CN106045901A - 氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂 - Google Patents

氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106045901A
CN106045901A CN201610463792.5A CN201610463792A CN106045901A CN 106045901 A CN106045901 A CN 106045901A CN 201610463792 A CN201610463792 A CN 201610463792A CN 106045901 A CN106045901 A CN 106045901A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral separation
amantadine hydrochloride
phase
compound paracetamol
separation method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610463792.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106045901B (zh
Inventor
邢福涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JILIN WUTAI GANKANG PHARMACY CO Ltd
Original Assignee
JILIN WUTAI GANKANG PHARMACY CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JILIN WUTAI GANKANG PHARMACY CO Ltd filed Critical JILIN WUTAI GANKANG PHARMACY CO Ltd
Priority to CN201610463792.5A priority Critical patent/CN106045901B/zh
Publication of CN106045901A publication Critical patent/CN106045901A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106045901B publication Critical patent/CN106045901B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/413—Gall bladder; Bile

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别涉及氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂。该手性拆分方法采用制备型高效液相色谱技术对氯苯那敏进行手性拆分，制备型高效液相色谱的条件为：色谱柱：C18色谱柱；流动相水相：含磺丁基醚‑β‑环糊精聚合物的无机盐缓冲液；流动相有机相：乙腈。本发明提供的手性拆分方法具有较好的拆分效果，分离度较现有文献资料报道的分离度有了很大的提高；本发明提供的包含右旋氯苯那敏的复方氨酚烷胺制剂具有良好的稳定性和溶出度等性能，其10min的溶出度高达94.0％以上，可以很好地治疗感冒并缓解其症状。

Description

氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂。
背景技术
马来酸氯苯那敏，英文名：Chlorpheniramine maleate，化学名称：1-对氯苯基-1-(2-吡啶基)-3-二甲胺基丙烷，分子式为C20H23ClN2O4，分子量为390.86，化学结构式如式I所示。理化性质：白色结晶性粉末，熔点131～135℃，易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、无臭、味苦。
马来酸氯苯那敏作为组胺H1受体拮抗剂，能对抗过敏反应(组胺)所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，抗组胺作用较持久，也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻药的作用。主要在肝脏代谢。适用于皮肤过敏症：荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏。
近20年以来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性的不同，使其与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。如熟知的DL-(+-)合霉素的疗效仅为D(-)氯霉素的一半；普萘洛尔L-异构体的药物活性比D-异构体大100倍。利用“手性”技术，人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。因此，手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方之一。因为右旋体氯苯那敏虽然与消旋体氯苯那敏具有相同的作用机制，但是其效能则更强。因此，在采用右旋氯苯那敏与其它的药物进行组方形成新的复方制剂时，可以获得更好的协同作用。
然而，采用现有文献资料中报道的方法对右旋马来酸氯苯那敏手性药物进行拆分的分离度较低。因此，需要提供一种分离度较高的右旋马来酸氯苯那敏手性药物的拆分方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂。该手性拆分方法具有较好的拆分效果，分离度较现有文献资料报道的分离度有了很大的提高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氯苯那敏的手性拆分方法，包括：
采用制备型高效液相色谱技术对氯苯那敏进行手性拆分，该制备型高效液相色谱的条件为：
色谱柱：C18色谱柱；
流动相水相：含磺丁基醚-β-环糊精聚合物的无机盐缓冲液；
流动相有机相：乙腈。
环糊精及其衍生物是手性分离分析中常用的手性添加剂。环糊精具有杯状结构，一般认为，环糊精对手性对映体的分离作用主要来自于两个方面：(1)环糊精内腔尺寸大小与手性分子D、L两种构型的空间匹配效应；(2)环糊精外腔缘端的-OH与分离对象中-OH或-NH2的氢键作用。环糊精分子内7个葡萄糖单元通过1,4-糖苷键连接而成，呈锥状结构，并且具有疏水的内空腔和亲水的外表面，空腔高度约为0.78nm，空腔底部直径大约1.0nm，顶部大约0.6nm。这种结构(图1)为带有芳香环的手性化合物提供了一个很好的拆分环境。
磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)为修饰后带负电的环糊精衍生物，除疏水作用外，其带负电荷，与在酸性条件下含N碱性手性药物的带正电荷N原子上发生静电相互作用，并且衍生化后其水溶性得以增强。SBE-β-CD作为手性流动相添加剂对手性药物，特别是含N碱性药物，有良好的拆分效果。
本发明采用制备型高效液相色谱技术对氯苯那敏进行手性拆分，制备型高效液相色谱较常用高效液相色谱上样量增加5～10倍基础上，分离效果更好。
为了保证手性药物的拆分效果，作为优选，水相的pH值为2.0～4.0。
优选地，水相的pH值为3.0。
在本发明提供的实施例中，调节水相的pH值的试剂为磷酸。
作为优选，磺丁基醚-β-环糊精聚合物在水相中的浓度≤20mmol/L。
优选地，磺丁基醚-β-环糊精聚合物在水相中的浓度为10mmol/L。在此条件下，对映体保留时间较好，分离效果最佳。
作为优选，制备型高效液相色谱的柱温为15～35℃。
优选地，制备型高效液相色谱的柱温为25℃，对映体分离效果最佳。
作为优选，乙腈在流动相中的体积比例为5％～20％。
优选地，乙腈在流动相中的体积比例为8％，峰值保留时间最佳，分离效果最好。
作为优选，无机盐缓冲液的浓度≤20mmol/L。
优选地，无机盐缓冲液的浓度为10mmol/L。
无机盐缓冲液通过改变溶液中的离子强度来影响分离效果，无机盐存在下，不仅可以增加SBE-β-CD的溶解度，还能稳定药物与SBE-β-CD所形成的包合物，增强手性识别能力。
在本发明提供的实施例中，无机盐缓冲液为磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾缓冲液或磷酸二氢钠缓冲液，所述醋酸盐缓冲液为醋酸钠缓冲液或醋酸铵缓冲液。
作为优选，C18色谱柱为Kromasil C18色谱柱，其内径为50mm，长度为250mm。它的柱体积比一般文献中C18柱(4.6mm×250mm)提高了十多倍，上样量大幅提升了，拆分分离度也有很大提高。
在本发明中，氯苯那敏为氯苯那敏或其药用盐。
在本发明提供的实施例中，氯苯那敏药用盐为马来酸氯苯那敏。
本发明还提供了该手性拆分方法获得的右旋氯苯那敏环糊精包合物。
本发明还提供了一种复方氨酚烷胺制剂，包括本发明提供的拆分方法获得的右旋氯苯那敏环糊精包合物。
因为右旋体氯苯那敏虽然与消旋体氯苯那敏具有相同的作用机制，但是其效能则更强。因此，在采用右旋氯苯那敏与其它的药物进行组方形成新的复方制剂时，可以获得更好的协同作用。
作为优选，以重量份计，复方氨酚烷胺制剂的配方为：
作为优选，以重量份计，复方氨酚烷胺制剂的配方为：
作为优选，以右旋氯苯那敏计，右旋氯苯那敏环糊精包合物在每个制剂单位中的用量为0.2～10mg。
优选地，以右旋氯苯那敏计，右旋氯苯那敏环糊精包合物在每个制剂单位中的用量为1～2mg。
作为优选，复方氨酚烷胺制剂的剂型为口服制剂。
本发明还提供了本发明复方氨酚烷胺制剂在制备治疗感冒或缓解感冒症状药物中的应用。
本发明提供了氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂。该手性拆分方法采用制备型高效液相色谱技术对氯苯那敏进行手性拆分，制备型高效液相色谱的条件为：色谱柱：C18色谱柱；流动相水相：含磺丁基醚-β-环糊精聚合物的无机盐缓冲液；流动相有机相：乙腈。本发明至少具有如下优势之一：
1、本发明提供的手性拆分方法具有较好的拆分效果，pH、不同手性添加剂浓度、柱温、流动有机相比例等等均会影响拆分效果，分离度较现有文献资料报道的分离度有了很大的提高；
2、本发明提供的包含右旋氯苯那敏的复方氨酚烷胺制剂具有良好的稳定性和溶出度等性能，其10min的溶出度高达94.0％以上，可以很好地治疗感冒并缓解其症状。
附图说明
图1示环糊精的结构对手性药物拆分的影响；
图2示pH对分离度Rs的影响；
图3示SBE-β-CD浓度对分离度Rs的影响；
图4示柱温对分离度Rs的影响；
图5示乙腈比例对分离度Rs的影响；
图6示磷酸二氢钠浓度对分离度Rs的影响；
图7示右旋马来酸氯苯那敏的手性拆分部分HPLC色谱图；
图8示复方氨酚烷氨制剂的制备工艺流程图；
图9～12为制成的复方氨酚烷胺制剂用于动物实验组织切片图：图9示用药前大鼠脂肪细胞图；图10示用药后大鼠脂肪细胞图；图11示用药前大鼠肝脏组织切片图；图12示用药后大鼠肝脏组织切片图。
具体实施方式
本发明公开了氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂中所用试剂、仪器、原料或辅料均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 影响因素试验
本实施例对马来酸氯苯那敏进行手性拆分，具体方法如下：
(一)pH对分离度的影响
取5g市售马来酸氯苯那敏，加入50ml纯化水，并用磷酸将含10mmol/LSBE-β-CD的10mmol/L NaH2PO4水溶液调至所需pH值，常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解配制溶液，过0.45μm滤膜，待制备型高效液相色谱基线平稳后，按归零，开始通过进样器将马来酸氯苯那敏溶液吸入液相，柱温25℃，乙腈比例为8％作为有机相进行分离，系统运行58min后开始出第一个峰为右旋氯苯那敏，58.5min开始收集，60.5min分钟处结束收集，将收集液进行分段收集。测定条件：
1、色谱柱：Kromasil C18色谱柱50×250mm。
2、流动相：A、水相：10mmol/L NaH2PO4，内含10mmol/L SBE-β-CD；
B、有机相：8％乙腈。
3、柱温：25℃。
用磷酸将水相调至不同的值：2.0、2.5、3、3.5、4.0，分离马来酸氯苯那敏的对映体，检测分离度，结果见图2。由图2可知，最佳分离pH值为3.0。
(二)不同手性添加剂浓度对分离度的影响
取5g市售马来酸氯苯那敏，加入50ml纯化水，并用磷酸将含不同浓度的SBE-β-CD的10mmol/L NaH2PO4水溶液调至pH值3.0，常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解配制溶液，过0.45μm滤膜，待制备型高效液相色谱基线平稳后，按归零，开始通过进样器将马来酸氯苯那敏溶液吸入液相，柱温25℃，乙腈比例为8％作为有机相进行分离，系统运行58min后开始出第一个峰为右旋氯苯那敏，58.5min开始收集，60.5min分钟处结束收集，将收集液进行分段收集。测定条件：
1、色谱柱：Kromasil C18色谱柱50×250mm。
2、流动相：A、水相(pH3.0)：10mmol/LNaH2PO4，内含SBE-β-CD；
B、有机相：8％乙腈。
3、柱温：25℃。
在乙腈-10mmol/L的NaH2PO4添加SBE-β-CD，使其浓度范围为0、5、10、15、20mmol/L，检测分离度，结果见图3。由图3可知，10mmol/L SBE-β-CD添加剂，对映体保留时间较好，分离效果最佳。
(三)柱温对分离度的影响
取5g市售马来酸氯苯那敏，加入50ml纯化水，并用磷酸将含不同浓度的SBE-β-CD的10mmol/L醋酸钠缓冲液调至pH值3.0，常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解配制溶液，过0.45μm滤膜，待制备型高效液相色谱基线平稳后，按归零，开始通过进样器将马来酸氯苯那敏溶液吸入液相，柱温分别设置为15、20、25、30或35℃，乙腈比例为8％作为有机相进行分离，系统运行58min后开始出第一个峰为右旋氯苯那敏，58.5min开始收集，60.5min分钟处结束收集，将收集液进行分段收集。测定条件：
1、色谱柱：Kromasil C18色谱柱50×250mm；
2、流动相：A、水相(pH3.0)：10mmol/L醋酸钠缓冲液，内含10mmol/LSBE-β-CD；
B、有机相：8％乙腈。
3、柱温：15、20、25、30或35℃。
在柱温为15～35℃温度范围内，考察各对映体的分离情况，检测分离度，结果见图4。由图4可知，温度为25℃时，对映体分离效果最佳。
(四)乙腈比例对分离度的影响
取5g市售马来酸氯苯那敏，加入50ml纯化水，并用磷酸将含不同浓度的SBE-β-CD的10mmol/L NaH2PO4水溶液调至pH值3.0，常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解配制溶液，过0.45μm滤膜，待制备型高效液相色谱基线平稳后，按归零，开始通过进样器将马来酸氯苯那敏溶液吸入液相，柱温25℃，乙腈比例分别设置为5％、8％或10％作为有机相进行分离，系统运行58min后开始出第一个峰为右旋氯苯那敏，58.5min开始收集，60.5min分钟处结束收集，将收集液进行分段收集。测定条件：
1、色谱柱：Kromasil C18色谱柱50×250mm。
2、流动相：A、水相(pH3.0)：10mmol/L NaH2PO4，内含10mmol/LSBE-β-CD；
B、有机相：5％、8％或10％乙腈。
3、柱温：25℃。
使用乙腈比例分别为5％、8％、10％作为有机相进行分离，检测分离度，结果见图5。由图5可知，当有机相的比例为8％时，峰值保留时间最佳，分离效果最好。
(五)缓冲盐浓度对分离的影响
缓冲盐通过改变溶液中的离子强度来影响分离，无机盐存在下，不仅可以增加SBE-β-CD的溶解度，还能稳定药物与SBE-β-CD所形成的包合物，增强手性识别能力。
测定条件：
1、色谱柱：Kromasil C18色谱柱50×250mm。
2、流动相：A、水相(pH3.0)：NaH2PO4，内含10mmol/L SBE-β-CD；
B、有机相：8％乙腈。
3、柱温：25℃。
流动相配制NaH2PO4含量分别为0、5、10、15mmol/L四个浓度范围，检测分离度，结果见图6。由图6可知，10mmol/L NaH2PO4添加剂，对映体保留时间较好，分离效果最佳。
由上述试验结果可以确定pH为3、SBE-β-CD浓度为10mmol/L、柱温25℃、流动相乙腈比例为8％、NaH2PO4浓度为10mmol/L时分离度最高，分离效果最好。
实施例2 复方氨酚烷氨制剂的制备
取5g市售马来酸氯苯那敏，加入50ml纯化水，并用磷酸将含10mmol/LSBE-β-CD的10mmol/L NaH2PO4水溶液调至pH值为3，常温搅拌(100转/分钟)至完全溶解配制溶液，过0.45μm滤膜，待制备型高效液相色谱基线平稳后，按归零，开始通过进样器将马来酸氯苯那敏溶液吸入液相，色谱柱为Kromasil C18色谱柱50×250mm，柱温25℃，乙腈比例为8％作为有机相进行分离，系统运行58min后开始出第一个峰为右旋氯苯那敏，58.5min开始收集，60.5min分钟处结束收集，将收集液进行分段收集，并进行液相检测，见图7。将纯度高、杂质少的分段液进旋蒸浓缩、抽滤干燥至恒重、结晶、得到产物白色细微颗粒状右旋马来酸氯苯那敏SBE-β-CD包合物，其中右旋马来酸氯苯那敏量为2.4g，分离度Rs为2.4。按下述配方和制备方法制备复方氨酚烷氨制剂。
表1 复方氨酚烷胺制剂配方
制备工艺(见图8)：取本实施例制备的右旋马来酸氯苯那敏包合物和市售盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚、右旋马来酸氯苯那敏、咖啡因混合均匀过100目筛；再将人工牛黄与填充剂、内加辅料混合均匀，过100目筛；再将前两步混合粉，混合均匀，加入高效湿法混合制粒机中，用淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，制备出外观均匀，无花斑的产品约1000片。
比较例1 复方氨酚烷氨制剂的制备
表2 复方氨酚烷胺制剂配方
制备工艺如下：将市售右旋马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚、右旋马来酸氯苯那敏、咖啡因混合均匀过100目筛；再将人工牛黄与填充剂、内加辅料混合均匀，过100目筛；再将前两步混合粉，混合均匀，加入高效湿法混合制粒机中，用淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，制备出外观均匀，无花斑的产品约1000片。
比较例2 复方氨酚烷氨制剂的制备
文献中报道，以反相高效液相色谱技术(RP-HPLC)，建立了马来酸氯苯那敏含N碱性药典品种对映体在RP-HPLC系统中的拆分方法并探讨其机制。方法：色谱柱为AlltimaC18(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-水(含磺丁基醚-β-环糊精、磷酸二氢钠，用磷酸调pH值至2.5)，检测波长：264nm；流速：0.8mL·min－1；柱温：25℃。结果：采用上述方法对与实施例2中相同的样品进行手性拆分。
上述方法对于右旋马来酸氯苯那敏的分离度Rs为1.0。将拆分得到的右旋马来酸氯苯那敏按如下配方和制备方法制备复方氨酚烷氨制剂。
表3 复方氨酚烷胺制剂配方
制备工艺如下：将右旋马来酸氯苯那敏和盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚、右旋马来酸氯苯那敏、咖啡因混合均匀过100目筛；再将人工牛黄与填充剂、内加辅料混合均匀，过100目筛；再将前两步混合粉，混合均匀，加入高效湿法混合制粒机中，用淀粉浆制粒、沸腾干燥器进行干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣，制备出外观均匀，无花斑的产品约1000片。
实施例3 复方氨酚烷氨制剂的检测
(一)溶出度试验
对实施例2制备的复方氨酚烷胺片按照以下方法检测其溶出度：
取5批样品，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第一法)，以浓盐酸溶液9mL加水至1000mL为溶剂，转速100转/分钟，依法操作，于10分钟时分别对本发明中右旋马来酸氯苯那敏制备的复方氨酚烷胺片(B1～B3)与市售某复方氨酚烷胺片(A1～A3)取样5ml(用上述盐酸溶液补足)，滤过，精密量取续滤液适量，用0.04％氢氧化钠溶液稀释成每lmL中含对乙酰氨基酚5-10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015年版通则0401)，在257nm的波长处测定吸光度，按对乙酰氨基酚(C8H9NO2)吸收系数715计算溶出度。结果参见表4。
表4 不同批次溶出度检测结果
样品批次 性状 溶出度(％) 含量(％)
A1 淡黄色 92.2 符合规定
A2 淡黄色 91.3 符合规定
A3 淡黄色 92.5 符合规定
B1 淡黄色 94.2 符合规定
B2 淡黄色 96.8 符合规定
B3 淡黄色 95.1 符合规定
由表4可知，在本发明中使用右旋马来酸氯苯那敏制备的复方氨酚烷胺片(B1～B3)与市售某复方氨酚烷胺片(A1～A3)相比，药品的性状、有关物质、含量没有明显变化，药品的溶出度明显升高。试验结果表明，本发明产品的质量是稳定可控的。
(二)稳定性试验
对实施例2制备的三批复方氨酚烷胺片进行加速试验，加速试验的条件为加速条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。结果参见表5。
表5 复方氨酚烷胺片的稳定性加速试验结果
批次 0月 加速1个月 加速2个月 加速3个月 加速6个月
01 97.4 97.3 97.5 97.5 97.4
02 98.2 97.8 97.9 98.0 97.8
03 98.5 98.3 98.4 98.4 98.3
由表5可知，本发明实施例2制备的复方氨酚烷胺片的稳定性较好。
(三)含量检测试验
将实施例2、比较例1和比较例2的各三批样品溶解10min，取样，分别精密吸取对照品溶液与各批次供试品溶液各20μL，按照液相色谱条件：色谱柱为C18硅胶柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.5％三乙胺溶液(磷酸调pH至4.5)-乙腈-甲醇(275∶184∶41)；流速：1.0mL/min；柱温：25℃；检测波长：264nm。分别测定实施例2、对比例1和对比例2中右旋马来酸氯苯那敏含量。试验结果见表6。
表6 复方氨酚烷氨制剂样品含量测定结果
测定结果显示，实施例2中右旋马来酸氯苯那敏溶出的更完全，含量最高。
(四)动物试验
将实施例2制成的复方氨酚烷胺制剂用于动物实验，治疗感冒及缓解其症状，用药后大鼠的肝脏细胞间隙变小、肝小叶结构完整、界限清楚，感冒症状得到了明显的改善，见图9～12。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氯苯那敏的手性拆分方法，其特征在于，包括：
采用制备型高效液相色谱技术对氯苯那敏进行手性拆分，所述制备型高效液相色谱的条件为：
色谱柱：C18色谱柱；
流动相水相：含磺丁基醚-β-环糊精聚合物的无机盐缓冲液；
流动相有机相：乙腈。
2.根据权利要求1所述的手性拆分方法，其特征在于，所述水相的pH值为2.0～4.0。
3.根据权利要求1或2所述的手性拆分方法，其特征在于，所述磺丁基醚-β-环糊精聚合物在水相中的浓度≤20mmol/L。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的手性拆分方法，其特征在于，所述制备型高效液相色谱的柱温为15～35℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的手性拆分方法，其特征在于，所述乙腈在流动相中的体积比例为5％～20％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的手性拆分方法，其特征在于，所述无机盐缓冲液为磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液，且浓度≤20mmol/L，所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾缓冲液或磷酸二氢钠缓冲液，所述醋酸盐缓冲液为醋酸钠缓冲液或醋酸铵缓冲液。
7.如权利要求1至6中任一项所述手性拆分方法获得的右旋氯苯那敏环糊精包合物。
8.一种复方氨酚烷胺制剂，其特征在于，包括如权利要求1至6中任一项所述手性拆分方法获得的右旋氯苯那敏环糊精包合物或权利要求7所述的右旋氯苯那敏环糊精包合物；以重量份计，所述复方氨酚烷胺制剂的配方为：
9.根据权利要求8所述的复方氨酚烷胺制剂，其特征在于，所述复方氨酚烷胺制剂的剂型为口服制剂。
10.如权利要求8或9所述的复方氨酚烷胺制剂在制备治疗感冒或缓解感冒症状药物中的应用。
CN201610463792.5A 2016-06-23 2016-06-23 氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂 Active CN106045901B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610463792.5A CN106045901B (zh) 2016-06-23 2016-06-23 氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610463792.5A CN106045901B (zh) 2016-06-23 2016-06-23 氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106045901A true CN106045901A (zh) 2016-10-26
CN106045901B CN106045901B (zh) 2019-02-26

Family

ID=57165472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610463792.5A Active CN106045901B (zh) 2016-06-23 2016-06-23 氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106045901B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883322A (zh) * 2017-03-08 2017-06-23 天津大学 多元环糊精聚合物的制备及其在ce手性分析中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102488711A (zh) * 2011-12-28 2012-06-13 吉林省吴太感康药业有限公司 一种制备复方氨酚烷胺片的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102488711A (zh) * 2011-12-28 2012-06-13 吉林省吴太感康药业有限公司 一种制备复方氨酚烷胺片的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHENGQIANG TONG ET AL.: "Application and comparison of high-speed countercurrent chromatography and high performance liquid chromatography in preparative enantioseparation of α-substitution mandelic acids", 《SEP SCI TECHNOL.》 *
周颖等: "HPLC手性流动相添加剂法拆分药典收载三种含N手性药物及其机制探讨", 《中国药学杂志》 *
杨国锐等: "制备型高效液相色谱在生物医药制品领域的应用", 《中国医药生物技术》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883322A (zh) * 2017-03-08 2017-06-23 天津大学 多元环糊精聚合物的制备及其在ce手性分析中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN106045901B (zh) 2019-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cheng et al. Pharmacokinetic comparisons of typical constituents in white peony root and sulfur fumigated white peony root after oral administration to mice
CN103823034B (zh) 一种金银花对照提取物及其制备方法
CN100577677C (zh) 络石藤总木脂素提取物,提取方法及该提取物和其中有效成分的医药用途
Singh et al. Design, development and characterization of liposomal neem gel
CN104644578A (zh) 磷酸西格列汀组合物片剂及其制备方法
CN1310029C (zh) 良附滴丸的质量控制方法
CN106214656A (zh) 一种复方甘草酸苷片的制备及质量控制检测方法
CN101647993B (zh) 一种用于治疗流行性感冒的药物及其制备和检测方法
CN106045901A (zh) 氯苯那敏的手性拆分方法和复方氨酚烷胺制剂
CN102846704B (zh) 一种益母草注射液、其制备方法和总生物碱的检测方法
CN1850838A (zh) 一种野黄芩苷原料药的制备方法
CN1824244A (zh) 乙肝解毒中药制剂的质量控制方法
CN1762359A (zh) 乌药生物碱及其制备方法与在制药中的应用
CN103142474A (zh) 以高纯度银杏内酯b为活性成分的组合物及其制备方法
CN103623345B (zh) 抗病毒口服液的制备方法
CN103923138B (zh) 一种烟花苷的制备方法及其应用
CN103536589B (zh) 能提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法
CN114224834A (zh) 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法
CN103656553A (zh) 一种治疗筋骨关节痹痛和软组织损伤的中药制剂及其制备方法
CN112957344A (zh) 一种含西番莲黄酮纳米制剂及其制备方法
CN102198209B (zh) 一种舒筋活血胶囊及其制备工艺
CN103142472B (zh) 一种银杏内酯b组合物及其制备方法
CN103191309B (zh) 脉络宁颗粒剂和制法
CN102641302B (zh) 一种提高中药提取物浸膏粉软化点的方法
CN103616470A (zh) 一种用于治疗流行性感冒的药物的质量检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant