CN103536589B - 能提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种能提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法,包括以下步骤:1)、在20mL0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.0)中加入100~150mg儿茶素和1.0~2.0g的Tween80于40~60℃搅拌,得儿茶素PBS溶液;2)、称取100~200mg丙磺舒、0.1~0.5g卵磷脂和100~500mg胆固醇溶于10~20ml二氯甲烷中,使用注射器注入步骤1)所得的温度为40~60℃的儿茶素PBS溶液中,恒温搅拌,得悬浮液;3)、将悬浮液旋转蒸发以除去二氯甲烷;再于350~400W功率的超声波下超声处理8~12min,得儿茶素复方纳米脂质体。
Description
技术领域
儿茶素为茶叶中最主要的天然活性成分,具有多种药理和保健活性。本发明涉及一种能够提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法。
背景技术
茶多酚(Tea Polyphenols,TP)是茶叶中多酚类及其衍生物的总称,主要有儿茶素、黄酮类、花青素和酚酸等物质组成,其中儿茶素类占茶多酚总量60%-90%。儿茶素具有很强的生物活性,大量研究均表明儿茶素具有抗氧化清除自由基、抗心血管疾病、抑菌消炎等多种保健和药理作用。但是制约着儿茶素或茶多酚高效利用的关键技术问题一直没有得到有效解决,其关键问题是儿茶素类化合物在机体内的胃肠道生物膜转运率较低,从而导致较低的生物利用度。因此,通过改变儿茶素类保健品的剂型来增强其生物利用度,必将为儿茶素的深入研究与开发奠定坚实的基础。
痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病,与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关,特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病,主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石,重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病等心脑血管性疾病。目前对高尿酸血症的治疗主要包括抑制尿酸生成的药物,如别嘌醇类药物;另一类为促进尿酸排泄加快的药物,如丙磺舒类药物。
目前由于经济快速发展、人们生活节奏的加快,加之生活水平的提高、饮食结构的改变,导致的高尿酸血症和各种心脑血管慢性病逐渐呈现升高的趋势,往往相伴有高血压、高血脂、高血糖等现代内分泌、代谢紊乱性疾病。由于生活和工作压力过大,往往导致内分泌发生紊乱,从而导致机体机能和各种复合疾病进一步发生和加剧,大部分人都处于亚健康状态。加之各种应酬增多、抽烟、酗酒、熬夜、长期处在电脑辐射状态下,使得人们在不知不觉中体内积聚了大量的自由基,同时可能会慢慢滋生各种疾病。因此,开发符合现代人生活方式并能够快速清除体内自由基的新型保健品,具有重要意义和市场前景。
由于高尿酸血症和高血脂、高血压等心脑血管类疾病往往伴随发生,而且此类疾病一般需要长期连续服药,同时由于丙磺舒具有抑制细胞上皮多药耐药外排蛋白的独特功效。
目前与儿茶素或茶多酚相关的保健品层出不穷,传统保健品剂型有片剂、胶囊,新型保健品剂型有微球、微囊、脂质体、环糊精包合剂及固体分散剂等,其中部分剂型(如茶多酚片剂、茶多酚胶囊等)在临床进行了推广和应用,但临床效果并不十分理想。这些制剂均以单一的儿茶素作为主要活性成分,然而关于儿茶素和其他药品或保健品组成的复方制剂,鲜见报道。结合本实验室前期研究积累和大量文献报道可知,由于儿茶素类化合物极性较大、水溶性较高,生物膜渗透性较差,加之小肠上皮细胞膜中转运蛋白(p-糖蛋白、多药耐药相关蛋白等)对儿茶素发挥“外排”作用,从而使得该类化合物口服后难以通过小肠上皮细胞进入全身血液循环,以致儿茶素类化合物在机体内的生物利用度较低,大部分在肠道中被各种酶或微生物所代谢和降解,或随粪便排泄到体外,从而使得该类化合物难以在体内发挥有效作用。因此,如何提高儿茶素类化合物生物膜转运速率,从而提高其生物利用度和增强儿茶素类化合物在作用靶部位的富集,是解决限制儿茶素大规模应用这一重要“瓶颈”的关键共性问题。
目前在提高儿茶素生物膜转运方面的研究主要集中在儿茶素衍生化物的制备和应用上,近来年也有学者开展了儿茶素/茶多酚纳米粒制剂或注射用纳米乳剂的研究,但此类研究主要是针对如何促进儿茶素跨膜转运进行的有益探索。然而关于儿茶素与其他活性成分组成的复方制剂,从而发挥协同功效的研究尚未见报道。目前也没有丙磺舒和儿茶素的复方制剂被报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种儿茶素复方纳米脂质体的制备方法,采用该方法能制备出能够提高儿茶素生物利用度的复方制剂。
为了解决上述技术问题,本发明提供一种儿茶素复方纳米脂质体的制备方法,包括以下步骤:
1、能提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法,其特征是包括以下步骤:
1)、在20mL0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.0)中加入100~150mg儿茶素和1.0~2.0g的Tween80于40~60℃(最佳为50℃)搅拌,直至儿茶素和Tween80均溶解;得儿茶素PBS溶液;
2)、称取100~200mg丙磺舒、0.1~0.5g卵磷脂和100~500mg胆固醇溶于10~20ml二氯甲烷中,使用注射器以1.5~2.5ml/分钟的速度(较佳为2ml/分钟)注入步骤1)所得的温度为40~60℃(最佳为50℃)的儿茶素PBS溶液中,恒温搅拌20~40min(较佳为30min),得悬浮液;
3)、将悬浮液旋转蒸发以除去二氯甲烷;再于350~400W(较佳为380W)功率的超声波下超声处理8~12min(较佳为10min),得儿茶素复方纳米脂质体。
该儿茶素复方纳米脂质体一般为10-100纳米。
作为本发明的能提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法的改进:卵磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
作为本发明的能提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法的进一步改进:依次进行以下步骤:
1)、在20mL0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.0)中加入150mg儿茶素和1.6g的Tween80于50℃搅拌,直至儿茶素和Tween80均溶解;得儿茶素PBS溶液;
2)、称取150mg丙磺舒、0.5g蛋黄卵磷脂和200mg胆固醇溶于10ml二氯甲烷中,使用注射器以2ml/分钟注入步骤1)所得的温度为50℃的儿茶素PBS溶液中,恒温搅拌30min,得悬浮液;
3)、将悬浮液于旋转蒸发仪上以除去二氯甲烷;再于380W功率的超声波下超声处理10min,得儿茶素复方纳米脂质体。
在本发明中,0.05mol/L磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.0)的制备方法为:准确称取磷酸氢二钠0.05396g、磷酸二氢钾0.08432g于烧杯,加水至20ml,从而配制0.05mol/L磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.0)。此为公知技术。
本发明在发明过程中,使用了如下的检测方法:
方法一、
采用向0.3mL空白血浆中加入儿茶素EGCG标准品的方法,配制浓度范围为0.1-200mg/L的儿茶素EGCG标准样品,再向其中加入30μL20%(质量百分浓度)的抗坏血酸,再加入30μL100μg/mL香兰素作为内标,混合后加入3mL乙酸乙酯进行萃取,振荡1min,6000r/min高速离心5min,分别得有机相(位于上层)和水相(位于下层);将水相(位于下层)用3mL乙酸乙酯重复萃取一次(萃取条件同上),合并两次萃取有机相,于45℃水浴中氮气流(弱氮气流)吹干,所得残渣用0.1mL20%(体积%)的乙腈水溶液溶解,超声振荡后,18000r/min高速离心3min,取20μL上清液HPLC进样分析。
具体为:以日本岛津高效液相色谱,两元高压泵,紫外检测器,大连伊利特Hypersil BDSC18柱(5μm,250mm×4.6mm),流动相为乙腈∶0.1%(质量%)柠檬酸水溶液=10∶90;柱温30℃,波长280nm;流速为1.0mL·min-1;进样量为20μL。
备注说明:空白血浆即为没有加入EGCG的纯血浆。
根据HPLC检测结果,以儿茶素EGCG峰面积与内标香兰素峰面积之比(Y)为纵坐标,以儿茶素EGCG浓度的质量浓度(X)为横坐标,绘制标准曲线,求出曲线方程和相关系数(r)。同时制备含儿茶素EGCG曲线范围内高、中、低浓度血浆样品0.2,10.0,50.0mg/L作为质控样品(QC),分别按照上述样品处理方法处理后进样分析,每个浓度样品重复5次,以样品中EGCG峰面积与直接溶于流动相下所测峰面积之比,计算高、中、低3种浓度下方法回收率(即,样品中EGCG峰面积与直接溶于流动相下所测峰面积之比=EGCG回收率)。比较以上样品于日内5次和日间5次测定的峰面积的变化,计算日内精密度和日间精密度。
备注说明:“日内精密度和日间精密度”主要用于评价上述方法一(即HPLC检测方法)的精密度和准确性,以此来判断最终检测结果的可靠性。
结果为:
按照上述方法所得处理血浆中EGCG在0.1-200mg/L浓度范围内标准曲线为Y=0.004x+0.0002(r>0.999),在标准曲线范围内高、中、低浓度儿茶素EGCG回收率均大于85%以上,日内精密度和日间精密度均小于10%,见表1。
表1.血浆中儿茶素EGCC的回收率和精密度(n=5)
根据上述结果,我们能得知:本发明所设置的上述检测方法一能满足本发明的儿茶素生物利用度的检测的要求。
方法二、
在本发明中,将一定体积(约2mL)的儿茶素纳米脂质体悬浮液(本发明步骤2)所得的悬浮液)用超滤离心管(10000MWCO,密理博中国有限公司)在4000r/min下离心10min,取滤膜(10000MWCO孔径滤膜,即,为留在滤膜上的化合物最小分子量为10000的超滤膜)下层的滤液1mL,置于离心管中,按照方法一中相同色谱条件,取离心管中的超速离心(6000r/min离心5min)后得到的过滤液进样分析。计算脂质体包封率,包封率(%)={(儿茶素初始含量-滤液中儿茶素含量)/儿茶素初始含量}×100%。
方法三、
80只SPF级ICR雄性小鼠购于浙江省医学科学院实验动物中心,合格证号SCXK(浙)20080033,体重25±2g,实验组40只小鼠随机分为8组,每组5只,于实验前适应性养殖一周,口灌前12h禁食、不禁水,按照120mg儿茶素/kg体重给小鼠口灌配制的儿茶素复方制剂(即,本发明所得的儿茶素复方纳米脂质体,上述120mg为儿茶素复方制剂中的儿茶素量),同时设立儿茶素生理盐水溶液组作为对照。
对照中:儿茶素生理盐水溶液的浓度为15mg/mL,儿茶素的有效用量同上述儿茶素复方制剂中儿茶素的有效用量;对照组也为:40只小鼠随机分为8组,每组5只,于实验前适应性养殖一周,口灌前12h禁食、不禁水。
将上述实验组和对照组,分别按照上述剂量口灌儿茶素复方纳米脂质体和儿茶素生理盐水溶液,均于口灌后5min、10min、15min、30min、60min、120min、180min和240min眼球取血,每组采血5只小鼠,然后将所取血液于肝素化离心管中,6000r/min离心后,取0.3mL血浆于10mL离心管中,同时参照上述方法一处理后进HPLC分析。将所测血浆中儿茶素EGCG峰面积代入上述标准曲线方程(方法一所得)中,计算血浆中儿茶素EGCG浓度,绘制血药浓度——时间曲线,比较儿茶素复方制剂(本发明)和市售片剂及单方制剂血药浓度,以此来评价复方制剂中丙磺舒对儿茶素在机体内生物利用度的影响。
即,本发明利用实验动物整体小肠吸收模型,通过定量检测本发明所得的儿茶素与丙磺舒复方制剂在体内生物利用度,制备一种能够发挥丙磺舒和儿茶素协同功效的新型制剂,在发挥治疗高尿酸血症同时治疗心脑血管疾病中的应用。
综上所述,本发明采用了RP-HPLC方法分析检测了血浆等生物样品中儿茶素EGCG的准确、定量检测手段,检测限达到微克级,完全能够满足小鼠血样中儿茶素EGCG的检测。在儿茶素复方制剂配制中,采用丙磺舒与儿茶素制成复方脂质体,丙磺舒在吸收和代谢消除过程中均能增强儿茶素的生物利用度,同时两者又那能起到协同功效。
即,本发明在制备儿茶素和丙磺舒复方纳米脂质体基础上,探索丙磺舒与儿茶素的协同作用,从而拓展儿茶素新型功效和应用领域,充分发挥儿茶素的生物活性,服务于临床。
本发明的儿茶素复方纳米脂质体的实际用法和用量为:口服,2~10g儿茶素/人.天。
附图说明
下面结合附图对本发明的实施结果作进一步详细说明。
图1是儿茶素EGCG的标准色谱图;
图2是空白血浆的色谱图;
图3是服用实施例1所述的儿茶素复方制剂后小鼠血浆色谱图;
图4是实施例1所述的儿茶素复方制剂与市售片剂组EGCG浓度——时间曲线对比图;
图5是实施例1所述的儿茶素复方制剂与儿茶素单方制剂EGCG浓度——时间曲线对比图;
图6是实施例1所述的儿茶素复方制剂与儿茶素+丙磺舒的混合物的EGCG浓度——时间曲线对比图;
图7是实施例2和实施例3所述的EGCG浓度——时间曲线对比图;
其中峰1为儿茶素EGCG色谱峰;峰2为内标。
具体实施方式
实施例1、一种能提高儿茶素生物利用度的儿茶素复方纳米脂质体的制备方法,依次进行以下步骤:
1)、在20mL0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.0)中加入150mg儿茶素和1.6g的Tween80于50℃搅拌,直至儿茶素和Tween80均溶解;得儿茶素PBS溶液;
2)、称取150mg丙磺舒、0.5g蛋黄卵磷脂和200mg胆固醇溶于10ml二氯甲烷中,使用注射器以一定速度(2ml/分钟)注入步骤1)所得的温度为50℃的儿茶素PBS溶液中,恒温搅拌30min,得悬浮液;
3)、将悬浮液于旋转蒸发仪上以除去二氯甲烷(45℃水浴加热);再于380W功率的超声波(频率为28KHZ)下超声处理10min,得儿茶素复方纳米脂质体约24.15g。
实施例2、一种儿茶素复方纳米脂质体的制备,依次进行以下步骤:
1)、在20mL0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.0)中加入150mg儿茶素和1.6g的Tween80于50℃搅拌,直至儿茶素和Tween80均溶解;得儿茶素PBS溶液;
2)、称取100mg丙磺舒、0.5g蛋黄卵磷脂和200mg胆固醇溶于10ml二氯甲烷中,使用注射器以一定速度(2ml/分钟)注入步骤1)所得的温度为50℃的儿茶素PBS溶液中,恒温搅拌30min,得悬浮液;
3)、同实施例1;得儿茶素复方纳米脂质体约23.86g。
实施例3、一种儿茶素复方纳米脂质体的制备,依次进行以下步骤:
1)、在20mL0.05mol/L的磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.0)中加入150mg儿茶素和1.6g的Tween80于50℃搅拌,直至儿茶素和Tween80均溶解;得儿茶素PBS溶液;
2)、称取200mg丙磺舒、0.4g蛋黄卵磷脂和400mg胆固醇溶于10ml二氯甲烷中,使用注射器以一定速度(2ml/分钟)注入步骤1)所得的温度为50℃的儿茶素PBS溶液中,恒温搅拌30min,得悬浮液;
3)、同实施例1;得儿茶素复方纳米脂质体约24.21g。
实验1、检测脂质体包封率:
将实施例1、实施例2、实施例3的步骤2)所得的悬浮液按照上述方法二进行检测,结果如下:
实施例1所得的悬浮液的包封率(%)=99.21%;
实施例2所得的悬浮液的包封率(%)=98.84%;
实施例3所得的悬浮液的包封率(%)=82.94%。
实验2、将实施例1、实施例2、实施例3所得的儿茶素复方纳米脂质体按照上述方法三所述的方法进行检测;同时设立儿茶素生理盐水溶液组、市售片剂组EGCG、儿茶素+丙磺舒的混合物(由150mg儿茶素和150mg丙磺舒组成)作为对照。
备注说明:
市售片剂组EGCG中:EGCG的有效量为3.5mg/g。
具体为:
按照120mg儿茶素/kg体重给小鼠口灌配制的实施例1所得的儿茶素复方制剂,
按照120mg儿茶素/kg体重给小鼠口灌配制的实施例2所得的儿茶素复方制剂,
按照120mg儿茶素/kg体重给小鼠口灌配制的实施例3所得的儿茶素复方制剂,
按照120mg儿茶素/kg体重给小鼠口灌配制的市售片剂组(将市售片剂组溶于生理盐水而得),
按照120mg儿茶素/kg体重给小鼠口灌配制的儿茶素生理盐水溶液(EGCG溶于生理盐水而得),
按照120mg儿茶素/kg体重给小鼠口灌配制的儿茶素+丙磺舒的混合物(将该混合物溶于生理盐水而得)。
结果如图4、图5、图6、图7所述。
上述结果表明:本发明中所制备的复方儿茶素纳米脂质体在不同采血时间点血液中EGCG浓度均显著高于市售片剂和儿茶素单方制剂,说明复方制剂生物利用度显著高于市售片剂和单方制剂。
对比例1、将实施例1中的丙磺舒由150g改成200g;其余同实施例1。
对比例2、将Tween80由1.6g改成3.2g,其余同实施例1。
对比例3、将蛋黄卵磷脂改成大豆卵磷脂;其余同实施例1。
对比例4、将步骤1)和步骤2)中的温度由50℃改成80℃;其余同实施例1。
对比例5、将步骤1)中的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液改成0.1mol/L的磷酸盐缓冲液,其余同实施例1。
对比例6、将步骤3)中的超声功率由380W改成480W,其余同实施例1。
对比实验:将上述对比例1~6按照上述方法三所述的方法进行检测;即,控制上述每个组别中EGCG用量同实施例1中EGCG用量。
最终结果如下表2。
表2不同对比例中儿茶素EGCG血药浓度——时间数据(mg/L)
时间(min) | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 | 对比例6 |
5 | 1.98±0.29 | 2.57±0.44 | 3.24±0.51 | 2.99±0.57 | 2.51±0.21 | 1.97±0.13 |
10 | 3.93±0.81 | 6.91±1.19 | 9.81±1.51 | 8.19±1.20 | 7.91±0.54 | 5.09±0.69 |
15 | 1.84±0.14 | 2.43±0.37 | 3.64±0.63 | 3.07±0.51 | 1.99±0.089 | 1.53±0.21 |
30 | 1.43±0.097 | 1.91±0.13 | 2.71±0.52 | 2.51±0.17 | 1.57±0.074 | 1.24±0.14 |
60 | 1.01±0.078 | 1.27±0.097 | 1.96±0.22 | 1.77±0.11 | 1.27±0.069 | 0.82±0.099 |
120 | 0.98±0.042 | 0.88±0.074 | 1.27±0.095 | 1.09±0.098 | 0.91±0.013 | 0.53±0.091 |
180 | 1.09±0.085 | 1.19±0.092 | 1.47±0.17 | 1.21±0.086 | 1.21±0.038 | 0.77±0.084 |
240 | 0.41±0.061 | 0.33±0.045 | 0.55±0.088 | 0.46±0.067 | 0.27±0.059 | 0.19±0.027 |
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明中丙磺舒和儿茶素组成复方制剂的具体实施例。显然,本发明不限于以上实施例,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (2)
1.能提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法,其特征是依次进行以下步骤:
1)、在20mL 0.05mol/L的pH 7.0的PBS磷酸盐缓冲液中加入100~150mg儿茶素和1.0~2.0g的Tween80于40~60℃搅拌,直至儿茶素和Tween80均溶解;得儿茶素PBS溶液;
2)、称取100~200mg丙磺舒、0.1~0.5g卵磷脂和100~500mg胆固醇溶于10~20ml二氯甲烷中,使用注射器以1.5~2.5ml/分钟的速度注入步骤1)所得的温度为40~60℃的儿茶素PBS溶液中,恒温搅拌20~40min,得悬浮液;
所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂;
3)、将悬浮液旋转蒸发以除去二氯甲烷;再于350~400W功率的超声波下超声处理8~12min,得儿茶素复方纳米脂质体。
2.根据权利要求1所述的能提高儿茶素生物利用度的复方纳米脂质体的制备方法,其特征是依次进行以下步骤:
1)、在20mL 0.05mol/L的pH 7.0的PBS磷酸盐缓冲液中加入150mg儿茶素和1.6g的Tween80于50℃搅拌,直至儿茶素和Tween80均溶解;得儿茶素PBS溶液;
2)、称取150mg丙磺舒、0.5g蛋黄卵磷脂和200mg胆固醇溶于10ml二氯甲烷中,使用注射器以2ml/分钟注入步骤1)所得的温度为50℃的儿茶素PBS溶液中,恒温搅拌30min,得悬浮液;
3)、将悬浮液于旋转蒸发仪上以除去二氯甲烷;再于380W功率的超声波下超声处理10min,得儿茶素复方纳米脂质体。
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