一般包含约0.05％至约10％的活性成分。
例如，在一个实施方案中，立即释放制剂的每份活性成分包含约297份填充剂和约1.5份润滑剂，所述活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，立即释放制剂的每份活性成分包含约29份填充剂和约0.15份润滑剂，所述活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，立即释放制剂的每份活性成分包含约148份填充剂和约0.75份润滑剂，所述活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
在另一个实施方案中，立即释放制剂的每份活性成分包含约58份填充剂和约0.3份润滑剂，所述活性成分例如4-氰基-N-{(2R)-2-(4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
本发明所考虑的立即释放制剂可以为任何适于给药于哺乳动物的形式并且并不限于这里所列举的实施例。
本发明提供了制备包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐和/或其代谢物的立即释放制剂的方法和/或过程。在一个实施方案中，将包含具有至少一种填充剂和至少一种润滑剂的活性成分的组合物在可有效形成片剂的条件下压缩一定时间，从而形成一种片剂。在一些实施方案中，例如用膜对所述片剂进一步进行包衣。
在一些实施方案中，将活性成分与至少一种填充剂和至少一种润滑剂混合到一起，从而形成一种掺合物。可以将该掺合物进一步在一些条件下压缩一定时间，从而形成一种片剂。在一些实施方案中，例如可以用膜对所述片剂进一步进行包衣。
在一些实施方案中，所述制剂是通过滚轴压缩来进行制备的。
所述立即释放剂型如缓释剂型例如可以为包衣小丸、球体、胶囊、粉末或片剂的形式。
因此，本发明提供了缓释和立即释放剂型，包括口服和非口服缓释制剂。因此，本发明包括用于立即释放非口服剂型的许多现存技术中的各技术。本发明活性化合物的递送可以通过粘膜、阴道、直肠、眼睛、经皮、子宫内途径等来进行。
因此，本发明特别是提供了用于4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物和/或代谢物的剂型、用于4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物和/或代谢物的立即递送的方法和用于4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺、其可药用盐、结构相关的化合物和/或代谢物长期持续递送的方法。在一些实施方案中，该剂型的给药可以为每24小时一次、每12小时一次、或者每6小时一次。
在一些实施方案中，所述活性成分以均匀的释放速率被释放。“均匀的释放速率”指的是与在前的或随后每小时的平均释放速率相比，正负偏差不高于约30％并且优选地不高于约25％并且最优选地不高于10％的自核的每小时平均释放速率。
在一些实施方案中，所述活性成分在延长的时间期间释放。“延长的时间期间”指的是持续至少约4小时，优选6-8小时或者更长时间，并且更优选地为10小时、15小时或更长时间。在一些实施方案中，这里所述的缓释剂型在给药后约1至约6小时、或约2至约6小时内开始以均匀释放速率释放治疗剂并且上面所定义的均匀释放速率可以持续一段延长的时间期间，可以从约25％持续至至少约75％并且优选至少约85％的药物从剂型中被释放。其后治疗剂的释放可以继续几小时，但是释放速率通常比均匀释放速率慢一些。
在一些实施方案中，所述剂型被制备为可以以在给药后约1至约12小时有效达到最大血浆浓度的速率释放活性成分。在一些实施方案中，所述剂型可以被制备为可以以在给药后约1至约4小时有效达到最大血浆浓度的速率释放活性成分。在一些实施方案中，所述活性成分被制备为可以以在给药后约15小时，优选约1至约10小时有效达到约50％最大血浆浓度的速率释放活性成分。
在其它实施方案中，该剂型被制备为可以以在给药后约6或约12小时有效达到最大血浆浓度的速率释放活性成分。
“血浆药物浓度”或“血浆浓度”指的是药物在个体血浆中的浓度，其通常表示为每单位体积的质量，一般表示为纳克/毫升。在给药后任何时间的血浆药物浓度被称为C时间，如C9小时或C24小时。
本领域技术人员可意识到，各个体体内所获得的血浆药物浓度将由于许多影响药物吸收、分布、代谢和排泄的因素而产生患者间差异。为此，除非特别说明，否则这里用个体组的均值来对血浆药物浓度进行比较和对剂型体外溶出速率和体内血浆药物浓度之间的关系进行分析。
这里所述的剂型通过许多途径(包括口服途径)促进活性化合物在哺乳动物体内立即或持续释放。在一些优选的实施方案中，所述制剂包括化合物4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺，优选地为其盐酸盐。
实施例
实施例1：4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺代谢物的鉴定
通过溶剂(包含10％亚甲基(methano)的乙酸乙酯)进行萃取，然后用半制备HPLC进行处理而分离出四种被称为M8、M11、M12和M13的代谢物。所述半制备HPLC分离是在xTerra C18柱(7.8×300mm，10μm)上进行的，并用乙腈/包含10mM醋酸铵(pH＝4.5)的水的梯度作为流动相。
在NMR和质谱数据的基础上来确定代谢物的结构。对于NMR而言，所有的样品都被溶解于CD3CN中。对于样品M11而言，加入约10％D2O来增加其溶解度。获取所有样品的质子和COSY数据。对于包含M11和M12的样品而言，为了确定其结构，还获取其HSQC和HMBC数据。
M11、M12和M13代谢物是通过在二氢苯并-[1，4]二氧杂环己烯-哌嗪部分上羟基化而形成的。进行NMR研究来确定这些代谢物中羟基化的位置和确认M8的结构。
M11：M11的1D质子光谱表明2，3-二氢-苯并[1，4]dixon部分的两个芳族质子代替了母体化合物中的3，表明在苯环上发生了羟基化。这两个质子信号是双重峰，表明在C6或C8位上发生了羟基化。为了区别这两个区域异构体(regio isomer)，进行了1D NOE实验，因为在苯质子H6之间具有相对较强的NOE关联，所以预期哌嗪质子发生C8羟基化，而不是C6羟基化。在所述1D NOE实验中的确观察到了该类NOE关联。因此，M11的结构如下所示，其中羟基位于2，3-二氢-苯并[1，4]dixon部分的C8上。
M12：M12的1D质子光谱比该代谢物所预期的更复杂。但是，对这种光谱进行的详细分析表明该样品包含异构体。将M12代谢物的质子光谱与母体化合物进行比较，表明M12中的芳族部分和哌嗪部分是完整的。但是，其1，4-二氧杂环己烯部分的质子完全不同。在5.5、5.12和5.1ppm观察到三个次甲基信号。对于该样品而言，将这三个次甲基质子整合成一个等价质子。HSQC数据表明这些次甲基的碳位移位于80至88ppm之间，表明在该二氧杂环己烯的一个亚甲基上发生了羟基化。COSY光谱表明向下排列(down-filed)的次甲基质子相当于二烷环的亚甲基质子，证实在该二烷环上发生了羟基化。观察到高于两套信号的事实表明在样品中存在手性异构体。仍然不清楚该手性异构体是由酶产生的还是由在样品纯化步骤中的外消旋化产生的。根据该NMR结果，M12的结构如下所示：
M13：将M13与M12的质子光谱进行比较，表明M12和M13十分相似。在M13中观察到了在母体化合物中观察到的所有芳族质子，表明该代谢产物中的芳族部分是完整的。其表明在M13中，在二氧杂环己烯环上也发生了羟基化。与M12相似，通过在5.5、5.19、5.10和4.86ppm上观察到四个次甲基质子而表明M13包含异构体。注意到随着时间的流逝，这四个次甲基信号的强度发生了变化，表明异构体的比例发生了变化。在M12中观察到了相似的变化。与M12分析的结果结合起来进行考虑，表明所观察到的M12和M13的NMR谱可能不能表示初始组分。NMR分析表明M12和M13分别是通过在相当于2和3位的二烷环上进行的羟基化而产生的。M12和M13可重排，并且都可以被外消旋化。
M8：对于这种样品而言，获取M8的质子和COSY谱。该数据与根据通过DSM进行的MS/MS分析所提出的M8的结构相一致。其吡啶部分、哌嗪部分和氰基-丙基苯甲酰胺部分都是完整的。与母体化合物相比，唯一消失的基团是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯部分。
实施例2：与4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺结构相关的化合物的鉴定
鉴定了式2-9所示的结构相关的化合物。通过制备色谱，由包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制剂中以约1mg的数量和约90％的纯度分离出了结构相关的化合物。通过核磁共振光谱、电喷射离子化质谱和测定可变质子的数目来确定其结构。
如下那样进一步对包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐的制剂进行处理。通过用氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯进行处理而将起始材料转化成碱。将所得的乙酸乙酯溶液共沸干燥，用庚烷稀释，得到3∶1的乙酸乙酯庚烷混合物并用硅胶对其进行处理。将所得的混合物重复过滤和浓缩以除去庚烷。将该碱于乙酸乙酯溶液中用具有1.0当量于乙酸乙酯中的氯化氢进行处理。将产物溶解于热变性的乙醇中。对该混合物进行过滤并将其浓缩。通过冷却使产物结晶并通过过滤对其分离。将最后获得的湿饼干燥。这种过程降低了4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的二聚性杂质的水平。
实施例3：本发明的代表性缓释制剂。
| 成分 | 成分的功能 | 每片片剂的量(mg) | ||
| 快速 | 中等 | 缓慢 | ||
| 活性核： | ||||
| 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐a | 活性物质 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| 硅化的微晶纤维素(ProSolvHD 90) | 填充剂 | 169.0 | 94.0 | 88.75 |
| HPMC(MethocelTMK4M Premium CR) | 聚合物 | 50.0 | 125.0 | 37.5 |
| HPMC(MethocelTMK100M Premium CR) | 聚合物 | - | - | 112.75 |
| 硬脂酸Mg NF | 润滑剂 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 柠檬酸，无水 | 为了改善在肠中的释放速率 | 25.0 | 25.0 | 5.0 |
| 核重(mg) | 250 | 250 | 250 | |
| 膜包衣： | ||||
| OpadryWhite(YS-1-18202A) | 白膜 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| OpadryClear(YS-1-19025A) | 透明膜 | 1.25 | 1.25 | 1.25 |
| 总片重(mg) | 258.75 | 258.75 | 258.75 | |
a：可能需要根据其释放效力进行调节的活性成分的量。
实施例4：本发明的代表性缓释制剂。
| 成分 | 成分的功能 | 每片片剂的量(mg) | |
| 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐a | 活性物质 | 5.0 | 2.0 |
| 微晶纤维素(AvicelPH112) | 填充剂 | 46.5 | 52.5 |
| 快速流动的乳糖 | 填充剂 | 100.00 | 100.00 |
| HPMC(MethocelTMK4M Premium CR) | 聚合物 | 55.0 | 55.0 |
| HPMC(MethocelTMK100M Premium CRLH) | 聚合物 | 37.50 | 37.50 |
| 硬脂酸Mg NF | 润滑剂 | 1.0 | 1.0 |
| 柠檬酸，无水 | 为了改善在肠中的释放速率 | 5.0 | 2.0 |
| 核重(mg) | 250 | 250 | |
| OpadryWhite(YS-1-18202A) | 白膜 | 7.5 | 7.5 |
| OpadryClear(YS-1-19025A) | 透明膜 | 1.25 | 1.25 |
| 总片重(mg) | 258.75 | 258.75 |
a：可能需要根据其释放效力进行调节的活性成分的量。
实施例5：本发明典型的立即释放制剂。
0.5mg片剂
| 成分 | 要求(mg) | ％重量/重量 | 输入量(mg/片) |
| 微粉化的活性成分a，b乳糖单水合物，NFb微晶纤维素，NF硬脂酸镁，NF | 0.5共计 | 0.3379.1720.00.50100.0 | 0.50118.7530.000.75150.00 |
活性成分是4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐
a：活性部分(游离碱)理论上是93％4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐药物。所加入的实际数量是以该盐酸盐药物的效力为基础的。上表中所列的输入量是以活性成分的重量为基础的。
b：如果盐酸盐药物不是100％效力，则必须通过相应调节乳糖单水合物的输入量来对药物的输入量进行调节。
c：包括过量。理论数量是0.075Kg。
1.0mg片剂
| 成分 | 要求(mg) | ％重量/重量 | 输入量(mg/片) |
| 微粉化的活性成分a，b | 1.0 | 0.67 | 1.0 |
| 乳糖单水合物，NFb微晶纤维素，NF硬脂酸镁，NF | 共计 | 78.8320.000.50100.0 | 118.2530.000.75150.00 |
活性成分是4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐。
a：活性部分(游离碱)理论上是93％4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐药物。所加入的实际数量是以该盐酸盐药物的效力为基础的。上表中所列的输入量是以活性成分的重量为基础的。
b：如果盐酸盐药物不是100％效力，则必须通过相应调节乳糖单水合物的输入量来对药物的输入量进行调节。
c：包括过量。理论数量是0.075Kg。
2.5mg片剂
| 成分 | 要求(mg) | ％重量/重量 | 输入量(mg/片) |
| 微粉化的活性成分a，b乳糖单水合物，NFb微晶纤维素，NF硬脂酸镁，NF | 2.5共计 | 1.6777.8320.00.50100.0 | 2.50116.7530.000.75150.00 |
活性成分是4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐
a：活性部分(游离碱)理论上是93％的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐药物。所加入的实际数量是以该盐酸盐药物的效力为基础的。上表中所列的输入量是以活性成分的重量为基础的。
b：如果盐酸盐药物不是100％效力，则必须通过相应调节乳糖单水合物的输入量来对药物的输入量进行调节。
c：包括过量。理论数量是0.075Kg。
5.0mg片剂
| 成分 | 要求(mg) | ％重量/重量 | 输入量(mg/片) |
| 微粉化的活性成分a，b乳糖单水合物，NFb微晶纤维素，NF硬脂酸镁，NF | 5.0共计 | 3.3376.1720.00.50100.0 | 5.0114.2530.000.75150.00 |
活性成分是4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐
a：活性部分(游离碱)理论上是93％的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐药物。所加入的实际数量是以该盐酸盐药物的效力为基础的。上表中所列的输入量是以活性成分的重量为基础的。
b：如果盐酸盐药物不是100％效力，则必须通过相应调节乳糖单水合物的输入量来对药物的输入量进行调节。
c：包括过量。理论数量是0.075Kg。
实施例6：代表性的立即释放片剂的代表性的制备指导
1.将乳糖单水合物和微晶纤维素分配入适宜的容器中。
2-将4-氰基-N-{(2R)-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐分配到适宜大小的滚筒混合器的筒中。加入一小部分配制的乳糖单水合物并将其在滚筒混合器中进行混合。
3.使得自步骤2的预混合物，然后使微晶纤维素通过500μm筛进入到适宜大小滚筒混合器的筒中混合。
4.将得自步骤3的预混合物转移到适宜大小的滚筒混合器的筒中。通过500μm筛将剩余的乳糖单水合物筛入该混合筒中。混合
5.对该掺合物进行称重并计算该批量所需硬脂酸镁的数量。将这些硬脂酸镁分配到适宜的容器中，并将其与一份得自步骤4的掺合物进行混合。
6.使这种预混合物通过500μm筛进行筛分并将其筛入到位于混合筒中的剩余掺合物中。将该最终的掺合物进行混合。
7.用配有适宜工具的适宜压缩机对得自步骤6的掺合物进行压缩，从而制得具有所需重量和硬度的片剂。
8.对最后获得的片剂进行除尘处理、重量检查和目测检查。
Claims (113)
1.化合物，其是4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐，为具有不高于约20微米的平均直径的微粒形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其为具有约0.75至约10微米的平均直径的微粒形式。
3.如权利要求1所述的化合物，其为具有约2至约8微米的平均直径的微粒形式。
4.组合物，其包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺并基本不含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的二聚物。
5.如权利要求4所述的组合物，其包含低于约0.1重量百分比的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的各种二聚物。
6.如权利要求4或5所述的组合物，其中所述二聚物选自式7和式8：
式7
式8
其中R1是-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3。
7.组合物，其包含{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺或其可药用盐。
8.如权利要求7所述的组合物，其还包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
9.组合物，其包含4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
10.如权利要求9所述的组合物，其还包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
11.组合物，其包含：
4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；
{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺或其可药用盐；和
4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
12.如权利要求11所述的组合物，其包含：
4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐；
{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺；和
4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐。
13.如权利要求11所述的组合物，其包含：
约0.1重量百分比的所述{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-胺；
约0.1重量百分比的所述4-氰基-N-{(2S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐；和
剩余数量的所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺盐酸盐。
14.如权利要求11至13中任意一项所述的组合物，其还包含至少一种控制释放速率的聚合物和至少一种有机酸。
15.一种包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐以可以在给药后约1至约12小时有效达到最大血浆浓度的速率释放。
16.如权利要求15所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐以可以在给药后约1至约10小时有效达到约50％所述最大血浆浓度的速率释放。
17.一种包含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐以可以在给药后约1至约10小时有效达到约50％最大血浆浓度的速率释放。
18.如权利要求17所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐以可以在给药后约1至约12小时有效达到最大血浆浓度的速率释放。
19.一种剂型，其包含：
4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；
至少一种控制释放速率的聚合物；和
至少一种有机酸。
20.如权利要求19所述的剂型，其基本不含4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的二聚物。
21.如权利要求20所述的剂型，其包含低于约0.1重量百分比的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的各种二聚物。
22.如权利要求20或21所述的剂型，其中所述二聚物选自式7和式8：
式7
式8
其中R1是-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH2CH3。
23.如权利要求19所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐、所述至少一种控制释放速率的聚合物和所述至少一种有机酸被彼此混合到一起。
24.如权利要求19至23中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约2至约46份所述控制释放速率的聚合物和约0.4至约10份所述有机酸。
25.如权利要求19至23中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约10份所述控制释放速率的聚合物和约5份所述有机酸。
26.如权利要求19至23中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约25份所述控制释放速率的聚合物和约5份所述有机酸。
27.如权利要求19至23中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约30份所述控制释放速率的聚合物和约1份所述有机酸。
28.如权利要求19至23中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约18份所述控制释放速率的聚合物和约1份所述有机酸。
29.如权利要求19至23中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约46份所述控制释放速率的聚合物和约1份所述有机酸。
30.如权利要求19至23中任意一项所述的剂型，其包含约5mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
31.如权利要求19至23中任意一项所述的剂型，其包含约2mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
32.如权利要求30所述的剂型，其包含约50至约150mg所述至少一种控制释放速率的聚合物和约5至约50mg所述至少一种有机酸。
33.如权利要求31所述的剂型，其包含约50至约150mg所述至少一种控制释放速率的聚合物和约2至约50mg所述至少一种有机酸。
34.如权利要求19至33中任意一项所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐被微粉化。
35.如权利要求19至34中任意一项所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐为具有不高于约20微米的平均直径的微粒形式。
36.如权利要求19至35中任意一项所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐为具有约0.75至约10微米的平均直径的微粒形式。
37.如权利要求19至37中任意一项所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐为具有约2至约8微米的平均直径的微粒形式。
38.如权利要求19至37中任意一项所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺以其盐酸盐的形式存在。
39.如权利要求19至38中任意一项所述的剂型，其基本不含碱。
40.如权利要求19至39中任意一项所述的剂型，其中所述有机酸是柠檬酸。
41.如权利要求19至40中任意一项所述的剂型，其中所述至少一种控制释放速率的聚合物是甲基纤维素。
42.如权利要求19至40中任意一项所述的剂型，其中所述至少一种控制释放速率的聚合物是羟丙基甲基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
43.如权利要求42所述的剂型，其中所述至少一种控制释放速率的聚合物是羟丙基甲基纤维素。
44.如权利要求19至43中任意一项所述的剂型，其还包含至少一种填充剂。
45.如权利要求44所述的剂型，其中所述至少一种填充剂是微晶纤维素。
46.如权利要求19至45中任意一项所述的剂型，其还包含至少一种润滑剂。
47.如权利要求46所述的剂型，其中所述至少一种润滑剂是硬脂酸镁。
48.如权利要求19所述的剂型，其包含约5mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约50mg所述释放速率聚合物、约25mg所述柠檬酸，并且还包含约169mg填充剂和约1mg润滑剂。
49.如权利要求19所述的剂型，其包含约5mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约125mg所述释放速率聚合物、约25mg所述柠檬酸，并且还包含约94mg填充剂和约1mg润滑剂。
50.如权利要求19所述的剂型，其包含约5mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约150mg所述释放速率聚合物、约5mg所述柠檬酸、并且还包含约89mg填充剂和约1mg润滑剂。
51.如权利要求19所述的剂型，其包含约5mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约92mg所述释放速率聚合物、约5mg所述柠檬酸、并且还包含约146mg填充剂和约1mg润滑剂。
52.如权利要求19所述的剂型，其包含约2mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约92mg所述释放速率聚合物、约2mg所述柠檬酸、并且还包含约152mg填充剂和约1mg润滑剂。
53.如权利要求19至52中任意一项所述的剂型，其为片剂形式。
54.如权利要求19至53中任意一项所述的剂型，其是膜衣片形式。
55.如权利要求19所述的剂型，其中所述化合物以可以在给药后约1至约12小时有效达到最大血浆浓度的速率释放。
56.如权利要求19所述的剂型，其中所述化合物以可以在给药后约1至约10小时有效达到约50％最大血浆浓度的速率释放。
57.一种方法，其包括将如权利要求19至56中任意一项所述的剂型给药于哺乳动物。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述剂型被大约每24小时一次地给药于所述哺乳动物。
59.如权利要求57所述的方法，其中所述剂型被大约每24小时两次地给药于所述哺乳动物。
60.一种组合物，其包含：
4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；
至少一种控制释放速率的聚合物；和
至少一种有机酸。
61.如权利要求60所述的组合物，其基本不含碱。
62.如权利要求60或权利要求61所述的组合物，其为干掺合物形式。
63.一种方法，其包括提供如权利要求60至62中任意一项所述的组合物并将所述组合物在有效形成片剂的条件下压缩一定时间。
64.如权利要求63所述的方法，其还包括向所述片剂上应用包衣。
65.如权利要求63或64所述方法的产品。
66.一种方法，其包括将4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；至少一种控制释放速率的聚合物；和至少一种有机酸混合到一起，从而形成一种混合掺合物。
67.如权利要求66所述的方法，其还包括将所述掺合物在有效形成片剂的条件下压缩一定时间。
68.如权利要求67所述的方法，其还包括对所述片剂进行膜包衣。
69.一种剂型，其包含：
4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；
至少一种填充剂；和
至少一种润滑剂。
70.如权利要求69所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐被微粉化。
71.如权利要求69所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐为具有不高于约10微米的平均直径的微粒形式。
72.如权利要求69所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐为具有约20微米的平均直径的微粒形式。
73.如权利要求69所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐为具有约0.75至约10微米的平均直径的微粒形式。
74.如权利要求69至73中任意一项所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺以其盐酸盐形式存在。
75.如权利要求69至74中任意一项所述的剂型，其基本不含碱。
76.如权利要求69至75中任意一项所述的剂型，其中所述至少一种填充剂是微晶纤维素和乳糖的掺合物。
77.如权利要求69至76中任意一项所述的剂型，其中所述至少一种润滑剂是硬脂酸镁。
78.如权利要求69至77中任意一项所述的剂型，其中所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐、所述至少一种填充剂和所述至少一种润滑剂被彼此混合到一起。
79.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约15至约300份所述填充剂和约0.1至约3份所述润滑剂。
80.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约297份所述填充剂和约1.5份所述润滑剂。
81.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约29份所述填充剂和约0.15份所述润滑剂。
82.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约148份所述填充剂和约0.75份所述润滑剂。
83.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其每份所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐包含约58份所述填充剂和约0.3份所述润滑剂。
84.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其包含约0.1至约2.5mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
85.如权利要求84所述的剂型，其包含约80至约150mg所述至少一种填充剂。
86.如权利要求84或85所述的剂型，其包含约0.75mg所述至少一种润滑剂。
87.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其包含约0.1mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约149mg所述至少一种填充剂和约0.75mg所述至少一种润滑剂。
88.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其包含约0.5mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约148mg所述至少一种填充剂和约0.75mg所述至少一种润滑剂。
89.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其包含约1.0mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约148mg所述至少一种填充剂和约0.75mg所述至少一种润滑剂。
90.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其包含约2.5mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约146mg所述至少一种填充剂和约0.75mg所述至少一种润滑剂。
91.如权利要求69至78中任意一项所述的剂型，其包含约5.0mg所述4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；约144mg所述至少一种填充剂和约0.75mg所述至少一种润滑剂。
92.如权利要求69至91中任意一项所述的剂型，其为片剂形式。
93.如权利要求69至92中任意一项所述的剂型，其为膜衣片形式。
94.一种方法，其包括将如权利要求69至93中任意一项所述的剂型给药于哺乳动物。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述剂型被大约每24小时两次地给药于所述哺乳动物。
96.如权利要求94所述的方法，其中所述剂型被大约每24小时四次地给药于所述哺乳动物。
97.一种组合物，其包含：
4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；
至少一种填充剂；和
至少一种润滑剂。
98.一种组合物，包含：
约0.5至约5mg 4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；
约140至约150mg至少一种填充剂；和
约0.5至约1.0mg至少一种润滑剂。
99.如权利要求97或权利要求98所述的组合物，其基本不含碱。
100.如权利要求97至99中任意一项所述的组合物，其为干掺合物形式。
101.一种方法，其包括提供如权利要求97至100中任意一项所述的组合物并将所述组合物在有效形成片剂的条件下压缩一定时间。
102.如权利要求101所述的方法，其还包括向所述片剂应用包衣。
103.如权利要求101或权利要求102所述方法的产品。
104.一种方法，其包括将4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐；至少一种填充剂；和至少一种润滑剂混合到一起，从而形成一种混合掺合物。
105.如权利要求104的方法，其还包括将所述掺合物在有效形成片剂的条件下压缩一定时间。
106.如权利要求105所述的方法，其还包括给所述片剂包膜衣。
107.化合物，其为4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(8-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
108.化合物，其为4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(3-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
109.化合物，其为4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
110.化合物，其为4-氰基-N-(2R-2-哌嗪-1-基-丙基)-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺或其可药用盐。
111.一种方法，其包括将如权利要求107至110中任意一项所述的化合物给药于哺乳动物。
112.一种组合物，其包含如权利要求107至110中任意一项所述的化合物、至少一种控制释放速率的聚合物和至少一种有机酸。
113.一种剂型，其包含如权利要求107至110中任意一项所述的化合物、至少一种控制释放速率的聚合物和至少一种有机酸。
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