JP2002506822A - ＧＡＢＡＡα５逆作動薬とニコチン作動薬との組合わせ - Google Patents
ＧＡＢＡＡα５逆作動薬とニコチン作動薬との組合わせInfo
- Publication number
- JP2002506822A JP2002506822A JP2000536382A JP2000536382A JP2002506822A JP 2002506822 A JP2002506822 A JP 2002506822A JP 2000536382 A JP2000536382 A JP 2000536382A JP 2000536382 A JP2000536382 A JP 2000536382A JP 2002506822 A JP2002506822 A JP 2002506822A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- agonist
- alpha
- combination
- inverse
- nicotine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 神経性変性疾患の治療に使用する薬物を提供する。
【解決手段】 本発明は、ニコチン作動薬とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせ、及びアルツハイマー病の様な神経性変性疾患の治療における該組合わせの使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、ニコチン作動薬とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組
合わせ、及びアルツハイマー病の様な神経性変性疾患の治療における該組合わせ
の使用に関する。
合わせ、及びアルツハイマー病の様な神経性変性疾患の治療における該組合わせ
の使用に関する。
【０００２】
アルツハイマー病は年配者のみならず一般に遺伝的に罹りやすい傾向にある若
年者をも襲う、未だ解明の不充分な神経性変性疾患である。
年者をも襲う、未だ解明の不充分な神経性変性疾患である。
【０００３】 コリン作動系に作用するニコチン作動薬の投与を含む治療法が提唱されている
。しかしながら、この方法は下痢、唾液分泌過多、嘔吐といった幾つかの副作用
を伴うという不都合に苦しんでいる。
。しかしながら、この方法は下痢、唾液分泌過多、嘔吐といった幾つかの副作用
を伴うという不都合に苦しんでいる。
【０００４】
本発明は、新規で驚くべき効果を有する、ニコチン作動薬とＧＡＢＡα５受容
体サブタイプの逆作動薬との、分割、連続または同時投与用の共同作用的な組合
わせを提供する。
体サブタイプの逆作動薬との、分割、連続または同時投与用の共同作用的な組合
わせを提供する。
【０００５】 本発明は、加齢などの正常な過程により生ずるかあるいは外傷などの異常な過
程により生ずるアルツハイマー病、パーキンソン病などあるいはその他の認識障
害と関連のある神経性変性疾患に苦しんでいる患者の状態について、活性成分を
単独で投与したときに期待し得る以上の改善をもたらす。さらに、当該組合わせ
によれば、個々の活性成分の投与量を全体的に低くすることが出来、その結果、
副作用を低減しそして長期投与時の個々の活性成分の効果の低減を減ずる事が可
能となる。
程により生ずるアルツハイマー病、パーキンソン病などあるいはその他の認識障
害と関連のある神経性変性疾患に苦しんでいる患者の状態について、活性成分を
単独で投与したときに期待し得る以上の改善をもたらす。さらに、当該組合わせ
によれば、個々の活性成分の投与量を全体的に低くすることが出来、その結果、
副作用を低減しそして長期投与時の個々の活性成分の効果の低減を減ずる事が可
能となる。
【０００６】 使用し得るニコチン作動薬は、当業者に公知なものであればいずれも含まれる
。例としては、ニコチン、ロベリン、テトラメチルアンモニウム、１，１−ジメ
チル−４−フェニルピラジニウム及びＡＢＴ４１８がある。
。例としては、ニコチン、ロベリン、テトラメチルアンモニウム、１，１−ジメ
チル−４−フェニルピラジニウム及びＡＢＴ４１８がある。
【０００７】 使用し得るＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬はいずれも、国際公開特
許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号の基準を満たす。逆作動薬はα５サブタイプに特
異的に結合するかあるいは機能的に選択的であるかの何れかでもよい。即ち該逆
作動薬は、国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号に記載された卵母細胞を用
いた測定で、他のＧＡＢＡＡα受容体サブタイプに対しては、好ましくは拮抗薬
、殆ど効果のない作動薬あるいは逆作動薬となるものである。
許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号の基準を満たす。逆作動薬はα５サブタイプに特
異的に結合するかあるいは機能的に選択的であるかの何れかでもよい。即ち該逆
作動薬は、国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号に記載された卵母細胞を用
いた測定で、他のＧＡＢＡＡα受容体サブタイプに対しては、好ましくは拮抗薬
、殆ど効果のない作動薬あるいは逆作動薬となるものである。
【０００８】 この様に、逆作動薬は好ましくはα５受容体サブタイプに対して２０％以下の
、及びα１、α２ならびにα３受容体サブタイプに対して−２０〜２０％の機能
的効力を有するものである。ＧＡＢＡにより生じるＥＣ２０応答の調節割合（％
）は、調べようとしているα受容体サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体チャン
ネルを発現している卵母細胞において、逆作動薬を同時投与した場合の機能的効
率によって測定される。この測定方法の詳細は国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５
９４８号に記載されている。
、及びα１、α２ならびにα３受容体サブタイプに対して−２０〜２０％の機能
的効力を有するものである。ＧＡＢＡにより生じるＥＣ２０応答の調節割合（％
）は、調べようとしているα受容体サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体チャン
ネルを発現している卵母細胞において、逆作動薬を同時投与した場合の機能的効
率によって測定される。この測定方法の詳細は国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５
９４８号に記載されている。
【０００９】 逆作動薬は、α１、α２あるいはα３サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体と
比較したときに、１０倍、２５倍及び特に５０倍もα５サブユニットを含むＧＡ
ＢＡＡ受容体に対して好ましくは選択的に結合する。好ましくは、この選択的結
合はこれら全てのサブユニットで認められるものである。
比較したときに、１０倍、２５倍及び特に５０倍もα５サブユニットを含むＧＡ
ＢＡＡ受容体に対して好ましくは選択的に結合する。好ましくは、この選択的結
合はこれら全てのサブユニットで認められるものである。
【００１０】 好ましい逆作動薬のクラスは、国際公開特許ＷＯ−Ａ−９６２５９４８号に開
示されている、下記式Ｉ；
示されている、下記式Ｉ；
【００１１】
【化１】 式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、あるいはＣ１−４アルキル群、Ｃ２−４ アルケニル群、Ｃ２−４アルキニル群、Ｃ１−４アルコキシ群、Ｃ２−４アルケ
ニルオキシ群またはＣ２−４アルキニルオキシ群であり、ここで各群は無置換で
あるか、あるいは１つまたは２つのハロゲン原子か、１つまた２つのハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルまたはＣＦ３により独立に置換されていて
もよいピリジン環またはフェニル環かで置換されている； Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、あるいはＣ１−４アルキル群、Ｃ２−４アルケ
ニル群、Ｃ２−４アルキニル群、Ｃ１−４アルコキシ群、Ｃ２−４アルケニルオ
キシ群またはＣ２−４アルキニルオキシ群であり、ここで各群は無置換であるか
、１つまたは２つのハロゲン原子で置換されている群である； ＬはＯ，ＳまたはＮＲｎであり、ここでＲｎはＨ，Ｃ１−６アルキルまたはＣ ３−６ シクロアルキルである； Ｘは酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、少な
くとも１つのヘテロ原子が酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５員環、または１〜
３個の窒素原子を含むヘテロ芳香族６員環であり、ここで５員環及び６員環はベ
ンゼン環に縮合されていてもよく、該ヘテロ芳香族環はＲｘ及び／又はＲｙ及び
／又はＲｚで置換されていてもよい、ここでＲｘはハロゲン、Ｒ３、ＯＲ３、Ｏ
ＣＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリルＣ１ −６ アルコキシＣ１−４アルキル、ＣＮまたはＲ９であり、Ｒｙはハロゲン、Ｒ ３ 、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５またはＣＮであり、Ｒｚ
はＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３であり、ここでＲ３はモノ、ジまたはトリフッ素置
換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ ５ はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ア
ルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣＦ３であり、あるいはＲ４とＲ５はこ
れらが結合している窒素原子と共に窒素原子を唯一のヘテロ原子として含むヘテ
ロ脂肪族４〜７員環を形成し、そしてＲ９はベンゼン環または１〜３個の窒素原
子を含んでいてもよい芳香族６員環または酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個含みそのうち１つは酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５
員環であり、そしてＲ９はハロゲン及び１〜３個のハロゲンで置換されていても
よいＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ア
ルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ及びＣ２−４アルキニルオキシの群から選
ばれる１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、そしてＸがピリジン誘
導体であるときは該ピリジン誘導体はＮ−オキシドの形態であってかつＸがテト
ラゾール誘導体であるときはＣ１−４アルキル群で保護されており；あるいはＸ
はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキ
ニル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選ばれる１〜３個の群により置換され
ていてもよいフェニルである； Ｙはオキソグループによって置換されていてもよい分岐していてもよいＣ１− ４ アルキリデンでもよく、またはＹは酸素がＸグループに最も近接しそしてｊが
２、３または４である（ＣＨ２）ｊＯグループであり； Ｚは酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜３個含み、ヘテ
ロ原子の一つが酸素又は硫黄であり、ただしへテロ原子の２つが窒素原子のとき
は酸素原子又は硫黄原子もまた存在し、そして原子の１つが酸素又は硫黄である
ときは少なくとも１つの窒素原子が存在するヘテロ芳香族５員環であり、または
２個または３個の窒素原子を含むヘテロ芳香族６員環であり、ＺはＲｖ及び／又
はＲｗで置換されていてもよく、ここでＲｖはハロゲン、Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｎ
Ｒ７ＣＯＲ８、ＣＮ、フリル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ある
いは窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜３個含みかつヘテロ原子
の一つが酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５員環であり、そしてＲｗはＲ６また
はＣＮであり； Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３− ６ シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり
； そして Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニ
ル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣＦ３であるか、また
はＲ７とＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって窒素を唯一のヘテロ原
子として含むヘテロ脂肪族４〜７員環を形成する：で表される化合物またはそれ
らの薬学的に許容される塩である。
ニルオキシ群またはＣ２−４アルキニルオキシ群であり、ここで各群は無置換で
あるか、あるいは１つまたは２つのハロゲン原子か、１つまた２つのハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルまたはＣＦ３により独立に置換されていて
もよいピリジン環またはフェニル環かで置換されている； Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、あるいはＣ１−４アルキル群、Ｃ２−４アルケ
ニル群、Ｃ２−４アルキニル群、Ｃ１−４アルコキシ群、Ｃ２−４アルケニルオ
キシ群またはＣ２−４アルキニルオキシ群であり、ここで各群は無置換であるか
、１つまたは２つのハロゲン原子で置換されている群である； ＬはＯ，ＳまたはＮＲｎであり、ここでＲｎはＨ，Ｃ１−６アルキルまたはＣ ３−６ シクロアルキルである； Ｘは酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、少な
くとも１つのヘテロ原子が酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５員環、または１〜
３個の窒素原子を含むヘテロ芳香族６員環であり、ここで５員環及び６員環はベ
ンゼン環に縮合されていてもよく、該ヘテロ芳香族環はＲｘ及び／又はＲｙ及び
／又はＲｚで置換されていてもよい、ここでＲｘはハロゲン、Ｒ３、ＯＲ３、Ｏ
ＣＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリルＣ１ −６ アルコキシＣ１−４アルキル、ＣＮまたはＲ９であり、Ｒｙはハロゲン、Ｒ ３ 、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５またはＣＮであり、Ｒｚ
はＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３であり、ここでＲ３はモノ、ジまたはトリフッ素置
換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルであり、Ｒ４及びＲ ５ はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ア
ルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣＦ３であり、あるいはＲ４とＲ５はこ
れらが結合している窒素原子と共に窒素原子を唯一のヘテロ原子として含むヘテ
ロ脂肪族４〜７員環を形成し、そしてＲ９はベンゼン環または１〜３個の窒素原
子を含んでいてもよい芳香族６員環または酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれ
るヘテロ原子を１〜３個含みそのうち１つは酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５
員環であり、そしてＲ９はハロゲン及び１〜３個のハロゲンで置換されていても
よいＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ア
ルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ及びＣ２−４アルキニルオキシの群から選
ばれる１〜３個の置換基で独立に置換されていてもよく、そしてＸがピリジン誘
導体であるときは該ピリジン誘導体はＮ−オキシドの形態であってかつＸがテト
ラゾール誘導体であるときはＣ１−４アルキル群で保護されており；あるいはＸ
はハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキ
ニル、Ｃ３−６シクロアルキルから独立に選ばれる１〜３個の群により置換され
ていてもよいフェニルである； Ｙはオキソグループによって置換されていてもよい分岐していてもよいＣ１− ４ アルキリデンでもよく、またはＹは酸素がＸグループに最も近接しそしてｊが
２、３または４である（ＣＨ２）ｊＯグループであり； Ｚは酸素、窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜３個含み、ヘテ
ロ原子の一つが酸素又は硫黄であり、ただしへテロ原子の２つが窒素原子のとき
は酸素原子又は硫黄原子もまた存在し、そして原子の１つが酸素又は硫黄である
ときは少なくとも１つの窒素原子が存在するヘテロ芳香族５員環であり、または
２個または３個の窒素原子を含むヘテロ芳香族６員環であり、ＺはＲｖ及び／又
はＲｗで置換されていてもよく、ここでＲｖはハロゲン、Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｎ
Ｒ７ＣＯＲ８、ＣＮ、フリル、チエニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ある
いは窒素及び硫黄から独立に選ばれるヘテロ原子を１〜３個含みかつヘテロ原子
の一つが酸素又は硫黄であるヘテロ芳香族５員環であり、そしてＲｗはＲ６また
はＣＮであり； Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３− ６ シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２− ６ アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり
； そして Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニ
ル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣＦ３であるか、また
はＲ７とＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になって窒素を唯一のヘテロ原
子として含むヘテロ脂肪族４〜７員環を形成する：で表される化合物またはそれ
らの薬学的に許容される塩である。
【００１２】 本明細書において、「Ｃ１−６アルキル」という表現は、メチル、エチル、直
鎖及び分岐鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルの各基を包含する。
特徴的なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−
ブチルである。派生した表現である「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ２−４アルケニ
ル」、「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−４ アルキル」及び「Ｃ２−６アルキニル」は同様に解釈されたい。
鎖及び分岐鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルの各基を包含する。
特徴的なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−
ブチルである。派生した表現である「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ２−４アルケニ
ル」、「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−４ アルキル」及び「Ｃ２−６アルキニル」は同様に解釈されたい。
【００１３】 本明細書における「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、例えばシクロプ
ロピルやシクロヘキシルなどの環状プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを
包含する。
ロピルやシクロヘキシルなどの環状プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを
包含する。
【００１４】 好ましいヘテロ芳香族５員環及び６員環は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピロリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジ
アゾリルの各群を包含する。４つの窒素原子を含む好ましいヘテロ芳香族５員環
はテトラゾリルである。３つの窒素原子を含む好ましいヘテロ芳香族６員環は、
１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを包含する。
ミジニル、ピラジニル、ピロリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジ
アゾリルの各群を包含する。４つの窒素原子を含む好ましいヘテロ芳香族５員環
はテトラゾリルである。３つの窒素原子を含む好ましいヘテロ芳香族６員環は、
１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンを包含する。
【００１５】 本明細書における「ハロゲン」という表現は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素
を包含し、その中でフッ素と塩素が好ましい。
を包含し、その中でフッ素と塩素が好ましい。
【００１６】 本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ」という表現は、メトキシ及びエトキ
シ、直鎖状、分岐鎖状、環状のプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ
を包含し、シクロプロピルメトキシを含む。派生した表現である「Ｃ２−６アル
ケニルオキシ」、「Ｃ２−６アルキニルオキシ」、「Ｃ１−４アルコキシ」、「
Ｃ２−４アルケニルオキシ」及び「Ｃ２−４アルキルオキシ」は同様に解釈され
たい。
シ、直鎖状、分岐鎖状、環状のプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ
を包含し、シクロプロピルメトキシを含む。派生した表現である「Ｃ２−６アル
ケニルオキシ」、「Ｃ２−６アルキニルオキシ」、「Ｃ１−４アルコキシ」、「
Ｃ２−４アルケニルオキシ」及び「Ｃ２−４アルキルオキシ」は同様に解釈され
たい。
【００１７】 使用可能な特徴的な4つの化合物は以下の通りである： ６−（１−メチルイミダゾリル−４−イル）メチルオキシ−３−（５−メチルイ
ソキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
； ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン； ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール
−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
ソキサゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
； ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３
−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］フタラジン； ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（２−ピリジル）−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン ３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチルイミダゾール
−４−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン。
【００１８】 上記の２番目の化合物が特に好ましい。
【００１９】 本発明はニコチン作動薬、ＧＡＢＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬及び薬
学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００２０】 本発明は、ニコチン作動薬及び第一の薬学的に許容される担体を含む第一の薬
学的組成物と、ＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬及び第２の薬学的に許
容される担体を含む第二の薬学的組成物とを含む、同時投与、分割投与または連
続投与用パーツキットを提供する。
学的組成物と、ＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬及び第２の薬学的に許
容される担体を含む第二の薬学的組成物とを含む、同時投与、分割投与または連
続投与用パーツキットを提供する。
【００２１】 本発明は、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの認識欠損に関連する
神経性変性疾患患者、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常
な過程で発生する認識欠損症患者の治療方法において使用するためのニコチン作
動薬とＧＡＢＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせを提供する。該
組合わせは、アルツハイマー病の治療に対して特に有効である。
神経性変性疾患患者、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常
な過程で発生する認識欠損症患者の治療方法において使用するためのニコチン作
動薬とＧＡＢＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせを提供する。該
組合わせは、アルツハイマー病の治療に対して特に有効である。
【００２２】 本発明は、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの認識欠損に関連する
神経性変性疾患、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常な過
程で発生する認識欠損症の治療用医薬の製造における、ニコチン作動薬とＧＡＢ
ＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせの使用を提供する。アルツハ
イマー病の治療が特に好ましい。
神経性変性疾患、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常な過
程で発生する認識欠損症の治療用医薬の製造における、ニコチン作動薬とＧＡＢ
ＡＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせの使用を提供する。アルツハ
イマー病の治療が特に好ましい。
【００２３】 本発明は、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの認識欠損に関連する
神経性変性疾患、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常な過
程で発生する認識欠損症に苦しむ患者の治療方法を提供するものであり、該方法
は治療的に有効量のニコチン作動薬とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬
との組合わせを患者に投与することを含むものである。アルツハイマー病の治療
が特に好ましい。
神経性変性疾患、あるいは加齢などの正常な過程であるいは外傷などの異常な過
程で発生する認識欠損症に苦しむ患者の治療方法を提供するものであり、該方法
は治療的に有効量のニコチン作動薬とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬
との組合わせを患者に投与することを含むものである。アルツハイマー病の治療
が特に好ましい。
【００２４】
本発明である医薬組成物は、経口、皮下、経鼻、舌下又は直腸投与もしくは吸
引あるいは吸入投与に用いられる錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌済み
の皮下投与用溶液または懸濁液、計量されたエアゾールまたは液体スプレー、液
滴、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は座剤などの単位投与形態であるこ
とが好ましい。錠剤の固形組成物を調製に際しては、本発明の化合物または薬学
的に許容されるそれらの塩を均一に含むプレ配合組成物を調製するために、主要
な活性成分は薬学的な担体、例えばコーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビ
トール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ムなどの錠剤用成分、ガム類、またはソルビタンモノオレート、ポリエチレング
リコールなどの界面活性剤、及びその他の薬学的な稀釈剤、例えば水などと混合
される。この均一なプレ配合組成物という意味は、活性成分が組成物全体にわた
って均等に分散されていて、その組成物から容易に等しく効果的な単位投与形態
、例えば錠剤、丸剤及びカプセルなどに分割され得る組成物を意味する。このプ
レ配合組成物は、本発明の活性成分を０．１〜５００ｍｇ含む上述の単位投与形
態へと分けられる。通常の単位投与形態は、形態当り１〜１００ｍｇ例えば１、
２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含む。新規な組成の錠
剤又は丸剤はコーティングされ得るか、さもなくば持効性作用を発揮する投与形
態を与えるよう配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、外部殻層が内部殻層の
エンベロープの形態であるような内部殻層と外部殻層とを有し得る。この二つの
殻層は胃での消化に対して抵抗性を付与する腸溶層によって分けられ、そして内
部殻を無傷のまま十二指腸へと到達させるかあるいは遅延放出させ得るものとな
る。腸溶層またはコーティング用に多くの材料が用いられ得るが、その様な材料
は、多数のポリマー酸及びポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコールお
よびセルロースアセテートなどとの混合物を含む。
引あるいは吸入投与に用いられる錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌済み
の皮下投与用溶液または懸濁液、計量されたエアゾールまたは液体スプレー、液
滴、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は座剤などの単位投与形態であるこ
とが好ましい。錠剤の固形組成物を調製に際しては、本発明の化合物または薬学
的に許容されるそれらの塩を均一に含むプレ配合組成物を調製するために、主要
な活性成分は薬学的な担体、例えばコーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビ
トール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ムなどの錠剤用成分、ガム類、またはソルビタンモノオレート、ポリエチレング
リコールなどの界面活性剤、及びその他の薬学的な稀釈剤、例えば水などと混合
される。この均一なプレ配合組成物という意味は、活性成分が組成物全体にわた
って均等に分散されていて、その組成物から容易に等しく効果的な単位投与形態
、例えば錠剤、丸剤及びカプセルなどに分割され得る組成物を意味する。このプ
レ配合組成物は、本発明の活性成分を０．１〜５００ｍｇ含む上述の単位投与形
態へと分けられる。通常の単位投与形態は、形態当り１〜１００ｍｇ例えば１、
２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含む。新規な組成の錠
剤又は丸剤はコーティングされ得るか、さもなくば持効性作用を発揮する投与形
態を与えるよう配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、外部殻層が内部殻層の
エンベロープの形態であるような内部殻層と外部殻層とを有し得る。この二つの
殻層は胃での消化に対して抵抗性を付与する腸溶層によって分けられ、そして内
部殻を無傷のまま十二指腸へと到達させるかあるいは遅延放出させ得るものとな
る。腸溶層またはコーティング用に多くの材料が用いられ得るが、その様な材料
は、多数のポリマー酸及びポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコールお
よびセルロースアセテートなどとの混合物を含む。
【００２５】 経口投与あるいは注射投与の為に本発明の新規な組成物を含み得る液状形態に
は、エリキシル及び同様の薬学的ビヒクルに加え、水性溶液、適当に付香された
シロップ、水性又は油性の懸濁液、綿実油、胡麻油、ココナツ油またはピーナツ
油などの食用油を用いた付香されたエマルジョンなどが含まれる。水性懸濁液用
の適当な分散剤あるいは懸濁剤には、トラガカントガム、アカシアガム、アルギ
ン酸ガム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどのガム類が含まれる。
は、エリキシル及び同様の薬学的ビヒクルに加え、水性溶液、適当に付香された
シロップ、水性又は油性の懸濁液、綿実油、胡麻油、ココナツ油またはピーナツ
油などの食用油を用いた付香されたエマルジョンなどが含まれる。水性懸濁液用
の適当な分散剤あるいは懸濁剤には、トラガカントガム、アカシアガム、アルギ
ン酸ガム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどのガム類が含まれる。
【００２６】 神経性変性疾患の治療用として、各活性成分の適当な投与量レベルは約０．０
１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日、特に約０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。化合物は１日に１〜４回／
日投与される。しかしながらある場合にはこれ以外の投与計画も実施され得る。
１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日、特に約０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。化合物は１日に１〜４回／
日投与される。しかしながらある場合にはこれ以外の投与計画も実施され得る。
【００２７】 本発明の組合わせによる共役作用は、例えば、Folstein and Folstein J. Psy
chiat. Res., 1975, 12, 189-198またはvariant thereof as discussed in Tomb
augh and McIntyre, JAGS, 1992, 40, 922-935にて示されている小精神的状態試
験（Mini-Mental State Examination、MMSE）を用いて、本発明の組合わせにかか
る組合わせ投与とこれと等量の単独の活性成分を用いた投与を患者に行い比較す
ることによって示され得る。
chiat. Res., 1975, 12, 189-198またはvariant thereof as discussed in Tomb
augh and McIntyre, JAGS, 1992, 40, 922-935にて示されている小精神的状態試
験（Mini-Mental State Examination、MMSE）を用いて、本発明の組合わせにかか
る組合わせ投与とこれと等量の単独の活性成分を用いた投与を患者に行い比較す
ることによって示され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/50 31/50 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA05 ZA162 ZC752 4C086 AA01 AA02 BC20 BC21 BC41 BC42 BC48 BC69 CB05 GA07 GA09 MA02 MA04 NA05 ZA16 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA41 MA02 MA04 NA05 ZA16 ZC75
Claims (8)
- 【請求項１】 ニコチン作動薬とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬
との、分割、連続または同時投与用組合わせ。 - 【請求項２】 逆作動薬がα５受容体サブタイプに対して２０％以下の、及
びα１、α２ならびにα３受容体サブタイプに対して−２０〜２０％の機能的効
力を有する、請求項１に記載の組合わせ。 - 【請求項３】 α１、α２ならびにα３受容体サブタイプを含むＧＡＢＡＡ 受容体と比較して、α５受容体サブタイプを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する逆作
動薬の結合比率が１０：１である、請求項１または請求項２に記載の組合わせ。 - 【請求項４】 逆作動薬が３−（５−メチルイソキサゾル）６−（１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾ
ロ［３，４−ａ］フタラジンである、請求項１に記載の組合わせ。 - 【請求項５】 ニコチン作動薬がニコチン、ロベリン、テトラメチルアンモ
ニウム、１，１−ジメチル−４−フェニルピラジニウム及びＡＢＴ４１８から選
ばれる請求項１乃至請求項４の何れかに記載の組合わせ。 - 【請求項６】 請求項１乃至請求項５の何れかに記載の組合わせと薬学的に
許容される担体とを含む、同時投与用薬学的組成物。 - 【請求項７】 ニコチン作動薬及び第一の薬学的に許容される担体を含む第
一の薬学的組成物と、ＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬及び第２の薬学
的に許容される担体を含む第二の薬学的組成物とを含む、同時投与、分割投与ま
たは連続投与用パーツキット。 - 【請求項８】神経性変性疾患に苦しむ患者の治療方法であって、治療的に有
効量のニコチン作動薬とＧＡＢＡα５受容体サブタイプの逆作動薬との組合わせ
を患者に投与することを含む該方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9805559.3 | 1998-03-16 | ||
| GBGB9805559.3A GB9805559D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-03-16 | A combination of therapeutic agents |
| PCT/GB1999/000800 WO1999047142A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-03-16 | Combination of a gaba-a alpha 5 inverse agonist and a nicotinic agonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002506822A true JP2002506822A (ja) | 2002-03-05 |
Family
ID=10828630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000536382A Withdrawn JP2002506822A (ja) | 1998-03-16 | 1999-03-16 | ＧＡＢＡＡα５逆作動薬とニコチン作動薬との組合わせ |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1061925B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002506822A (ja) |
| AT (1) | ATE226823T1 (ja) |
| AU (1) | AU752013B2 (ja) |
| CA (1) | CA2324237A1 (ja) |
| DE (1) | DE69903716T2 (ja) |
| ES (1) | ES2185321T3 (ja) |
| GB (1) | GB9805559D0 (ja) |
| WO (1) | WO1999047142A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9821179D0 (en) * | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| US6627624B1 (en) | 1999-04-02 | 2003-09-30 | Neurogen Corporation | Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors |
| US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
| US6281237B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-28 | Neurogen Corporation | N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives |
| US6380210B1 (en) | 1999-04-02 | 2002-04-30 | Neurogen Corporation | Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors |
| US6723332B2 (en) | 2000-05-26 | 2004-04-20 | Neurogen Corporation | Oxomidazopyridine-carboxamides |
| AU2001273639A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-08 | Neurogen Corporation | Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines |
| IL159811A0 (en) | 2001-07-13 | 2004-06-20 | Neurogen Corp | Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE62662B1 (en) * | 1989-01-06 | 1995-02-22 | Elan Corp Plc | Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment |
| GB9503601D0 (en) * | 1995-02-23 | 1995-04-12 | Merck Sharp & Dohme | Method of treatment and method of manufacture of medicament |
| EP0915877A1 (en) * | 1996-07-25 | 1999-05-19 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | SUBSTITUTED TRIAZOLO PYRIDAZINE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF THE GABA A?$g(a)5 RECEPTOR SUBTYPE |
-
1998
- 1998-03-16 GB GBGB9805559.3A patent/GB9805559D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-16 ES ES99909110T patent/ES2185321T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 AT AT99909110T patent/ATE226823T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 CA CA002324237A patent/CA2324237A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-16 JP JP2000536382A patent/JP2002506822A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-16 EP EP99909110A patent/EP1061925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 DE DE69903716T patent/DE69903716T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-16 WO PCT/GB1999/000800 patent/WO1999047142A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-16 AU AU28477/99A patent/AU752013B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2324237A1 (en) | 1999-09-23 |
| EP1061925A1 (en) | 2000-12-27 |
| ATE226823T1 (de) | 2002-11-15 |
| DE69903716T2 (de) | 2003-08-14 |
| WO1999047142A1 (en) | 1999-09-23 |
| AU752013B2 (en) | 2002-09-05 |
| DE69903716D1 (de) | 2002-12-05 |
| EP1061925B1 (en) | 2002-10-30 |
| GB9805559D0 (en) | 1998-05-13 |
| AU2847799A (en) | 1999-10-11 |
| ES2185321T3 (es) | 2003-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002506815A (ja) | ＧＡＢＡＡα５逆作動薬とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合わせ | |
| JP4212149B2 (ja) | 医薬 | |
| JP3877961B2 (ja) | Ｃｎｓ疾患の治療におけるエピアロプレグナノロン | |
| TW201734012A (zh) | 經取代２－苯基－３－（哌甲基）咪唑并吡啶類及其用途 | |
| EP0236684A2 (en) | Galanthamine or analogues thereof for treating Alzheimer's disease | |
| WO2020259528A1 (zh) | 治疗特发性肺纤维化的方法 | |
| JP2018538296A (ja) | 置換ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用 | |
| JP2022518456A (ja) | 置換多環式カルボン酸、その類似体、およびそれらの使用法 | |
| WO2000002549A2 (en) | Composition for and method of treating neurological disorders | |
| JPH11501282A (ja) | コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体 | |
| TW201400118A (zh) | 用於預防及／或治療多囊性腎臟病之藥物 | |
| TW200848029A (en) | Heterocyclic compounds, compositions comprising them and methods of their use | |
| KR20010012995A (ko) | 발기부전 치료제 | |
| JPH11504044A (ja) | 治療方法及び医薬製剤 | |
| JPH06509109A (ja) | 選択的トリストミン ｈ３受容体拮抗薬としてのｓ−（３−（４（５））−イミダゾリル）プロピル）イソチオウレア | |
| US20090093415A1 (en) | Therapeutic agent for irritable bowel syndrome | |
| EP0512817B1 (en) | Pyridazinedione derivatives, their preparation and pharmaceutical applications | |
| JP2002506822A (ja) | ＧＡＢＡＡα５逆作動薬とニコチン作動薬との組合わせ | |
| TW202304914A (zh) | 經取代之四環羧酸、其類似物及使用其之方法 | |
| US6455552B1 (en) | Combination of a GABAA α5 inverse agonist and a muscarinic agonist | |
| NZ543109A (en) | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function | |
| JP2006504721A (ja) | 治療剤に対する乳癌耐性タンパク質（ｂｃｒｐ）−介在耐性を阻害するためのイマチニブ（グリベック、ｓｔｉ−５７１）の使用 | |
| KR20030016222A (ko) | 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제 | |
| EA007952B1 (ru) | Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии | |
| JPH0532635A (ja) | ヒスタミン誘導体の治療への応用と、新規なヒスタミン誘導体と、この誘導体の医薬としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060606 |