CN1850838A - 一种野黄芩苷原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制药工艺中原料药的制备方法，尤其是高纯度野黄芩苷原料药的制备方法。本发明所述的野黄芩苷原料药的制备工艺有以下步骤组成：1.向容器中加入一定量的野黄芩苷粗提物，再加入一定量的水，用碱金属弱酸盐或其溶液调节pH至目标值，搅拌使完全溶解。2.在上述溶液中加入一定量的沉淀溶剂，沉淀，静置，滤过，沉淀物用沉淀溶剂洗涤；3.转移沉淀至合适的容器，用一定量的水溶解，加溶剂使成含有溶剂重量百分比为一定范围的溶液，充分搅拌后，过滤，滤液加酸调节pH至目标值，沉淀过滤，水洗至中性，干燥；4.重复步骤(一)至(三)一次或多次，既可得到有药用价值的，含量高达98％以上的野黄芩苷原料药。
Description
技术领域
本发明涉及一种制药工业中原料药的制备方法，尤其是高纯度野黄芩苷(Scutellarin)的制备方法。
背景技术
野黄芩苷(Scutellarin)，又名野黄芩甙、黄芩素甙、灯盏乙素、灯盏花乙素、印黄芩甙(出自植物药有效成分手册：人民卫生出版社1986年3月第一版，p946)，化学名为4′、5、6-三羟基黄酮-7-0-葡萄糖醛酸甙。其结构式如下：
在唇性植物高黄芩Scutellaria altissima L.叶，黄芩S.baicalensisGeorgi茎叶，菊科植物短亭飞蓬(灯盏花，灯盏细辛)Erigeronbreviscapus(Vant.)Hand-Mazz等植物中野黄芩苷均有一定含量。
灯盏花素系从灯盏花Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz全草中分离出的黄酮类有效成分，是一种黄酮类有效部位群，其中主要含有灯盏花乙素；目前从市场上购得的灯盏花素经HPLC分析，灯盏花乙素含量在90％左右，多数低于90％。
在部颁标准中，灯盏花素的含量测定方法采用的是紫外分光光度法(简称紫外法)，在335nm波长处测定吸收度，按灯盏花乙素的吸收系数为570计算含灯盏花乙素为95％-105％。
近年来，在高效液相法测定灯盏花素的研究中发现，符合国家一直在采用的部颁标准的市售灯盏花素原料药(紫外法测定95％以上)，其中的主要成分灯盏花乙素(又名野黄芩苷)含量采用HPLC法测定在很大的范围内波动(据我们研究中购买到的多个生产企业生产的合法来源的市售灯盏花素HPLC法测定野黄芩苷实际含量为50％-80％)。
灯盏花素衍生的各种制剂在临床上已广泛用于治疗心脑血管疾病，疗效显著，但其注射液稳定性差，贮存时间短，临床上个别患者用后时有冷热反应、皮肤瘙痒、皮疹等现象发生，这些现象的出现主要由于原料药在生产过程中未除尽其中一些杂质所致，这一问题自从灯盏花产品问世30多年来一直未能解决。
尽管业界比较公认野黄芩苷(或称灯盏花乙素)为灯盏花素主要有效成分，但由于一直没有可靠的获得大批量的工业化产量的高纯度野黄芩苷原料药，野黄芩苷的相关安全性与临床真实有效性评价目前还没有公开的相关文献报道。
有关文献资料中也未记载对灯盏花素精制工艺的报道，也未报道对灯盏花素纯度的提高及副作用的消除的相关情况。尽管业界比较公认野黄芩苷(或称灯盏花乙素)为灯盏花素主要有效成分，但由于一直没有可靠的获得大批量的工业化产量的高纯度野黄芩苷原料药，野黄芩苷的相关安全性与临床真实有效性评价目前还没有公开的相关文献报道。
最近，中国专利CN1715288报道了采用磷酸盐成盐法结合溶剂法精制来提纯灯盏花乙素的制备工艺。由于众所周知的原因，含磷污水的排放牵涉到复杂的环保处理过程，含磷工艺大工业生产中有比较大的环保压力。并且在磷酸盐体系中水溶液极易产生缓冲体系，不利于大规模的工业化生产。
中国授权专利CN1149989C“黄芩茎叶总黄酮及其野黄芩甙作为制备抗痴呆病药的应用”公开了一种大于50％野黄芩苷粗提物(黄芩茎叶总黄酮)的制备方法，采用的是水提，大孔树脂制备法；该专利同时提供了一种含量大于90％的野黄芩苷提取物制备方法，即采用甲醇多次重结晶法。该方法的不足是由于与野黄芩苷相似黄酮类结构分子在甲醇中化学性质相似，收率偏低，纯度只能达到90％以上。
从2002年开始，我们经过大量研究，发现采用本专利的碳酸盐成盐结合溶剂相分离技术的工艺可以更稳定可靠地得到大批量的工业化产量的高纯度野黄芩苷原料药。并且本专利工艺条件比用磷酸盐温和很多，所以本专利的优点是显而易见的。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术的缺点，提供一种野黄芩苷原料药的制备方法。
本发明所述方法立足于野黄芩苷的理化性质以及化学结构上的特征进行工艺设计。野黄芩苷不溶于水，微溶于甲醇、乙醇、丙酮；野黄芩苷结构上存在羧基和多个酚羟基。研究发现，采用碱金属弱酸盐可以与野黄芩苷分子上的羧基生成可溶性的盐，同时又可以避免由于使用强碱而与苯环上的酚羟基发生反应产生其他杂质，这种盐几乎不溶于有机溶剂。我们还发现，在一定浓度的复合有机溶剂水溶液中也是几乎不溶的，利用复合溶剂沉淀法沉淀，达到野黄芩苷与其它杂质分离的目的。沉淀物水溶后，在一定浓度的复合溶剂中酸化解离，沉淀生成野黄芩苷，同时杂质溶于复合溶剂。经一次或多次反复处理，用HPLC测定，野黄芩苷的纯度可稳定地达到98％以上，重复上述工艺多次，甚至可以达到99.9％以上。
本发明所述的高纯度野黄芩苷原料药的制备工艺由以下步骤组成：
(一)、向容器中加入一定量的野黄芩苷粗提物，再加入一定量的水，用碱金属弱酸盐或其溶液调节pH至目标值，搅拌使完全溶解。
(二)、在上述溶液中加入一定量的沉淀溶剂，沉淀，静置，滤过，沉淀物用沉淀溶剂洗涤；
(三)、转移沉淀至合适的容器，用一定量的水溶解，加溶剂使成含有溶剂重量百分比为一定范围的溶液，充分搅拌后，过滤，加酸调节pH至目标值，沉淀过滤，水洗至中性，干燥；
(四)、重复步骤(一)至(三)一次或多次，既可得到有药用价值的，含量高达98％以上的野黄芩苷原料药。
在上述工艺步骤(一)中所述野黄芩苷粗提物的特征是野黄芩苷含量大于50％的野黄芩苷提取物，既可以是市售灯盏花素，也可以是从灯盏花药材直接提取的提取物，也可以是野黄芩苷含量大于50％的黄芩茎叶中提取的黄芩茎叶总黄酮等；
所加入水的量为5倍以上，其上限可以不受限制，只是加入得水越大，在以后的步骤中应加入的溶剂量也随之增大，从工业成本及可行性角度考虑，一般以5-50倍为宜；
所加入的碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢铵、碳酸铵等，可以为其中的一种或是几种的组合，其加入的方式可以直接加入，也可以配制成合适水溶液加入，加入的量以最终调节的PH值为度，pH值6-9为宜；
步骤(二)所述的沉淀溶剂为能于水以任意比例相溶的有机溶剂，如：乙醇、甲醇、丙酮中的一种或几种；
步骤(三)所述的溶剂为能于水以任意比例相溶的有机溶剂，如：乙醇、甲醇、丙酮中的一种或几种；
步骤(二)中溶剂加入的量与步骤(一)中的水量有关，系成正比关系，一般以步骤(一)所述水量的1-3倍为宜，即为所加野黄芩苷粗提物的5-150倍；
所加入的酸，主要作用是酸化离解沉淀物，还原生成野黄芩苷，以强酸为宜，如：盐酸、硫酸等；pH值1-4为宜，pH值高了，得率偏低，pH值低了，析出杂质增多；
所述的含有重量百分比为5-50％溶剂的溶液是指溶剂的水溶液。由于超过50％的溶剂水溶液可能会产生沉淀，不利于产品得率。低于5％则不利于除去相关杂质。
上述过程可在常温下进行，也可以在所用溶剂的沸点温度以下进行，但以10-50℃为最佳。
本发明所述工艺步骤简单，易于工业化生产，所制备野黄芩苷经高压液相色谱仪分析，野黄芩苷纯度的98％以上，得到了极好的效果和商业上的成功。
野黄芩苷原料药在工业上尤其是制药领域有着极其重要的价值，本专利的一个有益结果是我们获得了大批量的工业化产量的高纯度野黄芩苷原料药，并对其进行了临床前安全毒理药效的相关性评价，结果表明跟原灯盏花素的相关性质确实有很大的不同。它极有希望解决灯盏花素在近30年的临床应用中没有解决的技术难题，即：解决了注射剂的不稳定性；消除了该产品存在的发冷、发热、皮疹、皮肤瘙痒等不良反应；降低毒性，提高了疗效和使用的安全性。
本发明所制得产物不仅可作为原料药，还可以做对照品。
具体实施方式：(野黄芩苷粗提物以灯盏花素为例)
实施例1：
称市售灯盏花素原料药1000g，加30倍重量的水，用10％碳酸钾试液调PH值至7.8，使完全溶解，滤过，滤液加1倍水量的乙醇沉淀，边加边搅拌，使沉淀完全，静置10小时，滤过，加乙醇洗涤三次，再将沉淀物移至另一容器中，加入水25倍量溶解，加20倍量乙醇，搅拌，过滤，再加1∶1盐酸调pH2-3静置10小时，抽滤，用水洗涤至中性，再加乙醇洗一次，烘干，重复上述步骤一次。即为精制野黄芩苷，经HPLC分析乙素含量为99.83％，如附图1所示。
实施例2：
称市售灯盏花素原料药1000g，加15倍重量的水，用10％碳酸铵试液调PH值至6.8，使完全溶解，滤过，滤液加2倍水量的甲醇沉淀，边加边搅拌，使沉淀完全，静置10小时，滤过，加甲醇洗涤三次，再将沉淀物移至另一容器中，加入水20倍量溶解，加10倍量甲醇，搅拌，过滤，再加1∶1盐酸调pH1-2静置10小时，抽滤，用水洗涤至中性，再加乙醇洗一次，烘干，即为精制野黄芩苷，经HPLC分析乙素含量为98.97％，如附图2所示。
实施例3：
称市售灯盏花素原料药1000g，加10倍重量的水，用10％碳酸氢钾试液调PH值至7.2，使完全溶解，滤过，滤液加水量1.5倍丙酮沉淀，边加边搅拌，使沉淀完全，静置10小时，滤过，加丙酮洗涤三次，再将沉淀物移至另一容器中，加入水12倍量溶解，加6倍量丙酮，搅拌，过滤，再加1∶1盐酸调pH1-2静置10小时，抽滤，用水洗涤至中性，再加乙醇洗一次，烘干，即为精制野黄芩苷，经HPLC分析乙素含量为99.13％，如附图3所示。
附图说明
使用仪器类型：高效液相色谱 梯度方式：恒流
检测器：二极管阵列检测器 仪器型号：Agilent 1100
检测波长：335nm
柱温：30℃ 柱型号：Agilent ZORBAX 80A Extend-C18柱(4.6×250mm)
积分方法：面积归一法
图1 实施例1的高效液相图谱
Signal 1：DAD1 A，Sig＝335，4 Ref＝off
Peak RetTime Type Width Area Height Area
# [min] [min] [mAU*s] [mAU] ％
----|--------|----|-------|-------------|-------------|-------|
1 5.832 BP 0.2311 5.82096 3.44637e-1 0.1108
2 9.126 PB 0.3428 5244.96729 234.62505 99.8337
3 12.224 BP 0.2981 2.91589 1.18062e-1 0.0555
Totals： 5253.70414 235.08774
Results obtained with enhanced integrator！
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
*** End of Report ***
图2 实施例2的高效液相图谱
Signal 1：DAD1 A，Sig＝335，4 Ref＝off
Peak RetTime Type Width Area Height Area
# [min] [min] [mAU*s] [mAU] ％
----|--------|----|-------|-----------|------------|--------|
1 3.030 BV 0.5791 35.15977 7.25892e-1 0.6626
2 3.656 VB 0.4092 10.65551 3.19410e-1 0.2008
3 5.834 PP 0.2470 5.99529 3.44498e-1 0.1130
4 9.143 PB 0.3441 5251.58252 233.77045 98.9719
5 12.233 BB 0.2886 2.74394 1.15753e-1 0.0517
Totals： 5306.13703 235.27600
Results obtained with enhanced integrator！
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
*** End of Report ***
图3 实施例3的高效液相图谱
Signal 1：DAD1 A，Sig＝335，4 Ref＝off
Peak RetTime Type Width Area Height Area
# [min] [min] [mAU*s] [mAU] ％
----|--------|----|--------|----------|-------------|---------|
1 3.019 BB 0.6776 30.61677 5.46535e-1 0.7541
2 5.853 PP 0.2254 4.85656 3.26829e-1 0.1196
3 9.173 BB 0.3046 4024.61865 201.86977 99.1263
Totals： 4060.09198 202.74313
Results obtained with enhanced integrator！
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
*** End of Report ***
Claims (13)
1、一种野黄芩苷原料药的制备方法，其特征在于以下步骤组成：
(一)、向容器中加入一定量的野黄芩苷粗提物，再加入一定量的水，用碱金属弱酸盐或其溶液调节pH至目标值，搅拌使完全溶解。
(二)、在上述溶液中加入一定量的沉淀溶剂，沉淀，静置，滤过，沉淀物用沉淀溶剂洗涤；
(三)、转移沉淀至合适的容器，用一定量的水溶解，加溶剂使成含有溶剂重量百分比为一定范围的溶液，充分搅拌后，过滤，加酸调节pH至目标值，沉淀过滤，水洗至中性，干燥；
(四)、重复步骤(一)至(三)一次或多次，既可得到有药用价值的，含量高达98％以上的野黄芩苷原料药。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中所述的野黄芩苷粗提物，该野黄芩苷粗提物的野黄芩苷含量不少于50％；
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中所述的水的用量为5-50重量份，以野黄芩苷粗提物的重量为1份计；
4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中的所述的碱金属弱酸盐为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢铵、碳酸铵等中的一种或几种；
5、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中的所述的碱金属弱酸盐溶液为碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢铵、碳酸铵等中的一种或几种的水溶液；
6、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(一)中所述的pH至目标值，该目标值为pH6-9；
7、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(二)中所述的沉淀溶剂的加入量为步骤(一)所述水量的1-3倍为宜，即沉淀溶剂的加入量为5-150重量份，以起始野黄芩苷粗提物的重量为1份计；
8、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(二)中所述的沉淀溶剂为能与水以任意比例相溶的有机溶剂；一般为乙醇、甲醇、丙酮等的一种或几种；
9、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(三)中所述的一定量的水为5-40重量份，以起始野黄芩苷粗提物的重量为1份计；
10、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(三)中所述的溶剂为能与水以任意比例相溶的有机溶剂，一般为乙醇、甲醇、丙酮等的一种或几种；
11、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(三)中所述的溶剂重量百分比为一定范围的溶液，优选溶剂重量百分比为5-50％的溶液；
12、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(三)中所述的所加入的酸，主要是强酸，如：盐酸、硫酸等；
13、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(三)中所述的pH至目标值，该目标值为pH6-9。
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