WO2012058993A1 - 安倍生坦预防或减轻缺氧导致的心功能损伤的用途 - Google Patents

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WO2012058993A1
WO2012058993A1 PCT/CN2011/080267 CN2011080267W WO2012058993A1 WO 2012058993 A1 WO2012058993 A1 WO 2012058993A1 CN 2011080267 W CN2011080267 W CN 2011080267W WO 2012058993 A1 WO2012058993 A1 WO 2012058993A1
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WO
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hypoxia
body weight
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
group
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PCT/CN2011/080267
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刘克良
梁远军
颜玲娣
宫泽辉
许笑宇
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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Publication date
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to the medical use of absenstat, and more particularly to the use of ambracenil for preventing or alleviating cardiac damage caused by hypoxia.
  • Ambrisentan is a highly selective endothelin ETA receptor antagonist developed by Myogen Inc. for the treatment of pulmonary hypertension (PAH). Its chemical name is: (+)-(2S)-2-( The chemical structural formula of 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid, CAS No. 177036- is as follows:
  • Amphetamine potently inhibits endothelin-induced vasoconstriction.
  • the test confirmed that the product has high bioavailability and long half-life, and it is obviously superior to non-selective endothelin receptor antagonist, with strong drug effect and few side effects.
  • Abeshengtan was approved by the US FDA in June 2007 for oral administration of pulmonary hypertension.
  • the doses are 5 mg and 10 mg, which can be administered once a day.
  • the ETAIRIS® adult dose that has been approved for the treatment of pulmonary hypertension is usually 5 mg once daily for initial treatment, such as 10 mg per day for 5 mg tolerance. This compound is already in the US and EU Obtaining rare drug treatment has become a very promising drug for pulmonary hypertension because of its high efficiency and low toxicity.
  • Hypoxia including environmental hypoxia and pathological hypoxia, is a pathological process that causes abnormal changes in the metabolism, function, and morphological structure of tissues when the oxygen supply to the tissue is insufficient or oxygen barriers are utilized.
  • prophylactic treatment even before the onset of pathological changes, even before the eventual symptoms of pulmonary hypertension, such as to meet normal work and life in an oxygen-deficient environment, is still urgently needed in the field. Summary of the invention
  • ambrisentan can effectively prevent or alleviate cardiac damage caused by hypoxia, and provides a new solution for preventing secondary diseases caused by cardiac function damage.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the first aspect of the present invention provides the use of absenstat or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for preventing or reducing hypoxia-induced cardiac dysfunction.
  • a second aspect of the invention provides a kit product comprising a pharmaceutical composition and instructions for use, wherein:
  • Said pharmaceutical composition comprising a prophylactically effective amount of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier or excipient;
  • the instructions for use describe the use of the pharmaceutical composition to prevent or alleviate the risk of cardiac damage caused by hypoxia.
  • a third aspect of the invention provides a method of preventing or reducing hypoxia-induced cardiac dysfunction comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a fourth aspect of the invention provides absenstat or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in preventing or reducing hypoxia-induced cardiac dysfunction.
  • a fifth aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or reducing hypoxia-induced cardiac dysfunction, comprising an effective amount of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable thereof Salt.
  • the first aspect of the present invention provides the use of absenstat or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for preventing or reducing hypoxia-induced cardiac dysfunction.
  • the first aspect of the invention also provides the use of absenstat or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for preventing or ameliorating a secondary condition caused by hypoxia-induced cardiac dysfunction.
  • cardiac function impairment cardiac function impairment comprises, but is not limited to, pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, pulmonary edema, respiratory failure, or a combination thereof.
  • the secondary condition comprises, but is not limited to, right ventricular hypertrophy, pulmonary hypertension, vascular hyperplasia, vascular arterial thickening, pulmonary edema, respiratory failure.
  • hypoxia comprises, but is not limited to, hypotonic hypoxia, blood hypoxia, tissue hypoxia, circulating hypoxia.
  • the daily dose of the drug to a subject is 0.01 to 100 mg/kg body weight, 0.01 to 75 mg in terms of amphetamine /kg body weight, 0.01 ⁇ 50 mg/kg body weight, 0.02-20 mg/kg body weight, 0.02 ⁇ 10 mg/kg body weight, 0.02-5 mg/kg body weight, 0.02-2.5 mg/kg body weight, 0.02-1 mg/kg Body weight or 0.02-0.5 mg/kg body weight.
  • a second aspect of the invention provides a kit product comprising a pharmaceutical composition and instructions for use, wherein:
  • Said pharmaceutical composition comprising a prophylactically effective amount of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier or excipient;
  • the instructions for use describe the use of the pharmaceutical composition to prevent or alleviate the risk of cardiac damage caused by hypoxia.
  • kits product according to any one of the second aspects of the present invention, wherein the pharmaceutical composition
  • the substance is provided in the form of a unit dose.
  • the unit dosage form is a tablet, a coated tablet, a capsule, a pill, an oral solution, a sustained release tablet or a sustained release capsule.
  • the unit dosage form comprises ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.5 to 100 mg, 0.5 to 50 mg, 0.5 to 25 mg, 1 to 20 mg, in terms of amphetamine, 2-15 mg, 2-10 mg or 2.5-10 mg.
  • a kit product according to any one of the second aspects of the present invention, wherein the information of the instructions for use includes a daily dose at which the subject uses the pharmaceutical composition to prevent or reduce hypoxia-induced cardiac dysfunction in terms of Abe It is 0.01 ⁇ 100 mg/kg body weight, 0.01 ⁇ 75 mg/kg body weight, 0.01 ⁇ 50 mg/kg body weight, 0.02 ⁇ 20 mg/kg body weight, 0.02 ⁇ 10 mg/kg body weight, 0.02 ⁇ 5 mg/kg body weight, 0.02 ⁇ 2.5 mg/kg body weight, 0.02-1 mg/kg body weight or 0.02-0.5 mg/kg body weight.
  • cardiac function damage cardiac function damage comprises, but is not limited to, pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, pulmonary edema, respiratory failure or a combination thereof.
  • kits product according to any one of the second aspects of the present invention, wherein the instructions for use further describe information for using the pharmaceutical composition to prevent or alleviate a secondary condition in which hypoxia causes cardiac function damage.
  • the secondary condition includes, but is not limited to, right ventricular hypertrophy, pulmonary hypertension, vascular hyperplasia, vascular arterial thickening, pulmonary edema, respiratory failure.
  • hypoxia comprises, but is not limited to, hypotonic hypoxia, blood hypoxia, tissue hypoxia, circulating hypoxia.
  • a third aspect of the invention provides a method of preventing or reducing hypoxia-induced cardiac dysfunction comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a third aspect of the invention also provides a method of preventing or ameliorating a secondary condition caused by hypoxia-induced cardiac dysfunction comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method of any of the third aspects of the invention, wherein the cardiac function impairment cardiac function impairment comprises, but is not limited to, pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, pulmonary edema, respiratory failure, or a combination thereof.
  • the secondary condition comprises, but is not limited to, right ventricular hypertrophy, pulmonary hypertension, vascular hyperplasia, vascular arterial thickening, pulmonary edema, respiratory failure.
  • hypoxia comprises, but is not limited to, hypotonic hypoxia, blood hypoxia, tissue hypoxia, circulating hypoxia.
  • the daily dose of the drug to a subject is 0.01 to 100 mg/kg body weight, 0.01 to 75 mg in terms of amphetamine /kg body weight, 0.01 ⁇ 50 mg/kg body weight, 0.02-20 mg/kg body weight, 0.02 ⁇ 10 mg/kg body weight, 0.02-5 mg/kg body weight, 0.02-2.5 mg/kg body weight, 0.02-1 mg/kg Body weight or 0.02-0.5 mg/kg body weight.
  • a fourth aspect of the invention provides absenstat or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in preventing or reducing hypoxia-induced cardiac dysfunction.
  • the fourth aspect of the present invention also provides absenstat or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in preventing or alleviating a secondary condition in which hypoxia causes cardiac function damage.
  • cardiac dysfunction cardiac function damage comprises, but is not limited to, pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, pulmonary edema, respiratory failure or a combination thereof .
  • Amphetamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the fourth aspects of the present invention, wherein the secondary condition includes, but is not limited to, right ventricular hypertrophy, pulmonary hypertension, vascular hyperplasia, vascular vascular thickening, lung Edema, respiratory failure.
  • hypoxia includes, but is not limited to, hypotonic hypoxia, blood hypoxia, tissue hypoxia, circulatory deficiency oxygen.
  • a salt, which is administered to a subject (e.g., a mammal, such as a human) for preventing or alleviating hypoxia-induced cardiac function damage or a secondary condition of the injury, is administered in an amount of 0.01 to 100 mg per day.
  • a subject e.g., a mammal, such as a human
  • a salt which is administered to a subject for preventing or alleviating hypoxia-induced cardiac function damage or a secondary condition of the injury, is administered in an amount of 0.01 to 100 mg per day.
  • a fifth aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or alleviating hypoxia-induced cardiac dysfunction, comprising an effective amount of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the fifth aspect of the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or alleviating a secondary condition caused by hypoxia-induced cardiac dysfunction, comprising an effective amount of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • cardiac function damage cardiac function damage comprises, but is not limited to, pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy, pulmonary edema, respiratory failure, or a combination thereof.
  • hypoxia comprises, but is not limited to, hypotonic hypoxia, blood hypoxia, tissue hypoxia, circulating hypoxia.
  • a pharmaceutical composition according to any one of the fifth aspects of the present invention which is administered to a subject (e.g., a mammal such as a human) for preventing or alleviating daily hypoxia-induced cardiac function damage or a secondary condition of the injury
  • the dose is 0.01-100 mg/kg body weight, 0.01-75 mg/kg body weight, 0.01-50 mg/kg body weight, 0.02-20 mg/kg body weight, 0.02-10 mg/kg body weight, 0.02-5 in terms of amphetamine.
  • a pharmaceutical composition according to any one of the fifth aspects of the invention which is provided in the form of a unit dose.
  • the drug as a unit dosage form
  • the composition is a tablet, a coated tablet, a capsule, a pill, an oral solution, a sustained release tablet or a sustained release capsule.
  • the unit dosage form comprises ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.5 to 100 mg, 0.5 to 50 mg, 0.5 to 25 mg, 1 to 20 mg, in terms of amphetamine, 2-15 mg, 2-10 mg or 2.5-10 mg.
  • ⁇ ективное amount refers to a dose that can be achieved in a subject to prevent or alleviate hypoxia-induced cardiac function damage or a secondary condition of the injury.
  • composition as used in the present invention may be used interchangeably with “composition”, which comprises the active ingredient ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier or Shape agent.
  • subject as used in the present invention, also referred to as “patient” and “user” or the like taking the drug, means receiving the drug or composition of the present invention to prevent its possible damage to heart function due to lack of oxygen or Animals of a secondary condition of injury, particularly mammals, such as humans, dogs, monkeys, cows, horses, and the like.
  • second disorder refers to a poor physical condition of the subject, which is associated with or may occur after the injury due to hypoxia. .
  • hypoxia refers to a pathological process that causes abnormal changes in the metabolism, function, and morphological structure of tissues due to insufficient oxygen supply to the tissue or oxygen barriers.
  • Hypoxia is a very common type of pathological process in various clinical diseases.
  • the lack of oxygen in vital organs such as the brain and heart is also an important cause of death.
  • hypoxemia also known as hypoxemia (Hypoxemia, therefore hypoxia also includes hypotonic hypoxia. Hemic hypoxia Histogenous hypoxia and circulatory hypoxia.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts which are suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without excessive toxicity, irritation and allergic reactions, etc. within the scope of sound medical judgment.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M.
  • the ambrisentan can be used as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt such as a base addition salt, can be prepared in situ during the final isolation and purification of a compound of the invention by reacting a carboxylic acid containing moiety of the compound of the invention with a suitable base, said base For example, hydroxides, carbonates and hydrogencarbonates of pharmaceutically acceptable metal cations, or ammonia or organic primary, secondary or tertiary amines.
  • the pharmaceutically acceptable salts of amphetamine of the present invention include, but are not limited to, alkali metal or alkaline earth metal based cations such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts, and non-toxic quaternary ammonium and amine cations, Including ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, triethylammonium, diethylammonium and ethylammonium.
  • alkali metal or alkaline earth metal based cations such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts
  • non-toxic quaternary ammonium and amine cations Including ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, triethylammonium, diethylammonium
  • the term "instruction for use” as used in the present invention is intended to guide a doctor or a user on how to use abalone or a pharmaceutically thereof according to the present invention.
  • the instruction manual may be in the form of an insert, or may be in the form of a booklet, or may be in the form of being directly printed or pasted on the outside of the kit, or in other suitable forms. Field The skilled person understands that the instruction manual is not necessarily provided in the form of a physical object as long as it can provide information on preventing or reducing hypoxia-induced cardiac function damage according to the second aspect of the present invention.
  • unit dosage form or "unit dosage form” as used in the present invention means, for example, a single tablet or a single capsule, and the unit dosage form can provide, for example, 1/3, 1/2, 1 or 2 Daily dose.
  • one tablet may contain a daily dose for one day, which is preferred; in addition, a tablet may also contain a daily dose for 2 days, which may, for example, be scored in the middle of the tablet. This is convenient for the user to divide the tablet into two halves. For those who are heavier, the drug-tolerant person can use one tablet a day, while for a half-tablet, a user who is effective can use half a tablet per day.
  • the total daily dosage of ambrisentan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof, of the present invention can be determined by those skilled in the art within the scope of sound medical judgment.
  • the specific preventive effective dose level will depend on a number of factors, including the subject's age, weight, general health, sex, and diet; the particular composition employed; Abbott's combination or simultaneous use of drugs; and similar factors well known in the medical field.
  • the daily dose of said absenstat to a subject is 0.2 to 5 times the dose of the drug known to treat pulmonary hypertension, It is preferably 0.3 to 4 times, preferably 0.4 to 3 times, preferably 0.5 to 2 times, preferably 0 to 5 to 1.5 times.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising absenstat or a pharmaceutically acceptable salt thereof formulated together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical compositions may be specially formulated for oral administration or parenteral administration in solid or liquid form.
  • Solid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound can be combined with at least one inert a pharmaceutically acceptable excipient or carrier comprising: a) a filler or extender such as starch, lactose, sucrose, glucose, and mannitol; b) a binder Such as carboxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; c) humectants such as glycerin; d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca, alginic acid and Sodium carbonate, etc.; e) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; f) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; g) adsorbents such as kaolin and bentonite; and h) lubric acid,
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain, in addition to the active compound, inert diluents (for example, water), solubilizers and emulsifiers commonly used in the art, such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate.
  • propylene glycol 1,3-butanediol, dimethylformamide, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerin, polyethylene glycol and dehydrated sorbus Fatty acid esters of sugar alcohols and mixtures thereof.
  • oils especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil
  • glycerin polyethylene glycol and dehydrated sorbus Fatty acid esters of sugar alcohols and mixtures thereof.
  • ambrisentan can be used to prevent or alleviate cardiac dysfunction caused by hypoxia.
  • the present invention uses abciens as experimental materials, and SD rats (male, 220-250 g, animal center of the Academy of Military Medical Sciences) are selected as experimental animals, and the above pharmacological functions of apron are confirmed by oral route.
  • an experimental method demonstrating the new use of absenstat can include the following steps: 1) Ambrisentan was administered by two dose groups of 20 mg/kg and 40 mg/kg through the oral J ⁇ route;
  • amphetamine can reverse the right ventricular hypertrophy caused by hypoxia; in addition, amphetamine can also prevent the increase of pulmonary systolic pressure. Therefore, amphetamine can be used for the preparation or as a medicament for preventing or alleviating cardiac damage caused by hypoxia.
  • Figure 1 depicts the effect of different doses of ambrisentan on the right heart index in hypoxic rats.
  • Figure 2 depicts the effect of different doses of ambrisentan on pulmonary systolic blood pressure in hypoxic rats.
  • the Abe Stantan used in the examples is the product of Beijing Huafeng Lianbo Technology Co., Ltd.; SD rat (male, 220 ⁇ 250g, Animal Center of Military Medical Academy); Utratan (urethane) (Beijing Chemical Reagent Company, Batch No. 080125); Formaldehyde Solution (Beijing Chemical Plant, Lot No. 20090402); Heparin Sodium (National Pharmaceutical Group Chemical Reagent Co., Ltd., Lot No.
  • Example 1 Abesentan prevents or reduces the damage of heart function caused by hypoxia
  • Group Normal + saline group [ie, the rat lived in a normal air environment, and oral administration of the same volume of physiological saline as Abbott's solution];
  • Model + saline group ie, the rats lived in the hypoxic model environment, and oral administration of the same volume of physiological saline as Abbott's solution];
  • Model + Abeshengtan group (20 mg/kg, 40 mg/kg) [ie rats lived in an environment of hypoxia, orally administered with amphetamine solution prepared with physiological saline, The dose is 20 mg/kg or 40 mg/kg].
  • anoxic model The rats were placed in a hypobaric oxygen chamber, and the vacuum pump was pumped into a negative pressure to simulate a continuous hypoxia for 2 weeks at an altitude of 5000 meters. During the model establishment process, Abbott was given to the oral administration once a day.
  • Test results The right ventricular hypertrophy index was measured and the results are shown in Fig. 1. At the same time, pulmonary systolic blood pressure was measured, and the results are shown in Fig. 2.
  • RVHI represents the Right Ventricle Hypertrophy Index.
  • SPAP represents the Systolic Pulmonary Artery Pressure.

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Description

安倍生坦预防或减轻缺氧导致的
心功能损伤的用途 技术领域
本发明涉及安倍生坦的医药用途， 特别涉及安倍生坦在预防 或减轻缺氧导致的心功能损伤中的用途。
背景技术
安倍生坦 (ambrisentan)是美国 Myogen公司开发的一种用于 治疗肺动脉高压 (PAH)的高选择性内皮素 ETA受体拮抗剂，其化 学名为： （+)-(2S)-2-(4,6-二甲基嘧啶 -2-基)氧基 -3-甲氧基 -3,3-二苯 基丙酸， CAS号为 177036- 的化学结构式如下：
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安倍生坦可强效抑制内皮素所致血管收缩。 试验证实， 本品 生物利用度高， 半衰期长， 它明显优于非选择性内皮素受体拮抗 剂， 药效强， 副作用少。
安倍生坦最早公开于 DE 19533023 , 之后还公开于 WO 96/11914、 EP 785926、 CN 1160396A等。 近年来又相继公开了安 倍生坦与其他类拮抗剂联合治疗肺动脉高压和再狭窄等的专利申 请， 例如 US 2005175667、 WO 2005030187、 WO 2006026395等。
安倍生坦于 2007年 6月获得美国 FDA批准， 口服用于治疗 肺动脉高血压， 剂量为 5mg和 lOmg两种规格， 可实现 1 日 1次 给药。 已批准上市用于治疗肺动脉高血压的安倍生坦制剂 LETAIRIS®成人用药剂量通常为， 初始治疗每天一次 5mg, 如 5mg 耐受考虑增加至每天一次 10mg。 该化合物已在美国和欧盟 获得罕见药物待遇， 因其高效、 低毒的特点， 已成为一个非常具 有前景的肺动脉高压治疗药物。
缺氧 (hypoxia), 包括环境缺氧以及病理性缺氧， 是当组织的 氧供应不足或利用氧障碍时， 导致组织的代谢、 功能和形态结构 发生异常变化的病理过程。 然而， 在出现病理改变之前甚至在出 现最终的肺动脉高压症状之前即进行预防性处理， 例如用于满足 人们在缺氧环境下的正常工作和生活，仍然是本领域急切需要的。 发明内容
本发明人令人意外地发现， 安倍生坦可以有效地预防或减轻 缺氧导致心功能损伤， 为预防心功能损伤所致继发性病症提供了 新的方案。 本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述
本发明第一方面提供了安倍生坦或其药学上可接受的盐在制 备用于预防或减轻缺氧导致心功能损伤的药物中的用途。
本发明第二方面提供了一种药盒产品， 其包括药物组合物和 使用说明书， 其中：
所述药物组合物包含预防有效量的安倍生坦或其药学上可接 受的盐， 以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂；
所述使用说明书记载了使用所述药物组合物以预防或减轻缺 氧导致心功能损伤的信息。
本发明第三方面提供了预防或减轻缺氧导致心功能损伤的方 法， 其包括给有此需要的受试者施用有效量的安倍生坦或其药学 上可接受的盐。
本发明第四方面提供了用于预防或减轻缺氧导致心功能损伤 的安倍生坦或其药学上可接受的盐。
本发明第五方面提供了用于预防或减轻缺氧导致心功能损伤 的药物组合物， 其中包含有效量的安倍生坦或其药学上可接受的 盐。
发明详述
本发明第一方面提供了安倍生坦或其药学上可接受的盐在制 备用于预防或减轻缺氧导致心功能损伤的药物中的用途。
本发明第一方面还提供了安倍生坦或其药学上可接受的盐在 制备用于预防或减轻缺氧导致心功能损伤的继发性病症的药物中 的用途。
根据本发明第一方面任一项的用途， 其中所述心功能损伤心 功能损伤包括但不限于肺动脉高压、 右心室肥大、 肺水肿、 呼吸 衰竭或其组合。
根据本发明第一方面任一项的用途， 其中所述继发性病症包 括但不限于右心室肥大、 肺动脉高压、 血管增生、 脉动脉血管增 厚、 肺水肿、 呼吸衰竭。
根据本发明第一方面任一项的用途， 其中所述缺氧包括但不 限于低张性缺氧、 血液性缺氧、 组织性缺氧、 循环性缺氧。
根据本发明第一方面任一项的用途， 其中所述药物给予受试 者（例如哺乳动物， 如人）的每日剂量以安倍生坦计为 0.01~100 mg/kg体重、 0.01~75 mg/kg体重、 0.01~50 mg/kg体重、 0.02-20 mg/kg体重、 0.02~10 mg/kg体重、 0.02-5 mg/kg体重、 0.02-2.5 mg/kg体重、 0.02-1 mg/kg体重或 0.02-0.5 mg/kg体重。
本发明第二方面提供了一种药盒产品， 其中包括药物组合物 和使用说明书， 其中：
所述药物组合物包含预防有效量的安倍生坦或其药学上可接 受的盐， 以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂；
所述使用说明书记载了使用所述药物组合物以预防或减轻缺 氧导致心功能损伤的信息。
根据本发明第二方面任一项的药盒产品， 其中所述药物组合 物是以单位剂量的形式提供的。 在一个实施方案中， 所述单位剂 量形式是片剂、 包衣片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 口服液、 緩释片剂或 緩释胶嚢剂。 在一个实施方案中， 所述单位剂量形式中包含安倍 生坦或其药学上可接受的盐以安倍生坦计为 0.5~100 mg、 0.5-50 mg、 0.5-25 mg、 1-20 mg、 2-15 mg、 2-10 mg或 2.5-10 mg。
根据本发明第二方面任一项的药盒产品， 其中所述使用说明 书的信息包括受试者使用所述药物组合物预防或减轻缺氧导致心 功能损伤时的每日剂量以安倍生坦计为 0.01~100 mg/kg 体重、 0.01~75 mg/kg体重、 0.01~50 mg/kg体重、 0.02~20 mg/kg体重、 0.02~10 mg/kg体重、 0.02~5 mg/kg体重、 0.02~2.5 mg/kg体重、 0.02-1 mg/kg体重或 0.02-0.5 mg/kg体重。
根据本发明第二方面任一项的药盒产品， 其中所述心功能损 伤心功能损伤包括但不限于肺动脉高压、 右心室肥大、 肺水肿、 呼吸衰竭或其组合。
根据本发明第二方面任一项的药盒产品， 其中所述使用说明 书还记载了使用所述药物组合物以预防或减轻缺氧导致心功能损 伤的继发性病症的信息。 在一个实施方案中， 所述继发性病症包 括但不限于右心室肥大、 肺动脉高压、 血管增生、 脉动脉血管增 厚、 肺水肿、 呼吸衰竭。
根据本发明第二方面任一项的药盒产品， 其中所述缺氧包括 但不限于低张性缺氧、 血液性缺氧、 组织性缺氧、 循环性缺氧。
本发明第三方面提供了预防或减轻缺氧导致心功能损伤的方 法， 其包括给有需要的受试者施用有效量的安倍生坦或其药学上 可接受的盐。
本发明第三方面还提供了预防或减轻缺氧导致心功能损伤的 继发性病症的方法， 其包括给有需要的受试者施用有效量的安倍 生坦或其药学上可接受的盐。 根据本发明第三方面任一项的方法， 其中所述心功能损伤心 功能损伤包括但不限于肺动脉高压、 右心室肥大、 肺水肿、 呼吸 衰竭或其组合。
根据本发明第三方面任一项的方法， 其中所述继发性病症包 括但不限于右心室肥大、 肺动脉高压、 血管增生、 脉动脉血管增 厚、 肺水肿、 呼吸衰竭。
根据本发明第三方面任一项的方法， 其中所述缺氧包括但不 限于低张性缺氧、 血液性缺氧、 组织性缺氧、 循环性缺氧。
根据本发明第三方面任一项的方法， 其中所述药物给予受试 者（例如哺乳动物， 如人）的每日剂量以安倍生坦计为 0.01~100 mg/kg体重、 0.01~75 mg/kg体重、 0.01~50 mg/kg体重、 0.02-20 mg/kg体重、 0.02~10 mg/kg体重、 0.02-5 mg/kg体重、 0.02-2.5 mg/kg体重、 0.02-1 mg/kg体重或 0.02-0.5 mg/kg体重。
本发明第四方面提供了用于预防或减轻缺氧导致心功能损伤 的安倍生坦或其药学上可接受的盐。
本发明第四方面还提供了用于预防或减轻缺氧导致心功能损 伤的继发性病症的安倍生坦或其药学上可接受的盐。
根据本发明第四方面任一项的安倍生坦或其药学上可接受的 盐， 其中所述心功能损伤心功能损伤包括但不限于肺动脉高压、 右心室肥大、 肺水肿、 呼吸衰竭或其组合。
根据本发明第四方面任一项的安倍生坦或其药学上可接受的 盐，其中所述继发性病症包括但不限于右心室肥大、肺动脉高压、 血管增生、 脉动脉血管增厚、 肺水肿、 呼吸衰竭。
根据本发明第四方面任一项的安倍生坦或其药学上可接受的 盐， 其中所述缺氧包括但不限于低张性缺氧、 血液性缺氧、 组织 性缺氧、 循环性缺氧。
根据本发明第四方面任一项的安倍生坦或其药学上可接受的 盐， 其给予受试者 (例如哺乳动物， 如人)以用于预防或减轻缺氧 导致心功能损伤或该损伤的继发性病症的每日剂量以安倍生坦计 为 0.01~100 mg/kg体重、 0.01~75 mg/kg体重、 0.01~50 mg/kg体 重、 0.02~20 mg/kg体重、 0.02~10 mg/kg体重、 0.02-5 mg/kg ^ 重、 0.02-2.5 mg/kg体重、 0.02-1 mg/kg体重或 0·02~0·5 mg/kg 体重。
本发明第五方面提供了用于预防或减轻缺氧导致心功能损伤 的药物组合物， 其中包含有效量的安倍生坦或其药学上可接受的 盐。
本发明第五方面还提供了用于预防或减轻缺氧导致心功能损 伤的继发性病症的药物组合物， 其中包含有效量的安倍生坦或其 药学上可接受的盐。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物， 其中所述心功能 损伤心功能损伤包括但不限于肺动脉高压、 右心室肥大、肺水肿、 呼吸衰竭或其组合。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物， 其中所述继发性 病症包括但不限于右心室肥大、肺动脉高压、肺水肿、 呼吸衰竭。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物， 其中所述缺氧包 括但不限于低张性缺氧、 血液性缺氧、 组织性缺氧、 循环性缺氧。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物，其给予受试者 (例 如哺乳动物，如人)以用于预防或减轻缺氧导致心功能损伤或该损 伤的继发性病症的每日剂量以安倍生坦计为 0.01~100 mg/kg 体 重、 0.01~75 mg/kg体重、 0.01~50 mg/kg体重、 0.02~20 mg/kg体 重、 0.02~10 mg/kg体重、 0.02~5 mg/kg体重、 0.02-2.5 mg/kg ^ 重、 0.02-1 mg/kg体重或 0.02-0.5 mg/kg体重。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物， 其是以单位剂量 的形式提供的。 在一个实施方案中， 所述作为单位剂量形式的药 物组合物是片剂、 包衣片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 口服液、 緩释片剂 或緩释胶嚢剂。 在一个实施方案中， 所述单位剂量形式中包含安 倍生坦或其药学上可接受的盐以安倍生坦计为 0.5~100 mg、 0.5-50 mg、 0.5-25 mg、 1-20 mg、 2-15 mg、 2-10 mg或 2.5-10 mg。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
关于本申请所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并 入本文。 本发明中使用的术语和短语具有如下所定义的含义， 在 本申请中没有特别定义的，具有本领域技术人员公知的一般含义。
本发明中所用的术语"有效量"， 有时亦称为 "预防有效量"， 是指可在受试者中实现预防或减轻缺氧导致心功能损伤或该损伤 的继发性病症的剂量。
本发明中所用的术语 "药物组合物"，可与"组合物 "互换使用， 其包含活性成分安倍生坦或其药学上可接受的盐， 以及任选的药 学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中所用的术语 "受试者"， 亦称"患者"和服用该药物的 "使用者"等， 是指接受本发明药物或组合物以预防其可能因缺氧 导致心功能损伤或该损伤的继发性病症的动物，特别是哺乳动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。
本发明中所用的术语 "继发性病症 "是指所述受试者的一种不 良身体状态， 该不良身体状态与本发明所述因缺氧导致心功能损 伤有关或者可以在该损伤后出现。
本发明中所用的术语"缺氧"， 具有本领域技术人员公知的一 般定义。 例如， 缺氧 (hypoxia)是指因组织的氧气供应不足或用氧 障碍， 而导致组织的代谢、 功能和形态结构发生异常变化的病理 过程。 缺氧是临床各种疾病中极常见的一类病理过程， 脑、 心脏 等生命重要器官缺氧也是导致机体死亡的重要原因。 另外， 由于 动脉血氧含量明显降低导致组织供氧不足， 又称为低氧血症 (hypoxemia 因此缺氧也包括， 低张性缺氧 (hypot onic hypoxia) . 血液性缺氧 (hemic hypoxia) 组织性缺氧 (histogenous hypoxia)和 循环性缺氧 (circulatory hypoxia)。
术语"药学上可接受的盐"指在可靠的医学判断范围内， 适合 用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、 刺激和 过敏反应等的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如， S. M.
Berge等在 J . Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1中对药学上可 接受的盐进行了详细描述。 根据本发明， 其中所述安倍生坦可以 以其药学上可接受的盐使用。 所述药学上可接受的盐例如碱加成 盐， 其可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应， 在 本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备， 所述的碱例如 药学上可接受的的金属阳离子的氢氧化物、 碳酸盐和碳酸氢盐， 或者氨或有机伯胺、 仲胺或叔胺。 例如， 本发明安倍生坦药学上 可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、 钠、 钾、 钙、 镁和铝盐等， 以及无毒的季铵和胺阳离子， 包括铵、 四甲基铵、 四乙基铵、 甲基铵、 二甲基铵、 三甲基铵、 三乙基铵、 二乙基铵和乙基铵等。 可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺 包括乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 哌啶、 哌嗪等。 虽然本发明仅 以安倍生坦进行试验， 但是本领域技术人员理解， 根据本发明可 以预期安倍生坦的药学上可接受的盐亦同样是有效的， 当然， 在 确定给药剂量时可以通过克分子量进行换算， 以便大致确定作为 盐型使用的剂量。
本发明中所用的术语"使用说明书 "， 例如在本发明第二方面 所述药盒产品中的 "使用说明书 "， 是指用于指导医生或使用者如 何按照本发明使用安倍生坦或其药学上可接受的盐。 该使用说明 书可以是插页的形式， 亦可以是小册子的形式， 还可以是直接印 刷或粘贴在该药盒外面的形式， 或者是其它适合的形式。 本领域 技术人员理解， 所述使用说明书并非一定要以实物的形式提供， 只要它可以提供本发明第二方面所述关于预防或减轻缺氧导致心 功能损伤的信息即可。
本发明中所用的术语"单位剂量的形式"或"单位剂量形式" , 是指例如单个药片或单个胶嚢剂等， 该单位剂量形式可以提供例 如 1/3、 1/2、 1或 2个日剂量。 例如对于片剂， 其一片中可以含 有一天用的日剂量， 此种情况是优选的； 此外， 一个片剂中还可 以含有 2天用的日剂量， 以其可以例如在片剂中间划一刻痕以便 于使用者将该片剂分成两半， 对于体重较重者对药物耐受者可以 一天使用一片， 而对于半片剂量即有效的使用者可以每天使用半 片。
应认识到， 本发明安倍生坦或其药学上可接受的盐或其组合 物的总日剂量可以由本领域技术人员在可靠的医学判断范围内作 出决定。 对于任何具体的受试者， 具体的预防有效剂量水平须根 据多种因素而定， 所述因素包括受试者的年龄、 体重、 一般健康 状况、 性别和饮食； 所采用的具体组合物； 与安倍生坦组合使用 或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。
根据本发明任一方面的一个实施方案， 所述安倍生坦给予受 试者 (例如哺乳动物， 如人)的每日剂量为该药物已知用于治疗肺 动脉高压的剂量的 0.2~5倍， 优选 0.3~4倍， 优选 0.4~3倍， 优选 0.5~2倍， 优选 0·5~1·5倍。
本发明还提供包含与一种或多种无毒药学上可接受的的载体 配制在一起的安倍生坦或其药学上可接受的盐的药物组合物。 所 述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药或 供肠胃外途径给药。
供口服给药的固体剂型包括但不限于胶嚢剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在此类固体剂型中， 活性化合物可与至少一种惰 性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体包括： a)填充剂或增量剂如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖和甘露糖醇等； b)粘合剂如羧甲基纤维素、 海藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯树胶等； c)保湿剂如甘油等； d)崩解剂如琼脂、 碳 酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸和碳酸钠等； e)吸收加速剂如 季铵化合物等； f)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯等； g)吸附剂 如高岭土和膨润土等； 以及 h)润滑剂如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂 酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠和它们的混合物等。 在胶 嚢剂、 片剂和丸剂的情况下， 所述剂型中也可包含緩冲剂。
供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的的乳剂、溶液剂、 混悬剂、 糖浆剂和酏剂。 液体剂型除含有活性化合物外还可含有 本领域常用的惰性稀释剂 （例如水） 、 增溶剂和乳化剂， 例如乙 醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 苄醇、 苯甲酸苄酯、 丙二醇、 1,3-丁二醇、 二甲基甲酰胺、 油类 (特别是棉籽油、 花生油、 玉米 油、 胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油）、 甘油、 聚乙二醇和脱水 山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
本领域技术人员理解， 虽然众多药物对高血压、 肺动脉高压 有治疗作用， 但根本无法预期它们对缺氧导致的心功能损伤的预 防效果。
本发明的目的在于提供安倍生坦的一种新用途。 本发明人令 人意外地发现， 所述的安倍生坦可以用于预防或减轻缺氧导致的 心功能损伤。
本发明采用安倍生坦为实验材料， 选择 SD 大鼠 (雄性， 220~250g, 军事医学科学院动物中心)为实验动物， 通过口服途径 可验证安倍生坦上述药理学功能。
根据本发明， 证明安倍生坦的新用途的实验方法可以包括以 下步骤： 1) 通过口 J ^途径将安倍生坦按 20mg/kg、 40mg/kg两个剂 量组给药；
2) 模型的建立： 将 SD大鼠置于低压氧舱内， 真空泵抽成负 压， 模拟海拔 5000米高度连续缺氧 2周， 随着缺氧时间的延长， 大鼠的肺动脉压在 1周时即开始明显升高。 在模型建立过程中， 同时口服给予安倍生坦， 每日一次；
3) 根据以上述给药方案进行实验,对安倍生坦预防给药的 大鼠测定右心室肥大指数和肺动脉收缩压。
本发明通过动物实验证实， 安倍生坦能逆转缺氧导致的大鼠 右心室肥大； 此外安倍生坦还可预防肺动脉收缩压的升高。 因此， 安倍生坦可用于制备或作为用于预防或减轻缺氧导致的心功能损 伤的药物。
附图说明
图 1描述了安倍生坦 (ambrisentan)不同剂量预防给药对缺氧 大鼠右心指数的影响。 图中， 从左到右的棒条依次表示： （1)正常 +生理盐水组、 （2)正常 +安倍生坦组 (40mg/kg)、 （3)模型 +生理盐水 组、 （4)模型 +安倍生坦组（20mg/kg)、 （4)模型 +安倍生坦组 (40mg/kg); 其中 *ρ<0·05、 **ρ<0·01、 **ρ<0·001 , 与正常组比较； ###ρ<0.001 , 与模型组比较， ±s, n=9-l l。
图 2描述了安倍生坦 (ambrisentan)不同剂量预防给药对缺氧 大鼠肺动脉收缩压的影响。 图中， 从左到右的棒条依次表示： （1) 正常 +生理盐水组、 （2)正常 +安倍生坦组 (40mg/kg)、 （3)模型 +生理 盐水组、 （4)模型 +安倍生坦组（20mg/kg)、 （4)模型 +安倍生坦组 (40mg/kg); 其中 **p<0.01 , **p<0.001 , 与正常组比较； #p<0.05 , # #ρ<0·01 , ###ρ<0.001 , 与模型组比较， ±s, n=9-l l，
具体实施方式
通过下面的实施例进一步举例说明本发明， 然而， 本发明的 范围并不限于下述实施例。 本领域技术人员能够理解， 在不背离 本发明的实质和范围的前提下， 可以对本发明进行各种变化和修 饰。
如果没有特别说明或详细描述， 下列试验中所使用的材料和 试验方法是本领域技术人员公知的。
实施例中所用的安倍生坦为北京华奉联博科技有限公司产 品； SD大鼠 (雄性， 220~250g, 军事医学科学院动物中心)； 乌拉 坦 (氨基甲酸乙酯) (北京化学试剂公司，批号 080125);甲醛溶液 (北 京化工厂， 批号 20090402); 肝素钠（国药集团化学试剂有限公司， 批号 F20080317); MP 100WSW数据采集系统 (美国 BIOPAC 系 统公司）； 压力换能器 (YP200 型， 高碑店市新航机电设备有限公 司）； 小动物呼吸机（日本， 型号： P5-03E31); 低压氧舱 (协和医科 大学生理系）。 实施例 1: 安倍生坦预防或减轻缺氧导致的心功能损伤的研
动物分组: 成年雄性大鼠， 随机分为四组：
(1)组： 正常 +生理盐水组 [即大鼠在正常空气环境中生活， 口 服给予与安倍生坦药液相同体积的生理盐水];
(2)组：正常 +安倍生坦组 (40mg/kg) [即大鼠在正常空气环境中 生活， 口服给予与用生理盐水配制的安倍生坦药液， 剂量为 40mg/kg];
(3)组： 模型 +生理盐水组 [即大鼠在缺氧模型环境中生活， 口 服给予与安倍生坦药液相同体积的生理盐水];
(4)组： 模型 +安倍生坦组 (20mg/kg, 40mg/kg) [即大鼠在缺氧 模型环境中生活， 口服给予与用生理盐水配制的安倍生坦药液， 剂量为 20mg/kg或 40mg/kg]。
缺氧模型建立: 将大鼠置于低压氧舱内， 真空泵抽成负压， 模拟海拔 5000米高度连续缺氧 2周。在模型建立过程中， 同时口 服给予安倍生坦， 每日一次。
试验结果: 测定右心室肥大指数， 结果如图 1。 同时测定肺 动脉收缩压， 结果见图 2。 图 1中纵座标 RVHI表示右心室肥大 指数 (Right Ventricle Hypertrophy Index), 图 2中纵座标 SPAP 表示肺动脉收缩压 (Systolic Pulmonary Artery Pressure)。
结果表明， 在缺氧大鼠模型上， 安倍生坦有剂量依赖性地降 低肺动脉血压的趋势， 同时还能有效抑制右心室肥大、 降低缺氧 导致的心功能损伤。

Claims

权利要求
1. 安倍生坦或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途， 其 中所述药物用于在哺乳动物中预防或减轻缺氧导致的心功能损伤 或其继发性病症， 其中所述继发性病症选自右心室肥大、 肺动脉 高压、 血管增生、 脉动脉血管增厚、 肺水肿和呼吸衰竭。
2. 根据权利要求 1的用途， 其中所述哺乳动物为人。
3. 根据权利要求 1或 2的用途， 其中所述缺氧选自低张性缺 氧、 血液性缺氧、 组织性缺氧和循环性缺氧。
4. 根据权利要求 1或 2的用途， 其中所述心功能损伤选自肺 动脉高压、 右心室肥大、 肺水肿和呼吸衰竭或其组合。
5. 安倍生坦或其药学上可接受的盐， 用于在哺乳动物中预防 或减轻缺氧导致的心功能损伤或其继发性病症。
6. 根据权利要求 5的安倍生坦或其药学上可接受的盐， 其中 所述哺乳动物为人。
7. 根据权利要求 5的安倍生坦或其药学上可接受的盐， 其中 所述缺氧选自低张性缺氧、 血液性缺氧、 组织性缺氧和循环性缺 氧。
8. 根据权利要求 5或 6的安倍生坦或其药学上可接受的盐， 其中所述心功能损伤选自肺动脉高压、 右心室肥大、 肺水肿和呼 吸衰竭或其组合。
9. 根据权利要求 5或 6的安倍生坦或其药学上可接受的盐， 其中所述继发性病症选自右心室肥大、 肺动脉高压、 血管增生、 脉动脉血管增厚、 肺水肿和呼吸衰竭。
10. 根据权利要求 5或 6的安倍生坦或其药学上可接受的盐， 其中安倍生坦的每日剂量为 0.01~100 mg/kg体重、 0.01-75 mg/kg 体重、 0.01~50 mg/kg体重、 0.02~20 mg/kg体重、 0.02-10 mg/kg 体重、 0.02-5 mg/kg体重、 0.02-2.5 mg/kg体重、 0.02-1 mg/kg 体重或 0.02~0.5 mg/kg体重。
11. 一种在有需要的哺乳动物中预防或减轻缺氧导致的心功能 损伤或其继发性病症的方法， 该方法包括将有效量的安倍生坦或 其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
12. 根据权利要求 11的方法， 其中所述哺乳动物为人。
13. 根据权利要求 11的方法， 其中所述缺氧选自低张性缺氧、 血液性缺氧、 组织性缺氧和循环性缺氧。
14. 根据权利要求 11或 12的方法， 其中所述心功能损伤选自 肺动脉高压、 右心室肥大、 肺水肿和呼吸衰竭或其组合。
15. 根据权利要求 11或 12的方法， 其中所述继发性病症选自 右心室肥大、 肺动脉高压、 血管增生、 脉动脉血管增厚、 肺水肿 和呼吸衰竭。
16. 根据权利要求 11或 12的方法， 其中安倍生坦的每日剂量 为 0.01~100 mg/kg体重、 0.01~75 mg/kg体重、 0.01~50 mg/kg体 重、 0.02~20 mg/kg体重、 0.02~10 mg/kg体重、 0.02-5 mg/kg ^ 重、 0.02-2.5 mg/kg体重、 0.02-1 mg/kg体重或 0·02~0·5 mg/kg 体重。
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