KR20230086621A - 벤즈이미다졸 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 위산 분비 억제 효과를 나타내는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식에서, R1은 명세서에서 정의된 바와 같다.
위산은 단백질 소화, 칼슘이나 철분과 같은 미네랄 흡수, 섭취한 음식물에서 해로운 미생물 멸균 등 긍정적인 역할을 한다. 하지만 위산은 pH 1~2 정도의 매우 강한 산성이기 때문에 과다하게 위산이 분비되거나 식도로 역류할 경우, 위염이나 위궤양 및 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)을 야기할 수 있다.
위산 분비는 위점막에 존재하는 벽세포(parietal cell)의 양성자펌프(H+/K+-ATPase)에 의해 이루어진다. 여러 위산분비 자극인자들에 의해 양성자펌프는 ATP를 소모하며 세포질에 있는 수소이온과 위 내강의 칼륨이온을 맞교환 하는 방식으로 수소이온을 위강내로 배출한다.
위산분비억제 약물로는 H2 수용체 차단제(H2 receptor antagonist, H2 RA)와 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)가 대표적으로 사용되어왔다. 하지만 H2 RA는 직접적으로 양성자펌프를 억제하는 것이 아니라 위산분비를 자극하는 히스타민 경로만 차단하기 때문에 부분적인 효과를 나타낸다. 또한 PPI의 경우에도 전구약물(prodrug)로써 위산에 의해 활성화 과정을 거친 후에 약효를 발휘하기 때문에 반드시 식전에 복용해야 하며, 작용 발현 시간이 느리고 반감기가 짧아서 야간 위산분비 돌파(nocturnal acid breakthrough, NAB) 증상을 억제하는데 한계가 있다. 따라서 이러한 단점을 보완할 수 있는 새로운 기전의 위산분비억제약물의 개발이 필요하다.
최근 새로운 계열의 위산억제약물로써 P-CAB(potassium-competive acid blocker)은 보노프라잔(일본, 2015년)과 테고프라잔(한국, 2019년)이 각각 출시되었다. P-CAB 계열 약물은 기존의 PPI 대비 위산을 분비하는 양성자펌프 억제능에서 5~100배 개선되어 PPI 대비 강력한 약효를 발휘한다. 또한 작용기전에서 기존 PPI는 전구물질(prodrug)로 산에서 활성화 과정이 필요 했으나, P-CAB은 활성화 과정이 필요하지 않다. 특히 PPI가 양성자펌프와 비가역적 공유결합을 하는 반면, P-CAB은 가역적으로 결합함으로써 약효 발현 시간(onset time)이 매우 빠르고, 작용시간이 길며, 식이와 상관없이 복용가능하다는 장점을 갖는다.
하지만 P-CAB 계열 약물 중 테고프라잔(한국, 2019년)은 pH 의존적 수용해도(pH-dependent solubility)를 가지며, 특히 중성 수용액에서 용해도가 현저히 낮은 난용성 약물이다. 이러한 특성으로 인해 식사를 비롯한 위강내 pH가 중성으로 상승시 약물의 용해도가 낮아짐으로써 생체이용률이 저하되고, 중성 주사제 등 다양한 제제화에 어려움을 갖는다.
본 발명의 목적은 위산 분비 억제 활성을 나타내는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 포함하는, 위산분비 억제용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 포함하는, 위산 분비 장애로 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 제공된다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식에서,
R1은
,
또는
이고;
여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체 모두를 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형의, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “사이클로알킬”은 고리형의, 예를 들면 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
디이소프로필 (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)포스포네이트;
(S)-디-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트;
tert-부틸((4-(S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)하이드로겐 포스페이트;
(S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
소듐 (S)-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트; 및
소듐 (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 포스페이트.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 위산분비 억제용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 위산 분비 장애로 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 위산 분비 장애로 유발되는 질환은 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 위산 분비 억제 효과를 나타내므로, 칼륨 경쟁적 위산 분비 차단제(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)로 기능할 수 있어, 위산분비 억제제로 사용할 수 있고 또는 위산 분비 장애로 유발되는 질환의 예방 또는 치료제로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 기존 위산억제약물로 개발된 테고프라잔 보다 중성 수용해도가 현저히 개선되어 식이 등 생체내 pH에 따른 영향이 없으며, 주사제를 포함한 제제화에 용이하다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 사용되는 약어의 설명은 다음과 같다:
ACN: 아세토니트릴
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
FA: 포름산(formic acid)
MeOH: 메탄올
실시예 1: 디이소프로필 (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)포스포네이트(diisopropyl (S)-(4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-6-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)phosphonate)의 제조
7-[[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]옥시]-N,N,2-트리메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복사마이드 (80 mg, 0.21 mmol)를 dry DMF (2mL)에 녹인 후, 질소 분위기하에서 60% NaH (12.39 mg, 0.31 mmol)를 0℃에서 첨가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 이 반응물에 디이소프로필 포스포로클로리데이트(diisopropyl phosphorochloridate)(53.85 mg, 0.27 mmol)를 0℃에서 넣어주고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 EtOAc로 추출 및 brine으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조한 후 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane:MeOH = 6:6:1)로 분리하여 흰색 고체인 목적 화합물, 디이소프로필 (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)포스포네이트 (43 mg, 37%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.13 (1H), 6.93(s, 1H), 6.83(t, 1H), 6.70(d, 1H), 6.03(s, 1H), 4.43~4.37(m, 3H), 4.25(t, 1H), 2.97(s, 6H), 2.45(s, 3H), 2.24(d, 1H), 2.07(t, 1H), 1.24(d, 12H); MS+:552.44
실시예 2: (S)-디-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트((S)-di-tert-butyl((4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-6-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)phosphate)의 제조
7-[[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]옥시]-N,N,2-트리메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복사마이드 (1,000 mg, 2.58 mmol)를 dry DMF (25.8 mL)에 녹인 후, 질소 분위기하에서 60% NaH (154.89 mg, 3.87 mmol)를 0℃에서 첨가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 이 반응물에 디이소프로필 포스포로클로리데이트 (1,336 mg, 5.16 mmol)를 0℃에서 넣어주고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 EtOAc로 추출 및 brine으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조한 후 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane:MeOH = 6:6:1)로 분리 하여, 흰색 고체인 목적 화합물, (S)-디-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트 (812 mg, 52%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.30(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.81(t, 1H), 6.76(d, 1H), 6.14(s, 1H), 6.02(d, 2H), 4.36(d, 1H), 4.22(d, 1H), 2.97(s, 6H), 2.61(s, 3H), 2.22(d, 1H), 2.07(t, 1H), 1.38~1.26(m, 18H); MS+: 610.33
실시예 3: Tert-부틸((4-(S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)하이드로겐 포스페이트(tert-butyl((4-(((S)-5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-6-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)hydrogen phosphate)의 제조
(S)-디-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트 (295 mg, 0.49 mmol)를 DMF (4.86 mL)에 녹인 후, 4N HCl (1.4 mL)를 0℃에서 첨가하고 상온에서 90분간 교반하였다. 반응 완결 후 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 분리하고 동결건조하여 흰색 고체인 목적 화합물, tert-부틸((4-(S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)하이드로겐 포스페이트 (74.2 mg, 27%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.31(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.81(t, 1H), 6.71(d, 1H), 6.15(s, 1H), 5.96(d, 2H), 4.37(d, 1H), 4.23(t, 1H), 2.98(s, 6H), 2.64(s, 3H), 2.24(d, 1H), 2.07(m, 1H), 1.26(s, 9H); MS+:554.47
실시예 4: (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트((S)-(4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-6-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl dihydrogen phosphate)의 제조
Tert-부틸((4-(S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)하이드로겐 포스페이트 (200 mg, 0.33 mmol)를 DMF (6.57 mL)에 녹인 후, 4N HCl (0.5 mL)를 0℃에서 첨가하고 상온에서 90분간 교반하였다. 반응 완결 후 역상 칼럼 크로마토그래피 (0.1% FA)로 분리하고 동결건조하여 흰색 고체인 목적 화합물, (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트 (64.1 mg, 35%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.31(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.81(t, 1H), 6.71(d, 1H), 6.14(s, 1H), 5.95(d, 2H), 4.37(d, 1H), 4.22(t, 1H), 2.98(s, 6H), 2.64(d, 3H), 2.25(d, 1H), 2.07(m, 1H); MS+:498.29
실시예 5: 소듐 (S)-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트(sodium (S)-tert-butyl ((4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-6-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)phosphate)의 제조
Tert-부틸((4-(S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)하이드로겐 포스페이트 (52.8 mg, 0.095 mmol)를 ACN:H2O = 1:1 (9.5 mL)에 녹인 후, NaOH (4.2mg, 0.105 mmol)를 첨가하고 상온에서 1분간 교반하였다. 반응 완결 후 동결건조하여 흰색 고체인 목적 화합물, 소듐 (S)-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트 (54 mg, 98%)를 얻었다.
NMR(D2O): 7.47(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.65~6.56(m, 2H), 5.96~5.93(m, 3H), 4.51~4.45(m, 2H), 3.15(s, 3H), 3.05(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.39(d, 1H), 2.22~2.14(m, 1H), 1.04(s, 9H); MS+: 554.35
실시예 6: 소듐 (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 포스페이트(sodium (S)-(4-((5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-6-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl phosphate)의 제조
(S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트 (51.6 mg, 0.104 mmol)를 ACN:H2O = 1:1 (10.4 mL)에 녹인 후, NaOH (8.7 mg, 0.218 mmol)를 첨가하고 상온에서 1분간 교반 하였다. 반응 완결 후 동결건조하여 흰색 고체인 목적 화합물 소듐 (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 포스페이트 (52 mg, 93%)를 얻었다.
NMR(D2O): 7.52(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.65~6.58(m, 2H), 5.95(s, 1H), 5.84(d, 2H), 4.48~4.45(m, 2H), 3.15(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.41(d, 1H), 2.22~2.13(m, 1H); MS+: 498.33
실험예 1: 수용해도 시험 (pH 6.8)
유리 바이알에 각각의 시험물질이 5.12 mg/ml 농도가 될 수 있도록 칭량한 다음 0.5M Tris-HCl (pH 6.8, T&I, BTH-9168)를 첨가하고 voltex를 이용하여 1분간 mixing, sonicator에서 30분 처리하여 용액을 조제하였다. 해당 용액을 육안으로 관찰한 뒤 사진으로 기록하였다. 완전히 용해되지 않았을 경우 추가로 buffer를 첨가하여 용액을 조제하고 관찰을 반복하였다. 완전히 용해되었을 때의 농도를 확인하여 solubility를 평가하였다. 비교 화합물로는 테고프라잔(tegoprazan)을 사용하였다. 측정된 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.
[표 1]
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 본원 발명에 따른 실시예 3 및 실시예 4의 화합물은 비교 화합물 대비 128배의 개선된 수용해도(pH 6.8)를 나타내었고, 실시예 2, 실시예 5 및 실시예 6의 화합물은 비교 화합물 대비 256배의 개선된 수용해도(pH 6.8)를 나타내었다. 따라서 수용해도가 현저히 개선된 본원 발명의 신규 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 식이에 따른 위강내 pH 상승에도 용해도에 영향이 없으며, 더나가 주사제를 포함한 제제화에 용이할 수 있다.
실험예 2: 경구 투여에 의한 위산 분비 억제능 확인 시험
시험 일주일전 시험 동물(랫트, rat)을 구매하여 순화를 진행하였다. 순화 후 시험 하루 전 먹이 제거 및 절식판을 사용하여 24시간 동안 절식을 진행하였다. 각 개체의 체중을 측정하여 군별로 체중 순위를 순차 배정하여 각 군의 평균값이 균일하게 분포하도록 무작위 배분하였다. 시험물질(실시예 화합물 및 비교 화합물)은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 녹여 사용하였으며, 비교 화합물로는 테고프라잔(tegoprazan)을 사용하였다. 조제된 시험약물을 시험 동물에 3 mg/5 mL /kg의 양으로 경구로 투여하고 30분 뒤 흡입 마취기를 사용하여 3분간 흡입 마취 (3% isoflurane)를 진행하였다. 마취된 시험 동물의 흉골 왼쪽 약 1 cm 아래 상복부를 최소 절개 후 위를 노출시키고, 위와 십이지장의 연결 부위인 유문륜을 결착시켰다. 위와 십이지장을 원래의 위치로 복원하고 개복 부위를 수술용 스테이플러로 잘 봉합하였다. histamine (7.5 mg/2.5 mL/head)을 목 뒷덜미 피하에 천천히 투여하여 위산분비를 촉진시켰다. 수술 3시간 후 실험동물을 isoflurane으로 마취한 후 개복하여 위를 적출하였다. 적출된 위로부터 얻어진 위액을 15 mL conical tube로 옮긴 다음 5,000 rpm에서 10분간 원심분리 후 상등액만 분리하였다. 분리된 위액의 0.2 mL을 증류수 24.8 mL에 희석하여 총 25 mL의 희석액을 만든 후 0.01N NaOH을 소량씩 투여하여 pH 7이 될 때까지 적정하였다. 위액의 양과 적정에 소요된 0.01N NaOH의 양을 종합하여 총산도를 계산함으로써 효능을 평가하였다.
측정된 결과를 다음의 표 2에 나타내었다.
[표 2]
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 본원 발명에 따른 실시예 1, 실시예 4 및 실시예 6의 화합물은 위산분비 동물모델에서 강력한 위산분비억제능을 가진다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 십이지장에 투여에 의한 위산 분비 억제능 확인 시험
시험 일주일전 시험 동물(랫트, rat)을 구매하여 순화를 진행하였다. 순화 후 시험 하루 전 먹이 제거 및 절식판을 사용하여 24시간 동안 절식을 진행하였다. 각 개체의 체중을 측정하여 군별로 체중 순위를 순차 배정하여 각 군의 평균값이 균일하게 분포하도록 무작위 배분하였다. 시험물질(실시예 화합물 및 비교 화합물)은 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액에 녹여 사용하였으며, 비교 화합물로는 테고프라잔(tegoprazan)을 사용하였다. 실험동물을 흡입 마취기를 사용하여 3분간 흡입 마취 (3% isoflurane)를 진행하였다. 마취된 시험 동물의 흉골 왼쪽 약 1 cm 아래 상복부를 최소 절개 후 위를 노출시키고, 위와 십이지장의 연결 부위인 유문륜을 결착시켰다. 조제된 약물을 1 mg/5 mL/kg의 양으로 십이지장 내로 투여하고 위와 십이지장을 원래의 위치로 복원하고 개복 부위를 수술용 스테이플러로 잘 봉합하였다. Histamine (7.5 mg/2.5 mL/head)을 목 뒷덜미 피하에 천천히 투여하여 위산분비를 촉진시켰다. 수술 3시간 후 실험동물을 isoflurane으로 마취한 후 개복하여 위를 적출하였다. 적출된 위로부터 얻어진 위액을 15 mL conical tube로 옮긴 다음 5,000 rpm에서 10분간 원심분리 후 상등액만 분리하였다. 분리된 위액의 0.2 mL을 증류수 24.8 mL에 희석하여 총 25 mL의 희석액을 만든 후 0.01N NaOH을 소량씩 투여하여 pH 7이 될 때까지 적정하였다. 위액의 양과 적정에 소요된 0.01N NaOH의 양을 종합하여 총산도를 계산함으로써 효능을 평가하였다.
측정된 결과를 다음의 표 3에 나타내었다.
[표 3]
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 본원 발명에 따른 실시예 6의 화합물은 pH가 중성인 십이지장으로 약물 투여시 비교 화합물 대비 개선된 위산분비 억제능을 나타내었다. 따라서 본원 발명에 따른 실시예 6의 화합물은 위강내의 pH가 중성인 식후나 여러 생체 환경에서도 pH에 상관없이 동일한 효력을 발휘할 것으로 예상된다.
Claims (9)
- 다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식에서,
R1은,
또는
이고;
여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이다. - 제1항에 있어서, R2 및 R3가 각각 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제2항에 있어서, R2 및 R3가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨염인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 다음의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
디이소프로필 (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)포스포네이트;
(S)-디-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트;
tert-부틸((4-(S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)하이드로겐 포스페이트;
(S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
소듐 (S)-tert-부틸(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)포스페이트; 및
소듐 (S)-(4-((5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 포스페이트. - 활성성분으로 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 위산분비 억제용 약제학적 조성물.
- 활성성분으로 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 위산 분비 장애로 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 위산 분비 장애로 유발되는 질환이 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 및 천식으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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