CN103520470B - 一种中药合剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有黄芩的中药合剂的制备方法。为解决现有标准制备方法存在不确定性缺陷，黄芩苷转移率低且不稳定，导致质量不达标等问题，本方法在符合法定工艺的基础上，对黄芩药材进行单独提取黄芩苷的预处理，并进一步细化工艺参数。本发明相对于现有工艺在保证产品各项质量指标达标的前提下，大幅提高了黄芩苷的转移率，提高了产品质量和疗效，生产工艺操作简单，适合于工业化规模生产。

Description

一种中药合剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药合剂的制备方法，尤其是一种包括黄芩提取物的中药合剂的制备方法。

背景技术

黄芩为中医临床常用药，来源于唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensisGeorgi）的根。有清热燥湿，凉血安胎，解毒功效。主治温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压、痈肿疖疮等症。黄芩主要活性成份包括黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素等黄酮类化合物，其中黄芩苷为黄芩的主要活性成分，具有显著的生物活性，具有抑菌、抗炎、抗变态等生理活性作用。在药物质量控制中常将黄芩苷的含量作为控制黄芩或其制剂的质量的主要指标。该合剂按现行药品标准规定，每克黄芩饮片的黄芩苷含量不得低于80mg；其中药制剂每1ml含黄芩以黄芩苷计不得少于14mg。

黄芩是常用该合剂的主要原料，为本品处方中的君药。该合剂由地黄180份，麦冬160份，玄参260份，连翘315份和黄芩315份制成，具有养阴、清咽、解毒等功效，是治疗局限性咽白喉、轻度中毒型白喉、急性扁桃体炎、咽峡炎的常用药。其制备及检查方法等记载于国家药典标准。但在实际生产研究中发明人发现，原工艺参数不明确，按常规的方法进行生产，黄芩苷在生产环节的转移率仅为20%-40%，导致容易出现成品黄芩苷含量不合格、相对密度过大（超标）、对原料质量要求过高导致的资源浪费、产品质量批间不稳定等问题，因此必须对现行工艺进行改善。在生产中，影响黄芩苷转移率、制剂相对密度的因素很多，包括提取溶剂、PH值、温度、工艺时间等，且呈多元交互作用，特别是影响黄芩苷转移率、制剂相对密度的因素往往呈反向相关关系，在标准工艺的基础上，采用惯用的单纯提高芩苷转移率或降低制剂相对密度的工艺方法很难兼顾黄芩苷含量和相对密度同时达标，这为研究人员带来了较大的研究难度和生产上的不便。

发明内容

为克服以上缺陷，本发明提供了一种中药合剂的制备方法，该方法可有效提高黄芩苷的转移率，在符合法定制备工艺的前提下同时满足合剂中黄芩苷含量、相对密度的质量要求。

本制备方法的原料处方是中药材地黄180份，麦冬160份，玄参260份，连翘315份和黄芩315份。其制备方法包括以下步骤:

（1）黄芩预处理、浸提:将黄芩粉碎为粗粉，加沸水进行杀酶保苷处理；然后加入相对于黄芩粗粉16-32倍重量份PH值为9.3-12的57%乙醇，浸泡12h，滤过；药渣再重复上述操作一次；合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩得800重量份的浓缩液；浓缩液调节PH为5.5-7.0，常温库中静置；取上清液过滤，得黄芩苷浸提滤液及黄芩药渣备用；

（2）地黄、麦冬、玄参和连翘混合后粉碎为粗粉，按1:1重量份加入57%乙醇浸渍12h，备用；

（3）渗漉步骤，将步骤（2）的药材与上述黄芩药渣装入渗漉桶，再加入57%乙醇，浸渍12h，以1ml/min/1升成品的速度进行渗漉，收集渗漉液；滤液减压回收乙醇；浓缩得6000重量份的浓缩液；

（4）水沉步骤，将步骤（3）的浓缩液置冷库中静置，取上清液滤过，滤液备用；

（5）醇沉步骤,将步骤（4）的滤液加入适量乙醇调节含醇量为75-85%，置冷库中静置，取上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩得1400重量份的浓缩液；

（6）第二次水沉步骤，将步骤（1）的黄芩浸提液和步骤（5）的浓缩液混合，煮沸并保持微沸30分钟，放冷至室温，置常温库中静置48小时滤过，滤液备用；

(7)配液步骤，取步骤（6）的滤液药液，加入辅料，按黄芩重量份与药液体积比为315克：1000ml的比例加适量纯化水配制药液，灌装、即得目标产品。

所述的杀酶保苷预处理步骤具体为：将黄芩全部粉碎为黄芩粗粉后，加入相对于黄芩粗粉2倍重量份的沸水80℃以上保温10min；转移至容器中，放冷至室温。

所述的浸泡（24h）过程中，建议对物料进行搅拌，搅拌次数以2-6次为宜。所述的常温库温度为10-30℃，所述的冷库温度为：2-10℃。

所述黄芩粗粉的粒度优选24-50目，所述混合粗粉的粒度优选6-20目。

步骤（1）及步骤（5）所述的静置时间根据物料量，以药液分层达到澄清效果为宜，发明人建议步骤（5）的静置时间可以优选1-7天。

本发明相对于现有的本产品合剂生产工艺具有以下优点：

1、本发明可在保证制剂主要质量指标相对密度符合质量要求的情况下，大幅度地提高黄芩苷的转移率，使黄芩苷的总转移率从20%-40%提高至63%-73%，即使是含黄芩苷刚刚合格（80mg∕g）的饮片都能保证制剂黄芩苷含量达标。可见，本发明工艺黄芩药材的选择范围更为合理，有效避免了对药材质量的过高要求而造成的资源浪费，并在按法定处方投料条件下大大提高了制剂的质量及药效。

2.本发明工艺操作简单，设备物料条件常见易得，可适合于工业化规模生产。

具体实施方式

实施例1：

本实验以单味合格的中药材黄芩为原料，参考本合剂的标准工艺提取黄芩苷，以考察影响黄芩苷转移率的因素。

本合剂的标准工艺为：

取中药材地黄180份，麦冬160份，玄参260份，连翘315份和黄芩315份，粉碎成粗粉，用57%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟约1ml的速度缓缓渗漉，收集漉液约6000ml，减压回收乙醇并浓缩至约1400ml，加水800ml，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，滤渣用少量水洗涤，洗液并入滤液中，减压浓缩至1000ml，加苯甲酸钠3g，搅匀，静置24小时，滤过，取滤液，加水使成1000ml，搅匀，即得。本试验主要工艺参数及结果如下表1。

表1试验例1工艺试制参数及结果

分析：

主要考察PH、水沉条件两个因素对黄芩药材中黄芩苷保留率的影响。根据上述实验结果可初步得出以下结论：

1、PH值对黄芩苷的保留率有重大影响。渗漉液浓缩后，调节PH为5.5，从渗漉完成渗漉液按法定工艺处理，黄芩苷的保留率约87%，说明该PH条件下工艺过程对黄芩苷损失不大；

2、温度对黄芩苷溶解度的影响比较复杂。工艺中两次水沉用同样的条件（分别是22℃、22℃，或6℃、6℃），黄芩苷的含量差异不大；而如果第一次水沉在22℃左右、第二次为6℃，黄芩苷的损失则较大，会导致最终产品的不合格。因此在实际生产中，两次水沉工序选择在常温库中进行较佳。

3、关于黄芩饮片质量对产品中黄芩苷含量的影响。本实验仅用黄芩来进行考察，而且黄芩的质量较好（黄芩苷含量127.45mg/g）。如果以刚刚合格的黄芩药材（黄芩苷含量80mg/g）来生产，按本工艺黄芩苷的转移率和保留率，可估算产品中黄芩苷含量：

L1-A产品工序（两次水沉温度分别为22℃、22℃）：

L1-B产品工序（两次水沉温度分别为22℃、6℃）：

L2产品工序（两次水沉温度分别为6℃、6℃）：

由此可见，在控制PH条件下，以刚刚合格的药材来生产，预计也可得到基本合格的产品。

4、本次实验仅以黄芩药材按标准工艺进行小试研究，当按标准要求5味药材一起渗漉处理时，因药液中化学成分大量增加，必然会导致黄芩苷转移率下降，其影响大小将在后续的实验中观察。

实施例2：温度、PH值对合剂中黄芩苷保留率、相对密度的影响的考察。

取1/2处方量药材，按药典工艺进行小试两批，以考查温度、PH值对本发明产品工艺中黄芩苷保留率、相对密度的影响。

原料：地黄90g，麦冬80g，玄参130g，连翘157.5g份和黄芩157.5g。制备工艺及结果如表2和表3。

表2试验例2制备工艺及结果

表3试验例3工艺参数及结果

分析

本两次实验的渗漉是同时进行的，主要根据实施例1黄芩药材实验数据进行复方参数验证。

1、工艺完全按黄芩药材的工艺参数（调PH5.5，水沉温度6℃）进行，黄芩苷含量、相对密度都达不到药典的要求。QHY2在水沉环节另加3倍量纯化水，黄芩苷保留率有所提高（从QHY1的76%提高到86%），但相对密度也增加（QHY1为1.18，QHY2为1.21），说明加多倍量的水可提高黄芩苷的保留率，对相对密度的降低无效。

2、另经试验，即使所有水沉工艺在6℃条件下进行，其相对密度均＞1.10，需要考虑增加醇沉工艺除杂，降低成品相对密度以达到法定要求。

实施例3：醇沉条件对样品相对密度、PH值和黄芩苷的影响的考察。

（1）预试验

取QHY1成品两份（每份60ml），分别加95%乙醇调节含醇量为70%，静置96h，上清液回收乙醇后再用纯化水定容至60ml，分别计算测相对密度、PH值、黄芩苷含量，结果如表4。

表4试验例4结果表

	室温（约26℃）	冰箱（6℃）	醇沉前（QHY1）
				相对密度	1.07	1.06	1.21
黄芩苷含量	8.31	8.22	11.31

结果提示：

1、用70%乙醇醇沉可显著降低相对密度（＜1.10），证明通过增加醇沉工艺可以使产品相对密度达到法定要求。

2、醇沉工艺同时使样品中黄芩苷含量大幅度降低，其原因可能是受PH、含醇液溶解性能的影响。而温度（室温或冷冻）对黄芩苷含量影响不大；

小试研究（QHY3）：初步考虑在渗漉液回收乙醇后，进行醇沉，以除去部分杂质。本实验主要工艺参数及结果如表5：

表5

说明和分析

（1）工艺“70%醇沉①”：是在渗漉液浓缩后就醇沉除杂，效果很差，沉淀物很少，对降低相对密度没有影响。

（2）工艺“70%醇沉②”：是在第一水沉后，醇沉，醇沉后有大量的沉淀，有效降低了成品相对密度。但所得样品密度为1.15，仍不合格，考虑增加醇沉浓度。

取QHY3样品，加酒精至含醇量75%，6℃条件静置72h。上清液减压浓缩至310ml，测定相对密度为1.07。

确定的醇沉工艺：醇沉放在第一次水沉后，含醇量75%以上，冷库静置。

（3）黄芩苷的含量易受PH值、醇沉、温度（醇沉和水沉）综合因素的影响，条件较难掌控。即使在醇沉前调节好PH值，在醇沉环节黄芩苷的损失仍然很大，因此在生产中，在渗漉之前黄芩药材应另作处理，并在醇沉后将黄芩提取液加入，以保证其在产品中的含量合格。

实施例4：黄芩药材单独处理条件考察。

参考实施例1实验、以及QHY1、QHY2、QHY3制备工艺数据，黄芩药材单独渗漉黄芩苷转移率较高，但仍不符合法定要求；如果和其他药材混合后渗漉，黄芩苷的转移率47%左右，而且黄芩苷易受PH值、温度、醇沉条件的影响，导致成品中黄芩苷含量不合格。因此考虑有必要在渗漉前将黄芩药材进行单独预处理，得到黄芩苷提取液在适当的工序加入，在符合法规的条件下保证生产工序可控。

1.试验条件考察

试验例6

（1）碱性醇浸提试验

方法1：取黄芩粗粉3份各10g，置具塞三角瓶中，分别加入PH9.32、PH12的57%乙醇，室温浸泡12h，6h时搅拌一次，滤过，滤液另存；药渣重复以上操作，合并滤液。测定含量，计算转移率，结果如表6。

表6碱性醇浸提试验工艺参数及结果

注：转移率=浸出量÷药材理论含量（按药典方法含测值）

试验例7

碱醇提方法2：70%乙醇（PH9.2），余同上，结果如表7。

表7试验例7工艺参数及结果

序号	样品及编号	药材预处理	加入70％乙醇量（PH约9.2）	转移率
					1	HQ9	杀酶保苷	16倍（8+8）	45%

试验例8

2、中性醇浸试验

方法3：不调节57%乙醇PH值，余同上，结果如表8。

表8中性醇提取工艺参数及结果

3、煎煮提取

试验例9

方法4：药材直接用水煎煮，结果如表9。

表9煎煮提取工艺及结果

杀酶保苷方法：称黄芩药材适量，加入2倍重量的沸水，搅匀，保持80℃以上10min，放至室温。

小结

1、从黄芩苷的转移率来看，直接用水煎煮，黄芩苷的转移率最高，其原因在于黄芩苷易溶于热水。但所得溶液杂质较多，溶液混浊很难澄清和过滤，会导致成品的相对密度超标。发明人试制了QHY4（饮片粗粉煎煮）、QHY5（饮片粗粉煎煮）两批样品，测定相对密度均不合格（＞1.15），且成品泡沫很多；另外，也改变了法定工艺。

2、用含水醇室温冷浸提取条件，在浸提前杀酶保苷法预处理药材，黄芩苷的转移率较不预处理高，分别为56%、73%。相同条件下，含水乙醇浓度对黄芩苷转移率的影响较大，以57%乙醇的转移率高。

3、含水醇溶液PH值对黄芩苷转移率也有很大影响。相同药材在同样进行杀酶保苷法处理的前提下，发明人意外发现当含醇液PH为12时，转移率为73%；PH为9.3时，转移率为56%，显著高于其他处理方法。

实施例5：本发明制备工艺试验。

试验例10

按本发明制备工艺制备的产品，并测定PH值、相对密度、黄芩苷含量，以考察该方法的可行性。制备工艺见表10。

表10优化的碱醇提取工艺

按表9制备工艺，对不同参数进行试验，结果如表11所示。

表11碱醇提取结果

小试试验结果表明，本技术方案可行。经生产放大，所生产的10批次产品质量指标完全符合法定要求。

Claims (7)

1.一种中药合剂的制备方法，该合剂按重量计由中药材地黄180份，麦冬160份，玄参260份，连翘315份和黄芩315份制成，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：

（1）黄芩预处理、浸提:将黄芩粉碎为粗粉，加沸水进行杀酶保苷处理；然后加入相当于黄芩粗粉16-32倍重量份、PH值9.3-12的57%乙醇，浸泡12h，滤过；药渣再重复上述操作一次；合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩得800重量份的浓缩液；浓缩液调节PH为5.5-7.0，常温库中静置；取上清液过滤，得黄芩苷浸提滤液及黄芩药渣备用；

（2）地黄、麦冬、玄参和连翘混合后粉碎为粗粉，按1:1重量份加入57%乙醇浸渍12h，备用；

（3）渗漉步骤，将步骤（2）的药材与上述黄芩药渣装入渗漉桶，再加入57%乙醇，浸渍12h，以1ml/min/1升成品的速度进行渗漉，收集渗漉液；滤液减压回收乙醇；浓缩得6000重量份的浓缩液；

（4）水沉步骤，将步骤（3）的浓缩液置冷库中静置，取上清液滤过，滤液备用；

（5）醇沉步骤,将步骤（4）的滤液加入适量乙醇调节含醇量为75-85%，置冷库中静置，取上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩得1400重量份的浓缩液；

（6）第二次水沉步骤，将步骤（1）的黄芩浸提液和步骤（5）的浓缩液混合，煮沸并保持微沸30分钟，放冷至室温，置常温库中静置48小时滤过，滤液备用；

(7)配液步骤，取步骤（6）的滤液，加入辅料，按黄芩重量份与药液体积比为315克：1000ml的比例加适量纯化水配制药液，灌装、即得。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的杀酶保苷预处理步骤具体为：将黄芩全部粉碎为黄芩粗粉后，加入相对于黄芩粗粉2倍重量份的沸水80℃以上保温10min；转移至容器中，放冷至室温。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的浸泡过程中，包括搅拌步骤，搅拌次数为2-6次。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的常温库温度为10-30℃，所述的冷库温度为：2-10℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述黄芩粗粉的粒度为24-50目。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）所述混合粗粉的粒度为6-20目。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤（5）所述的静置时间为1-7天。