KR20180030412A - 정제 - Google Patents
정제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180030412A KR20180030412A KR1020187005135A KR20187005135A KR20180030412A KR 20180030412 A KR20180030412 A KR 20180030412A KR 1020187005135 A KR1020187005135 A KR 1020187005135A KR 20187005135 A KR20187005135 A KR 20187005135A KR 20180030412 A KR20180030412 A KR 20180030412A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- tablet
- mentioned
- enteric
- acetylsalicylic acid
- Prior art date
Links
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 181
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 97
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 115
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 52
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 48
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 48
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 46
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 34
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 25
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 21
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 21
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 12
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 9
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011342 resin composition Substances 0.000 claims 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- -1 disintegrators Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 22
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 21
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 20
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 19
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 14
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 12
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 11
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 9
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 8
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 7
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 6
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 6
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 6
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 241000680714 Rhodine Species 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 4
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- LECZXZOBEZITCL-UHFFFAOYSA-N revaprazan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C)N1C(C(=C(C)N=1)C)=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1 LECZXZOBEZITCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950000859 revaprazan Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 101100288387 Caenorhabditis elegans lab-1 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBGNZQXHPWCTGL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-methylphenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1S(=O)(=O)N1C=C(C(N)C)C=C1C1=CC=CC=C1C VBGNZQXHPWCTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTPDOSKAZRUCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1 QZTPDOSKAZRUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLIQCDHNPDMGSL-HNNXBMFYSA-N 7-[[(4s)-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]oxy]-n,n,2-trimethyl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC(F)=C2[C@H]1OC1=C(N=C(C)N2)C2=CC(C(=O)N(C)C)=C1 CLIQCDHNPDMGSL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019596 Masking bitterness Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000595 bitter masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000006224 matting agent Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 229950001401 tegoprazan Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 활성 성분 (칼륨-경합형 산 차단제 및 아세틸살리실산) 의 안정성이 높고, 투여 이후 활성 성분의 약물학적 활성이 안정하고 빠르게 발휘될 수 있는 정제를 제공한다.
본 발명은 내부 코어 및 외부층을 갖는 장용성 코팅된 정제를 제공하고, 여기서 내부 코어는 아세틸살리실산을 함유하고, 외부층은 장용성 코팅되지 않은 칼륨 이온-경합형 산 차단제를 함유한다.
본 발명은 내부 코어 및 외부층을 갖는 장용성 코팅된 정제를 제공하고, 여기서 내부 코어는 아세틸살리실산을 함유하고, 외부층은 장용성 코팅되지 않은 칼륨 이온-경합형 산 차단제를 함유한다.
Description
본 발명은 칼륨-경합형 (potassium-competitive) 산 차단제 (이하 때때로 "P-CAB" 로 약술됨) 및 아세틸살리실산을 활성 성분으로서 함유하는 정제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 상기 언급된 활성 성분의 안정성이 우수하고, 투여 이후 약물학적 효과를 안정하고 빠르게 발현하는 정제에 관한 것이다.
뇌혈관 및 순환기계 질환에서의 혈전 및/또는 색전 형성 (항혈소판 요법) 을 억제하기 위해 투여된 저용량 아세틸살리실산이 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 유도하는 것이 때때로 발생한다. 아세틸살리실산 투여 중단은 혈전 및/또는 색전 형성을 야기할 수 있으므로, 궤양의 발증을 억제하면서 저용량 아세틸살리실산의 투여를 지속하는 것이 중요한 것으로 여겨진다.
아세틸살리실산은 또한 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 로 공지되어 있고, 주로 통증, 열 및 염증의 치료에 사용되는 반면, 비스테로이드성 항염증 약물은 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 야기할 수 있다. 특히, 류마티스 관절염, 골관절염 등의 치료에서, 비스테로이드성 항염증 약물 투여의 중단은 이것이 삶의 질 (QOL: quality of life) 을 크게 저하시키기 때문에 어려울 수 있다. 따라서, 궤양의 발증을 억제하면서, 비스테로이드성 항염증 약물의 투여를 지속하는 것이 중요한 것으로 여겨진다.
다른 한편으로는, 벤지미다졸 화합물 예컨대 란소프라졸, 오메프라졸 등 (이하 때때로 "PPI" 로 약술됨) 의 프로톤 펌프 저해제는 위산 분비-저해 작용, 위 점막-보호 작용 등을 가지므로, 이에 따라 소화성 궤양 등을 위한 치료제로서 널리 사용된다. 최근, 칼륨-경합형 산 차단제는 위산의 분비를 효과적으로 억제하고, 공지된 프로톤 펌프 저해제의 문제점인 산성 조건 하에서의 불안정성, 대사성 효소 다형성을 기반으로 하는 효과의 편차, 및 약물 사이의 상호작용을 개선하는 약제로서 관심을 받고 있다. 특히, 보노프라잔 제제로서, 일본에서, "저용량 아세틸살리실산의 투여에 의한 위 궤양 또는 십이지장 궤양 발생의 억제" 및 "비스테로이드성 항염증 약물의 투여에 의한 위 궤양 또는 십이지장 궤양 발생의 억제" 의 효능이 승인되었고, 임상적 효과가 아세틸살리실산의 투여에 의해 야기된 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 발증 억제에 관해 입증되고 있다.
특허 문헌 1 (WO 97/25064) 은 장용성 코팅층으로 보호된 산-감수성 프로톤 펌프 저해제, 적어도 하나의 유형의 비스테로이드성 항염증 약물, 및 원하는 경우 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고, 고정 단위 투약 형태인 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약학적 투여 형태를 개시하고 있다.
특허 문헌 2 (WO 2007/064274) 는, 활성 성분으로서 아세틸 살리실산 또는 이의 유도체와 함께 산 감수성 프로톤 펌프 저해제, 및 또한 임의로는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 약학적 투약 형태로서, 투약 형태가 산 감수성 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 별도의 물리적 단위, 및 아세틸 살리실산 또는 이의 유도체를 포함하는 하나 이상의 기타 별도의 물리적 단위의 군을 포함하는 경구 고정 조합 투약 형태인 것을 특징으로 하고, 적어도 프로톤 펌프 저해제가 장용성 코팅층에 의해 보호되는 경구 약학적 투약 형태를 개시하고 있다.
특허 문헌 3 (WO 2005/076987) 은 하기를 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다: (a) 적어도 하나의 산 불안정 프로톤 펌프 저해제의 치료적 유효량; (b) 위액에서의 프로톤 펌프 저해제 중 적어도 일부의 산 분해를 방지하는 pH 로 위액 pH 를 증가시키기에 충분한 양의 적어도 하나의 완충제; 및 (c) 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증 약물의 치료적 유효량.
특허 문헌 4 (WO 2002/098352) 는 (a) 상기 단위 투약 형태 중 하나 이상의 투여시에, 상기 환자의 위 pH 를 적어도 3.5 로 증가시키는데 효과적인 양으로 존재하는 산 저해제; (b) 상기 단위 투약 형태 중 하나 이상의 투여시에 상기 환자에서의 통증 또는 염증을 감소 또는 제거하는데 효과적인 양의 비스테로이드성 항염증 약물을 포함하는, 환자에 대한 경구 투여에 적합한 단위 투약 형태의 약학 조성물을 개시하고 있고; 여기서 상기 투약 형태는 상기 비스테로이드성 항염증 약물 이후 상기 산 저해제의 협조적 방출을 제공하는데, 즉 산 저해제는 더 조기에 방출되고, 위의 pH 는 적어도 3.5 로 상승되고, 장용성 코팅으로 피복된 비스테로이드성 항염증 약물은 방출된다.
특허 문헌 5 (WO 2013/081177) 는 내부 코어 및 외부층을 갖는 건조 코팅 정제를 개시하고 있는데, 여기서 내부 코어는 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제이고, 외부층은 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 장용성 미세 과립이다.
또한, 보노프라잔 및 아세틸살리실산은 각각 단일 작용제로서 이미 시판되고 있다. 그러나, P-CAB 예컨대 보노프라잔 등 및 아세틸살리실산 모두를 함유하는 정제는 공지되어 있지 않다.
[문헌 목록]
[특허 문헌]
특허 문헌 1: WO 97/25064
특허 문헌 2: WO 2007/064274
특허 문헌 3: WO 2005/076987
특허 문헌 4: WO 2002/098352
특허 문헌 5: WO 2013/081177
P-CAB 및 아세틸살리실산 모두를 활성 성분으로서 함유하는 제제 (조합제, 또한 배합제로도 칭함) 를 제공하는 것이 임상적으로 극히 매우 유용하다. 그러나, 단일 활성 성분을 함유하는 제제에 비해, 복수의 활성 성분을 함유하는 제제의 실용화는 쉽지 않다. 예를 들어 제제의 조성은, 활성 성분의 용해 속도가 제제의 실용화시에 최적화되는 정도로 조절되는 것이 필요한데, 이는 제제로부터의 활성 성분의 용해 속도가 투여 이후 시간 경과적 효능 프로파일에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 그러나, 조합제의 경우, 각각의 활성 성분의 용해 속도가 최적화되는 것이 필요하고, 약학적 난해성이 높다. 또한, 조합제에 함유된 복수의 활성 성분의 상호작용에 의해 야기되는 역효과, 예를 들어 보존 또는 화학적 안정성의 열화 (활성 성분의 시간에 따른 분해 및 활성 감소 등), 용해 안정성의 감소 (시간에 따른 활성 성분 용해 패턴의 변화 등) 등을 억제하는 것이 또한 필요하다.
또한, 인구의 노화 및/또는 생활 환경의 변화에 따라, 정제의 특징인 취급 편의성을 유지하면서 쉽게 복용할 수 있는 정제의 개발이 요망되고 있다.
본 발명자들은 상기 언급된 과제를 해결하기 위한 시도로 예의 연구를 실행하였고, 내부 코어로서 아세틸살리실산을 함유하고 이의 외부층에 P-CAB 를 함유하는 장용성-코팅된 정제가 활성 성분 (아세틸살리실산 및 P-CAB) 의 높은 안정성을 나타내고, 활성 성분의 약물학적 효과가 투여 이후 안정하고 빠르게 발현된다는 것을 밝혀내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 내부 코어 및 외부층을 포함하는 정제로서, 내부 코어가 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제이고, 외부층이 장용성 코팅물이 없는 칼륨-경합형 산 차단제를 포함하는 정제,
[2] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 칼륨-경합형 산 차단제가 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔) 또는 이의 염인 정제,
[3] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 아세틸살리실산의 함량이 하나의 정제 당 70 mg - 120 mg 인 정제,
[4] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 내부 코어와 외부층 사이에 중간층을 포함하는 정제,
[5] 상기 언급된 [4] 에 있어서, 중간층이 수용성 중합체를 포함하는 정제,
[6] 상기 언급된 [5] 에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형인 정제,
[7] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 외부층이 추가로 유기 산을 포함하는 정제,
[8] 상기 언급된 [7] 에 있어서, 유기 산이 푸마르산인 정제,
[9] 상기 언급된 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 외부층의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 정제,
[10] 상기 언급된 [9] 에 있어서, 코팅층이 수용성 중합체를 포함하는 정제,
[11] 상기 언급된 [10] 에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형인 정제,
[12] 상기 언급된 [1] 에 있어서, 내부 코어에서 장용성 코팅층이 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 정제,
[13] 상기 언급된 [12] 에 있어서, 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 함량비 (메타크릴산 공중합체 LD:에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 가 중량비로 85:15 - 95:5 인 정제, 및
[14] 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제 (상기 언급된 장용성-코팅된 정제가 추가로 중간층을 포함하는 경우, 중간층을 코팅한 이후이고 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제) 에, 칼륨-경합형 산 차단제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무하는 것을 포함하는, 상기 언급된 [1] 의 정제의 제조 방법.
본 발명의 정제는 (1) 강력한 산 분비 억제 작용을 갖는 P-CAB 및 (2) 뇌혈관 또는 순환기계 질환의 예방 및/또는 치료제, 예를 들어 협심증 (만성 안정성 협심증, 불안정성 협심증), 심근 경색의 혈전 및/또는 색전 형성 저해제; 허혈성 뇌혈관 장애 (일과성 허혈성 발작 (TIA), 뇌경색) 의 예방 및/또는 치료제; 관상동맥 우회로 이식술 (CABG) 또는 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA) 이후 사용되는 혈전 및/또는 색전 형성 저해제; 또는 Kawasaki 질환 (Kawasaki 질환으로 인한 심혈관 후유증 포함) 의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 아세틸살리실산을 함유하므로, 본 발명의 정제는 아세틸살리실산의 투여를 지속하면서 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 치료하거나 이의 발증을 억제하는 목적으로 투여될 수 있다.
또한, 아세틸살리실산은 주로 통증, 열 및 염증의 치료에 비스테로이드성 항염증 약물 중 하나의 유형으로서 또한 사용될 수 있으므로, 본 발명의 정제는 비스테로이드성 항염증 약물의 투여를 지속하면서 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 치료하거나 이의 발증을 억제하는 목적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 정제는 취급의 편의성을 유지하면서 쉽게 복용될 수 있다.
또한, 본 발명의 정제는 활성 성분 (아세틸살리실산 및 P-CAB) 의 보존 안정성 및 용해 특성이 우수하고, 활성 성분의 약리학적 효과가 본 발명의 정제 투여 이후 안정하고 빠르게 발현된다.
본 발명은 이하에서 상세하게 설명된다.
본 발명의 정제는 내부 코어 및 외부층을 갖고, 내부 코어가 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 이고, 외부층이 "장용성 코팅이 없는 P-CAB" 를 함유하는 것을 특징으로 한다.
(1) "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제"
본 발명의 정제에서 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 는 1) 아세틸살리실산, 2) 임의 첨가된 첨가제, 및 3) 장용성 코팅 구성성분을 함유하고, 정제의 내부 코어를 구성한다.
"아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 는, 1) 아세틸살리실산 및 2) 임의 첨가된 첨가제를 혼합하고, 혼합물을 정제화하여, "아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 를 생성하고, 이를 3) 장용성 코팅 구성성분으로 피복하여 제조될 수 있다.
아세틸살리실산은 공지된 제조 방법 그 자체에 의해, 예를 들어 고온 및 고압 하에 페놀과 이산화탄소 및 나트륨 히드록시드를 반응시켜, 살리실산의 2나트륨 염을 형성하고, 이를 희석 황산으로 중화시키고, 이를 아세트산 무수물과 반응시켜 아세틸화하는 등에 의해 제조되고, 사용될 수 있다. 또한, 각각의 회사에 의해 제공된 제품이 또한 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "코팅" 은 코팅되는 대상 (아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제) 의 전체 표면을 피복하는 것에 제한되지 않는다. 이는 또한 상기를 일부 피복하는 경우 뿐만 아니라, 코팅되는 대상이 장용성 코팅 구성성분을 흡착 또는 흡수하는 경우의 피복 또는 내부 코어에서 코어 정제를 피복하는 것, 아세틸살리실산 또는 상기를 함유하는 미세 과립 또는 과립을 피복하여, 장용성-코팅된 정제를 생성하는 것을 또한 의미한다.
본 발명의 정제에서 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 하나의 정제 당 약 70 - 약 400 mg 이다. 비스테로이드성 항염증 약물로서, 본 발명의 정제에서 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 통증, 열 또는 염증의 치료를 주로 목표로 하는 경우 하나의 정제 당 약 250 - 약 400 mg 이다.
다른 한편으로는, 뇌혈관 및 순환기계 질환에서 혈전 및/또는 색전 형성 (항혈소판 요법) 등의 억제를 주로 목적으로 하는 경우, 본 발명의 정제에서 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 하나의 정제 당 약 70 mg - 약 120 mg (바람직하게는 약 100 mg) 이다.
또한, 아세틸살리실산의 함량은 일반적으로 본 발명의 정제 (즉, 외부층 등을 함유하는 최종 정제) 의 총량에 대해 약 10 - 약 60 중량% 이다.
상기 언급된 "임의 첨가된 첨가제" 로서, 부형제, 붕괴제, 유동화제, 결합제, 계면활성제, 윤활제 등이 사용된다.
상기 언급된 "부형제" 의 예는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다. 이러한 부형제의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다. "부형제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 5 - 약 30 중량%, 바람직하게는 약 10 - 약 20 중량% 이다.
상기 언급된 "붕괴제" 의 예는 카멜로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 결정질 셀룰로오스, 전호화 전분 (pregelatinized starch), 젤라틴, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제의 붕괴 특성 및 아세틸살리실산의 안정성의 개선의 양상으로부터, 카멜로오스가 바람직하게는 사용된다. "붕괴제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 1 - 약 20 중량%, 바람직하게는 약 1 - 약 10 중량% 이다.
상기 언급된 "유동화제" 의 예는 경질 무수 규산, 수화 규소 이산화물, 탈크, 스테아르산 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다. "유동화제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 0 - 약 10 중량% 이다.
상기 언급된 "결합제" 의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 검 아라빅 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다. "결합제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 에 대해 0 - 약 10 중량% 이다.
상기 언급된 "계면활성제" 의 예는, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-글리콜, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 수소화 오일, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
여기서, 윤활제 예컨대 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등은 아세틸살리실산과의 불량한 상용성을 나타내므로, 본 발명의 정제의 내부 코어에서 코어 정제는 바람직하게는 상기 언급된 윤활제 예컨대 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 등을 함유하지 않는다.
상기 언급된 첨가제로서, 부형제, 붕괴제, 결합제 등이 바람직하게는 사용된다.
아세틸살리실산 및 첨가제의 혼합은, 아세틸살리실산 분말, 또는 아세틸살리실산 및 부형제의 프리믹스 생성물 (예를 들어, 아세틸살리실산 및 옥수수 전분의 건조 과립 생성물 (아세틸살리실산:옥수수 전분 = 90:10 (중량비))) 을 사용하여 균일하게 수행된다. 정제화 문제 및 불량한 유동성을 피하기 위해, 큰 입자 크기를 갖고 유동성이 우수한 아세틸살리실산 과립화 생성물과 다른 첨가제를 균일하게 혼합하고, 상기를 정제화하여, 아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제를 생성하는 것이 바람직하다.
아세틸살리실산 및 첨가제의 "혼합" 은 일반적으로 사용되는 혼합 방법, 예를 들어 혼합, 혼련, 과립화 등에 의해 수행된다. "혼합" 은 장치 예컨대 버티칼 과립화기 VG10 (POWREX 사제), 유니버설 혼련기 (universal kneader) (HATA TEKKOSHO CO., LTD. 사제), 유동층 과립화기 LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (POWREX 사제), V-형 혼합기, 텀블러 혼합기 등을 사용하여 수행된다.
"정제화" 는 Autograph (Shimadzu Corporation 사제) 등, 또는 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제, 또는 HATA TEKKOSHO CO., LTD. 사제) 등을 사용한, 단일 펀치 정제화에 의해 수행된다.
"아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 를 피복하기 위한 "장용성 코팅 구성성분" 으로서, 수분산성 장용성 중합체 베이스 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP (상품명; Aquateric, FMC 사제) 등), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (HP-55 (상품명; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제) 등), 히드록시메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제), Kollicoat MAE30DP (상품명; BASF 사제), POLYQUID PA30 (상품명; Sanyo Chemical Industries, Ltd. 사제) 등) 등), 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 등; 서방성 물질 예컨대 메타크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제) 등), 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS (Eudragit RL30D (상품명; Evonik 사제), Eudragit RS30D (상품명; Evonik 사제) 등) 등) 등; 수용성 중합체 예컨대 에탄올-가용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 (이하 때때로 HPC 로 나타내어짐) 등, 폴리비닐피롤리돈 등), 에탄올-불용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (이하 때때로 HPMC 로 나타내어짐), 메틸셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐 알코올), 나트륨 알기네이트, 구아 검 등) 등; 가소화제 예컨대 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등, 등이 사용된다. 이의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
상기 언급된 "수분산성 장용성 중합체 베이스" 로서, 메타크릴산 공중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 LD 등이 바람직하다. "수분산성 장용성 중합체 베이스" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 3 - 약 20 중량% 이다.
상기 언급된 "서방성 기재" 로서, 메타크릴레이트 공중합체 예컨대 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등이 바람직하다. "서방성 기재" 의 함량은, 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 0.3 - 약 1.0 중량% 이다. "서방성 기재" 의 함량은 일반적으로 수분산성 장용성 중합체 베이스 100 중량부에 대해 약 5 - 약 30 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 15 중량부이다.
상기 언급된 "가소화제" 로서, 트리에틸 시트레이트 등이 바람직하다. "가소화제" 의 함량은 일반적으로 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 총량에 대해 약 0.5 - 약 3.0 중량% 이다. "가소화제" 의 함량은, 바람직하게는 수분산성 장용성 중합체 베이스 100 중량부 당 약 10 - 약 30 중량부이다.
"아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 장용성 코팅층을 구성하는 장용성 코팅 구성성분으로서, 수분산성 장용성 중합체 베이스 및 서방성 기재를 함유하는 코팅제가 바람직하게는 사용된다. 특히, 주어진 비율로의, 메타크릴산 공중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 LD 등, 및 메타크릴레이트 공중합체 예컨대 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등의 혼합물의 코팅제가 바람직하게는 사용된다.
예를 들어, 메타크릴산 공중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 LD 등, 및 메타크릴레이트 공중합체 예컨대 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등의 바람직한 함유 비율 (메타크릴산 공중합체 (특히 메타크릴산 공중합체 LD):메타크릴레이트 공중합체 (특히 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체)) 은 바람직하게는 중량비로 약 85:15 - 약 95:5, 특히 약 9:1 이다.
상기 언급된 "장용성 코팅 구성성분" 은, 다양한 첨가제 예컨대 계면활성제, 윤활제, pH 조절제 등을, 상기 언급된 수분산성 장용성 중합체 베이스, 서방성 기재, 수용성 중합체 및 가소화제 이외에 함유할 수 있다.
상기 언급된 "계면활성제" 의 예는 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 나트륨 라우릴 술페이트 등, 특히 바람직하게는 폴리소르베이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. "계면활성제" 의 함량은 장용성 코팅 구성성분의 총량에 대해 일반적으로 약 1 - 약 5 중량% 이다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 탈크, 글리세롤 모노스테아레이트 등, 특히 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다. "윤활제" 의 함량은 장용성 코팅 구성성분의 총량에 대해 일반적으로 약 1 - 약 30 중량% 이다.
상기 언급된 "pH 조절제" 의 예는 시트르산 무수물을 포함한다. "pH 조절제" 의 함량은 일반적으로 장용성 코팅 구성성분의 총량에 대해 0 - 약 2 중량% 를 포함한다.
"아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 에 대한 장용성 코팅 구성성분의 비율은 아세틸살리실산의 산 저항성 및 용해 특성을 조절할 수 있는 범위로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 이는 일반적으로 상기 언급된 코어 정제 100 중량부 당 약 3 - 약 30 중량부, 바람직하게는 약 5 - 약 20 중량부이다.
"아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 상에 형성되는 "장용성 코팅층" 은 복수의 층으로 형성될 수 있고, 언더코팅을 위한 코팅층 등과 같이 장용성 코팅층 이외의 다양한 코팅층의 조합이 필요에 따라 적절히 선택될 수 있다.
상기 언급된 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 는 공지된 코팅 방법에 의해 "장용성 코팅 구성성분" 으로 "아세틸살리실산을 함유하는 코어 정제" 를 피복하여 제조될 수 있다.
상기 언급된 코팅 방법은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 이는 코팅 기계 예컨대 필름 코팅 기계 등을 사용하여 코어 정제 상에 장용성 코팅 구성성분을 함유하는 코팅 용액을 분무함으로써 수행될 수 있다.
장용성 코팅을 위한 상기 언급된 코팅 용액으로서, 예를 들어 장용성 코팅 구성성분 예컨대 상기 언급된 수분산성 장용성 중합체 베이스, 서방성 기재, 수용성 중합체, 가소화제, 계면활성제, 윤활제, pH 조절제 등의 혼합물이 사용된다. 혼합물은 용액 또는 분산액일 수 있고, 물 또는 유기 용매 예컨대 에탄올 등, 또는 이의 혼합 용액을 사용하여 제조될 수 있다. 혼합물 중 중합체 구성성분 예컨대 수분산성 장용성 중합체 베이스, 서방성 기재 및 수용성 중합체 등의 농도는 일반적으로 약 0.1 - 약 50 중량%, 바람직하게는 약 5 - 약 30 중량% 이다.
또한, 본 발명의 정제는 임의로는 내부 코어와 외부층 사이에 중간층을 갖는다. "중간층" 은 내부 코어에 있어서의 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 장용성 코팅층의 외부 상에 필요에 따라 형성된 코팅층이다.
본 발명의 정제에서, 상기 언급된 중간층은 수용성 중합체를 함유한다.
중간층에 함유된 "수용성 중합체" 의 예는 에탄올-가용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등, 폴리비닐피롤리돈 등), 에탄올-불용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐 알코올), 나트륨 알기네이트, 구아 검 등) 등을 포함한다. 이러한 수용성 중합체의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 목적으로, 중간층에 함유된 수용성 중합체로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형이 바람직하게는 사용된다.
중간층에서 "수용성 중합체" 의 함량은 일반적으로 약 70 - 약 95 중량% 이다.
본 발명의 정제에서, 중간층은 상기 언급된 "수용성 중합체" 이외에 윤활제 등을 함유할 수 있다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 수소화 오일 등을 포함한다.
중간층에서 윤활제의 함량은 일반적으로 약 5 - 약 30 중량% 이다.
중간층은 일반적 코팅 방법에 의해 내부 코어에서 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 의 장용성 코팅층의 외부 상에 코팅될 수 있다. 예를 들어 필름 코팅 기계를 사용하여 상기 언급된 장용성-코팅된 정제의 표면 상에 상기 언급된 수용성 중합체 및 윤활제를 함유하는 필름 코팅 용액을 분무하는 방법, 유동층 코팅 방법 등에 의한 분무 코팅 방법 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 정제가 내부 코어와 외부층 사이에 "중간층" 을 갖는 경우, 내부 코어의 방습 효과 (moisture-proof effect) 가 강화되고, 이에 따라 제제의 보존 안정성의 개선이 예상된다.
본 명세서에서, "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 및 "중간층을 갖는 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 는 때때로 "내부 코어 정제" 로서 나타내어진다.
(2) "장용성 코팅이 없는 P-CAB 을 함유하는 외부층"
(2)-1: 칼륨-경합형 산 차단제 (P-CAB)
본 발명에서, 이전의 프로톤 펌프 저해제 (PPI) 와 상이한 P-CAB 으로서, 산에 대해 안정하여, 산에 의한 활성화를 필요로 하지 않으면서 칼륨 이온과의 경합적 방식으로, 위벽 세포에서 산 분비의 최종 단계에서의 H+,K+-ATPase (프로톤 펌프) 를 가역적으로 저해하는 화합물, 또는 이의 염이 언급될 수 있다.
상기 화합물로서, 하기가 언급될 수 있다.
[A] WO 2006/036024, WO 2007/026916, WO 2008/108380, WO 2010/024451 및 WO 2010/110378 에 개시된 화합물, 예를 들어,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔),
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메틸피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(4-메톡시피리딘-2-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(5-플루오로피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{4-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민,
1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민,
3-({1-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-일}술포닐)벤조니트릴,
또는 이의 염 (이하 이러한 화합물의 군은 "군 A" 로 약술됨);
[B] 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 (레바프라잔 (revaprazan) (YH1885)) 또는 이의 염;
[C] EP-A-1784404 에 개시된 화합물, 예를 들어,
1-벤질-7-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘,
1-(3-플루오로벤질)-7-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘,
YH4808,
또는 이의 염;
[D] EP-A-2452680 또는 US 특허 No. 8648080 에 개시된 화합물, 예를 들어,
(S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤지미다졸-6-카르복사미드,
(-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라히드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드,
8-[{2,6-디메틸벤질}아미노]-N-[2-히드록시에틸]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
7-{[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]옥시}-N,N,2-트리메틸-1H-벤지미다졸-5-카르복사미드 (테고프라잔 (tegoprazan) (RQ-4)),
RQ-774,
또는 이의 염;
[E] 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-{[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]메틸}-1H-피롤로[2,3-d]피리다진 (CS-526) 또는 이의 염, 등.
상기 언급된 것 중에서, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔), 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 (레바프라잔 (YH1885)), YH4808, 7-{[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]옥시}-N,N,2-트리메틸-1H-벤지미다졸-5-카르복사미드 (테고프라잔 (RQ-4)), RQ-774, 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-{[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]메틸}-1H-피롤로[2,3-d]피리다진 (CS-526) 또는 이의 염이 바람직하고, 특히, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔) 또는 이의 염 (특히, 보노프라잔 푸마레이트) 이 바람직하다.
상기 언급된 "염" 의 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다.
금속 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산, 프탈산 무수물, 말산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
(2)-2: "장용성 코팅이 없는 P-CAB 을 함유하는 외부층"
상기 언급된 P-CAB 은 산에 대해 안정하다. 이의 약효를 빠르게 발현하기 위해, 외부층에 함유된 P-CAB 은 바람직하게는 본 발명의 정제에 장용성 코팅이 없다.
본 발명의 정제에서, 장용성 코팅이 없는 P-CAB 은 외부층에 함유된다. 상기 언급된 "외부층" 은 내부 코어에서 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제의 외부에 형성된다 (중간층이 내부 코어와 외부층 사이에 존재하는 경우, 이는 중간층의 외부에 형성됨). 외부층은 P-CAB 이외에 첨가제를 함유할 수 있다.
P-CAB 의 함량은 "외부층" 에서 일반적으로 약 1 - 약 70 중량%, 바람직하게는 약 3 - 약 70 중량%이고, 본 발명의 정제의 총량에 대해 일반적으로 약 3 - 약 20 중량%, 바람직하게는 약 5 - 약 10 중량% 이다.
상기 언급된 "첨가제" 의 예는 "부형제" 예컨대 수용성 당 알코올 등을 포함한다.
상기 언급된 "수용성 당 알코올" 은, 이의 1 g 을 물에 첨가하고 20 ℃ 에서 5 분 마다 30 sec 동안 혼합물을 강하게 진탕시킴으로써 약 30 분 이내에 용해시킬 때, 30 mL 미만의 물이 용해를 위해 필요한 당 알코올을 의미한다.
"수용성 당 알코올" 의 예는 소르비톨, 만니톨, 말리톨, 환원된 전분 사카라이드, 자일리톨, 환원된 파라티노오스, 에리트리톨 등을 포함한다. 이의 하나의 유형은 단독으로 사용될 수 있거나, 이의 둘 이상의 유형 (바람직하게는 2-3 가지 유형) 이 또한 적절한 비율로의 혼합물로서 사용될 수 있다.
"수용성 당 알코올" 로서, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨이 바람직하게는 언급될 수 있고, 만니톨 및 에리트리톨이 보다 바람직하게는 언급되고, 만니톨 (특히 D-만니톨) 이 특히 바람직하게는 언급될 수 있다. 에리트리톨로서, 일반적으로 출발 물질로서 글루코오스를 사용한 효모 등에 의한 발효에 의해 제조되고, 입자 크기가 50 메쉬 (mesh) 이하인 것이 사용된다. 에리트리톨은 시판 생성물 (B Food Science Co., Ltd. 등의 사제) 로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 "부형제" 의 예는 수용성 당 알코올 및, 예를 들어 결정질 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 전분, 옥수수 전분, 경질 무수 규산, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트 등을 포함한다. 이러한 부형제 중 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
"외부층" 에서 상기 언급된 "부형제" 의 함량은 일반적으로 약 30 - 약 90 중량% 이다.
본 발명의 정제에서, 외부층은 P-CAB 의 유형에 따라 첨가제로서 pH 조절제를 함유할 수 있다. 필요한 경우, 결합제, 윤활제, 차광제, 착색제, 붕괴제, 교미제 (corrigent), 감미료, 향료 등이 또한 함유될 수 있다.
상기 언급된 "pH 조절제" 의 예는 유기 산 등을 포함한다.
상기 언급된 "유기 산" 은, 바람직하게는 P-CAB 가 상기 언급된 "군 A" 로서 예시된 화합물의 유기 산 염 등, 및 1차 또는 2차 아미노 기를 갖는 높은 친핵성 화합물일 때 함유된다.
유기 산의 예는 아디프산, 아스코르브산, 벤조산, 올레산, 숙신산, 아세트산, 타르타르산, 소르브산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 시트르산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산 무수물, 말산 등을 포함한다. 유기 산 중에서, 카르복시산 예컨대 푸마르산, 소르브산, 말레산, 올레산, 숙신산, 타르타르산 등이 바람직하게는 사용되고, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산 등이 더 바람직하고, 푸마르산이 특히 바람직하다.
1차 또는 2차 아미노 기를 갖는 P-CAB 화합물에서, 이러한 유기 산은 아미노 기와 α 또는 β-불포화 카르보닐 화합물의 반응을 방지할 수 있고, 이에 의해 제제의 안정화에 기여한다.
이러한 유기 산의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 정제에서, 외부층이 유기 산을 함유하는 경우, 외부층에서 유기 산의 함량은 일반적으로 0.001 - 1.0 중량%, 바람직하게는 0.01 - 0.5 중량% 이다.
또한, 유기 산 대 P-CAB 의 함량비 (중량비) 는 바람직하게는 P-CAB:유기 산 = 1:0.001 - 1:0.01 이다.
상기 언급된 "결합제" 의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 검 아라빅 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "결합제" 의 함량은 일반적으로 약 1 - 약 15 중량% 이다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 수소화 오일 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "윤활제" 의 함량은 일반적으로 약 0.1 - 약 3 중량% 이다.
상기 언급된 "차광제" 의 예는 티타늄 산화물 (TiO2) 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "차광제" 의 함량은 일반적으로 약 0 - 약 3 중량% 이다.
상기 언급된 "착색제" 의 예는 식용 색소 예컨대 식용 색소 Yellow No. 5, 식용 색소 Red No. 2, 식용 색소 Blue No. 2 등; 식용 레이크 색소; 착색 안료 예컨대 황색 제2철 산화물, 적색 철 산화물 등, 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "착색제" 의 함량은 일반적으로 약 0 - 약 3 중량% 이다.
상기 언급된 "붕괴제" 로서, 약학 분야에서 통상 사용되는 붕괴제가 사용될 수 있다. 이의 예는 (1) 크로스포비돈 (예를 들어, Kollidon CL-F (BASF 사제)), (2) 붕괴제, 소위 초붕괴제 예컨대 크로스카멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Kasei Corporation 사제), 카멜로오스 칼슘 (GOTOKU CHEMICAL CO., LTD. 사제) 등, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예를 들어, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), (4) 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (예를 들어, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제), (5) 옥수수 전분 등을 포함한다.
"크로스포비돈" 으로서, 폴리비닐 폴리피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리돈 단독중합체를 비롯해 화학명 1-에테닐-2-피롤리돈 단독중합체를 갖는 임의의 가교 중합체가 사용될 수 있다. 이의 특정예는 Kollidon CL (BASF 사제), Kollidon CL-F (BASF 사제), Polyplasdone XL (ISP 사제), Polyplasdone XL-10 (ISP 사제), Polyplasdone INF-10 (ISP 사제) 등을 포함한다.
외부층에서 상기 언급된 "붕괴제" 의 함량은 일반적으로 0 - 약 15 중량% 이다.
상기 언급된 "교미제" 의 예는 시트르산 (시트르산 무수물), 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
상기 언급된 "감미료" 의 예는 사카린 나트륨, 2칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐, 스테비아, 타우마틴 등을 포함한다.
상기 언급된 "향료" 는 합성 물질 및 천연 발생 물질 중 임의의 것일 수 있고, 예를 들어 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 정제에서, "외부층" 은 바람직하게는 P-CAB; 수용성 당 알코올 예컨대 만니톨, 에리트리톨 등, 결정질 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형의 부형제; 결합제 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 등; 및 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 등을 함유하는 조성물이다. 필요한 경우, pH 조절제 예컨대 푸마르산 등이 또한 함유될 수 있다.
쉐이딩 (shading) 기능 및/또는 방습 기능을 부여하기 위해 또는 쓴 맛 마스킹 (masking) 을 위해, 본 발명의 정제는 임의로는 외부층의 외부에 "코팅층" 을 추가로 갖는다 (이하, "코팅층" 은 때때로 "오버-코팅층 (ove-coating layer)" 으로 나타내어짐).
오버-코팅층은 수용성 중합체 및 윤활제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형을 함유한다.
상기 언급된 "수용성 중합체" 의 예는, 에탄올-가용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등, 폴리비닐피롤리돈 등), 에탄올-불용성 수용성 중합체 (예를 들어, 셀룰로오스 유도체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨 등, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리(비닐 알코올), 나트륨 알기네이트, 구아 검 등) 등을 포함한다. 이러한 수용성 중합체의 하나의 유형이 단독으로 사용될 수 있거나 이의 둘 이상의 유형이 또한 조합하여 사용될 수 있다.
수용성 중합체로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형이 바람직하다.
오버-코팅층에서 "수용성 중합체" 의 함량은 일반적으로 약 30 - 약 90 중량% 이다.
상기 언급된 "윤활제" 의 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 수소화 오일 등을 포함한다.
오버-코팅층에서 "윤활제" 의 함량은 일반적으로 약 5 - 약 40 중량% 이다.
오버-코팅층은 차광제 예컨대 티타늄 산화물 (TiO2) 등; 계면활성제 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 등; 및 분산제 예컨대 글리세롤 지방산 에스테르 등을 추가로 함유할 수 있다.
특히, 정제의 쉐이딩 특성 및 쓴 맛 마스킹의 개선의 양상에서, 본 발명의 정제는 바람직하게는 오버-코팅층을 갖고, 오버-코팅층은 바람직하게는 상기 언급된 수용성 중합체 및 차광제를 함유한다.
오버-코팅층은 수용성 중합체, 윤활제 등을 용매 예컨대 물 등 중에 용해 또는 현탁시켜 수득된 오버-코팅 용액을, 일반적 코팅 방법 (예를 들어, 필름 코팅 기계를 사용하여 본 발명의 정제의 외부층 표면 상에 코팅 용액을 분무하는 방법, 유동층 코팅 방법에 의한 분무 코팅 방법 등) 에 의해 본 발명의 정제의 외부층에 적용함으로써 형성된다.
(3) 본 발명의 정제의 제조 방법
본 발명의 정제는, 원하는 경우 내부 코어에서 "아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제" 를 중간층으로 코팅하고, 공지된 방법 그 자체에 의해 P-CAB 를 함유하는 용액 또는 현탁액을 분무하여 제조될 수 있다.
"P-CAB 를 함유하는 용액 또는 현탁액" 은, 원하는 경우 P-CAB 및 부형제 예컨대 수용성 당 알코올 등, 및 첨가제 예컨대 pH 조절제, 결합제, 윤활제, 차광제 등을 용매 예컨대 물 등에 용해 또는 현탁시켜 제조되고, 외부층을 위한 코팅 용액으로서 사용된다. 상기 언급된 코팅 용액은 내부 코어 정제 (아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제, 또는 상기 언급된 아세틸살리실산을 함유하고 중간층으로 추가 코팅된 장용성-코팅된 정제) 상에, 일반적 방법 (예를 들어, 필름 코팅 기계를 사용하여 표면 정제 상에 분무하는 방법, 유동층 코팅 방법 등을 비롯한 분무 코팅 등) 에 의해 분무될 수 있다. 필요한 경우, 또한, 상기 언급된 오버-코팅층의 코팅은 외부층의 외부에 형성될 수 있다.
또한 본 발명의 정제는, 또한 P-CAB 및 첨가제 예컨대 부형제 등을 혼합하고, 원하는 경우 기타 첨가제 예컨대 결합제 등을 첨가하고, 혼합물을 과립화하여, 외부층 과립화 분말을 얻고, 이후 외부층 혼합물 구성성분 예컨대 기타 부형제 등과 혼합하여, 외부층 혼합 분말을 생성하고, 외부층 혼합 분말을 내부 코어 정제(아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제, 또는 중간층이 추가로 코팅되는 상기 언급된 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제) 와 함께 정제화하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 첨가제 예컨대 결합제, pH 조절제 등은 용매 예컨대 물 등에 용해 또는 현탁되어, 코팅 용액을 제조하고, 이는 P-CAB, 및 부형제 예컨대 수용성 당 알코올, 결정질 셀룰로오스 등의 혼합물에 분무되고, 혼합물은 과립화되어 외부층 과립화 분말을 생성한다. 이후, 상기 언급된 외부층 과립화 분말 및 기타 외부층 구성 성분 예컨대 부형제 예컨대 결정질 셀룰로오스 등, 윤활제 등이 혼합되어 외부층 혼합 분말을 생성한다. 이후, 내부 코어 정제 (아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제, 또는 중간층이 추가로 코팅되는 상기 언급된 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제), 및 상기 언급된 외부층 혼합 분말이 건조 코팅 정제화되어, 본 발명의 정제가 제조될 수 있다.
정제화에 의해 수득된 정제는 또한 필요에 따라 외부층의 외부 상에 상기 언급된 오버-코팅층으로 추가 코팅될 수 있다.
상기 언급된 제조 단계에서 "혼합" 은, 일반적으로 사용된 혼합 방법에 의해 수행된다. "혼합" 은 장치 예컨대 버티칼 과립화기 VG10 (POWREX 사제), 유동층 과립화기 LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (모두 POWREX 사제), FLO-5 M (Freund Corporation 사제), V-형 혼합기, 텀블러 혼합기 등을 사용하여 수행된다.
외부층 과립화 분말의 제조를 위해, 과립화 방법 예컨대 텀블링 과립화 방법 (예를 들어, 원심분리 텀블링 과립화 방법), 유동 과립화 방법, 교반 과립화 방법 등이 사용된다.
"건조 코팅 정제화" 는 Autograph (Shimadzu Corporation 사제) 등, 또는 회전 건조 코팅 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제, 또는 HATA TEKKOSHO CO., LTD. 사제) 등을 사용하여 단일 펀치 정제화에 의해 수행된다.
정제화 이후, 필요하다면, "건조" 가 적용될 수 있다. 건조를 위해, 일반적으로 제제의 건조에 사용되는 임의의 방법, 예를 들어 진공 건조, 유동층 건조 등이 사용될 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 정제는 낮은 독성 및 P-CAB 및 아세틸살리실산의 안전한 조합 사용 약제로서 유용하다.
본 발명의 정제는, 뇌혈관 및 순환기계 질환에서의 혈전 및/또는 색전 형성의 억제, 비스테로이드성 항-염증제에 의해 야기된 궤양의 치료 및 예방을 목적으로 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 양, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등) 에 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 정제는 P-CAB 을 함유한다. 따라서, 이는 우수한 항궤양 활성, 위산 분비-저해 작용, 점막-보호 작용, 헬리코박테르 파이로리 (Helicobacter pylori) 의 근절 보조 작용 등을 나타낸다.
헬리코박테르 파이로리의 근절 또는 근절의 보조의 경우, 본 발명의 정제, 페니실린 항생제 (예를 들어, 아목시실린 등) 및 에리트로마이신 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신 등) 가 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 정제는 아세틸살리실산을 함유하므로, 이는 뇌혈관 또는 순환기계 질환을 위한 예방 및/또는 치료제, 예를 들어 협심증 (만성 안정성 협심증, 불안정성 협심증), 심근 경색을 위한 혈전 및/또는 색전 형성 저해제; 허혈성 뇌혈관 장애 (일과성 허혈성 발작 (TIA), 뇌경색) 를 위한 예방 및/또는 치료제; 관상동맥 우회로 이식술 (CABG) 또는 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA) 이후 사용된 혈전 및/또는 색전 형성 저해제; 또는 Kawasaki 질환 (Kawasaki 질환으로 인한 심혈관 후유증을 포함함) 을 위한 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 정제는 아세틸살리실산의 투여를 지속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 치료하거나 이의 발증을 억제하는 목적으로 투여될 수 있다. 상기 질환의 예방 및/또는 치료가 바람직한 경우, 1 일 마다 약 10 mg - 약 40 mg 의 P-CAB 이 투여되고, 1 일 마다 약 70 mg - 약 120 mg 의 아세틸살리실산 (저용량) 이 투여된다.
또한, 아세틸살리실산은 또한 주로 통증, 열 및 염증의 치료를 위한 비스테로이드성 항염증 약물의 하나의 유형으로서 사용될 수 있다. 비스테로이드성 항염증 약물은 때때로 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 야기한다. 특히, 류마티스 관절염, 골관절염 등의 치료에서, 비스테로이드성 항염증 약물의 투여 중단은 때때로 어려운데, 이는 환자의 QOL 이 크게 감소하기 때문이다. 상기 경우에, 본 발명의 정제는 비스테로이드성 항염증 약물의 투여를 지속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양을 치료하거나 이의 발증을 억제하는 목적으로 투여될 수 있다.
상기 치료가 바람직한 경우, 1 일 마다 약 10 mg - 약 40 mg 의 P-CAB 이 투여되고, 1 일 마다 약 240 mg - 약 400 mg 의 아세틸살리실산이 투여된다.
본 발명의 정제의 매일 용량은, 증상, 투여 대상체의 동물 종, 연령, 성별, 체중, 투여 시기 및 간격, 활성 성분의 유형 등에 따라 적절히 결정되고, 특별히 제한되지는 않는다. 본 발명의 정제는 1 일 마다 1 회 또는 2 - 3 회로 나뉘어진 용량으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 정제는 용해 특성 및 활성 성분 (아세틸살리실산 및 P-CAB) 의 보존 안정성이 유수하다.
특히, 본 발명의 정제에서, 활성 성분으로서의 아세틸살리실산에서 물과의 접촉은 방지된다. 따라서, 이의 가수분해가 방지되고, 활성 성분은 높은 보존 안정성을 나타낸다.
아세틸살리실산은 때때로 P-CAB 과의 불량한 배합 성능을 나타내는 한편, 본 발명의 정제는 내부 코어 및 외부층 사이에 중간층을 형성하는 것 및/또는 외부층 상의 오버-코팅층에 의해 안정성을 추가로 개선시킬 수 있다.
[실시예]
본 발명은 하기 실시예를 참조로 더 상세하게 설명되고, 본 발명은 이러한 실시예에 제한되지 않는다.
[실시예 1]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (45045 g), 옥수수 전분 (4905 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2925 g) 및 카멜로오스 (2925 g) 를 칭량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합한다. 이는 7.0 mm R 라운드 펀치를 사용해 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화되어, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성한다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (60760 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제 (정제 중량 137 mg) 를 수득하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (189.0 g) 를 1188 g 의 물에 용해시키고, 탈크 (21.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 중간층 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 아세틸살리실산을 함유하는 상기 언급된 장용성-코팅된 정제 (2740 g) 를 상기 언급된 중간층 코팅 용액으로 하나의 정제 당 7.0 mg 의 중간층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 144.0 mg) 를 생성하였다.
D-만니톨 (1215 g), 푸마르산 (3.3 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (90.0 g) 를 11450 g 의 물에 용해시키고, 보노프라잔 푸마레이트 (402.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 언급된 내부 코어 정제 (2880 g) 를 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 상기 언급된 코팅 용액으로 하나의 정제 당 57.0 mg 의 외부층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 건조 코팅 정제 (정제 중량 201 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (135.0 g) 및 멸균 탈크 (27.0 g) 를 1458 g 의 물에 용해시키고, 티타늄 산화물 (18.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (3980 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 6.0 mg 의 오버-코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 207 mg) 를 생성하였다.
[실시예 2]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (57000 g), 옥수수 전분 (6270 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (3705 g) 및 카멜로오스 (3705 g) 를 칭량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이를 6.5 mm R 라운드 펀치를 사용하여 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화하여, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성하였다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산하여, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에, 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (8680 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제 (정제 중량 137 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (603.0 g) 를 3790 g 의 물에 용해시키고, 탈크 (67.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 중간층 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 아세틸살리실산을 함유하는 상기 언급된 장용성-코팅된 정제 (9590 g) 를 상기 언급된 중간층 코팅 용액으로 하나의 정제 당 6.7 mg 의 중간층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 143.7 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (1350 g) 및 푸마르산 (16.5 g) 을 21150 g 의 물에 용해시켜, 6 중량% 푸마르산을 함유하는 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 생성하였다. 보노프라잔 푸마레이트 (960.9 g), D-만니톨 (15450 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2160 g) 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (1080 g) 를 칭량하고, 푸마르산을 함유하는 상기 언급된 6 중량% 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 (10808 g) 을 유동층 과립화기 (POWREX 사제, FD-WGS-30) 에서 분무하여, 과립화 분말을 생성하였다. 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (1050 g), 마그네슘 스테아레이트 (210 g) 및 상기 언급된 과립화 분말 (19740 g) 을 텀블러 혼합기에 의해 혼합하여, 외부층 혼합 분말을 생성하였다.
상기 언급된 내부 코어 정제 (3593 g) 및 상기 언급된 외부층 혼합 분말 (7500 g) 을, 직경 10 mm R 라운드 펀치를 사용해 회전 건조 코팅 정제화 기계 (HATA TEKKOSHO CO., LTD. 사제) 에 의해 건조 코팅 정제화하였다 (회전 속도 15 rpm, 정제화 압력 8 kN). 정제 당 443.7 mg 의 정제 중량을 갖는 건조 코팅 정제 (중량 구성: 내부 코어 정제 143.7 mg, 외부층 300 mg) 를 수득하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (471.2 g) 및 멸균 탈크 (64.0 g) 를 5377 g 의 물에 용해시키고, 티타늄 산화물 (116.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (8874 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 16.3 mg 의 오버-코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 460 mg) 를 생성하였다.
[실시예 3]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (45045 g), 옥수수 전분 (4905 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2925 g) 및 카멜로오스 (2925 g) 를 칭량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이를 7.0 mm R 라운드 펀치를 사용하여 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화하여, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성하였다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (60760 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 코팅하여, 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅된 정제 (정제 중량 137 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (189.0 g) 을 1188 g 의 물에 용해시키고, 탈크 (21.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 중간층 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 아세틸살리실산을 함유하는 상기 언급된 장용성-코팅된 정제 (2740 g) 를 상기 언급된 중간층 코팅 용액으로 하나의 정제 당 7.0 mg 의 중간층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 144.0 mg) 를 생성하였다.
D-만니톨 (1218 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (90.0 g) 를 11450 g 의 물에 용해시키고, 보노프라잔 푸마레이트 (402.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 언급된 내부 코어 정제 (2880 g) 를 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 상기 언급된 코팅 용액으로 하나의 정제 당 57.0 mg 의 외부층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 건조 코팅 정제 (정제 중량 201 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (135.0 g) 및 멸균 탈크 (27.0 g) 를 1458 g 의 물에 용해시키고, 티타늄 산화물 (18.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (3980 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 6.0 mg 의 오버-코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 207 mg) 를 생성하였다.
[실시예 4]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (45045 g), 옥수수 전분 (4905 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2925 g) 및 카멜로오스 (2925 g) 를 칭량하고, 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이를 7.0 mm R 라운드 펀치를 사용하여 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화하여, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성하였다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산시켜, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (60760 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 아세틸살리실산을 함유하는 장용성-코팅 정제 (정제 중량 137 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (189.0 g) 를 1188 g 의 물에 용해시키고, 탈크 (21.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 중간층 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 아세틸살리실산을 함유하는 상기 언급된 장용성-코팅된 정제 (2740 g) 를 상기 언급된 중간층 코팅 용액으로 하나의 정제 당 7.0 mg 의 중간층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 144.0 mg) 를 생성하였다.
D-만니톨 (1218 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (90.0 g) 를 11450 g 의 물에 용해시키고, 보노프라잔 푸마레이트 (402.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 언급된 내부 코어 정제 (2880 g) 를 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 상기 언급된 코팅 용액으로 하나의 정제 당 57.0 mg 의 외부층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 건조 코팅 정제 (정제 중량 201 mg) 를 생성하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (135.0 g) 및 멸균 탈크 (27.0 g) 를 1458 g 의 물에 용해시키고, 티타늄 산화물 (18.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산하여, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용함으로써, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (3980 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 6.0 mg 의 오버-코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 207 mg) 를 생성하였다.
[실시예 5]
아세틸살리실산 (과립화 생성물: Novacyl Rhodine 3118 사제) (45045 g), 옥수수 전분 (4905 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101 (상품명; Asahi Kasei Corporation 사제)) (2925 g) 및 카멜로오스 (2925 g) 를 칭량하고 텀블러 혼합기에서 혼합하였다. 이를 7.0 mm R 라운드 펀치를 사용하여 회전 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho Ltd. 사제) 에 의해 정제화하여, 내부 코어의 코어 정제 (정제 중량 124 mg) 를 생성하였다.
20 중량% 폴리소르베이트 80 수용액 (960 g) 을 21940 g 의 물에 용해시키고, 70 ℃ 로 가열하고, 글리세롤 모노스테아레이트 (488 g) 를 첨가하고, 혼합물을 분산액 기계에 의해 분산하여, 글리세롤 모노스테아레이트 분산액을 생성하였다. 여기에 메타크릴산 공중합체 LD (Eudragit L30D-55 (상품명; Evonik 사제)) (24290 g) (고체 양 7287 g), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit NE30D (상품명; Evonik 사제)) (2696 g) (고체 양 808.8 g), 시트르산 무수물 (8 g) 및 트리에틸 시트레이트 (1616 g) 를 첨가하고, 혼합물을 혼합하여, 장용성 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 코어 정제 (60760 g) 를 상기 언급된 장용성 코팅 용액으로 하나의 정제 당 13 mg 의 장용성 코팅층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 내부 코어 정제 (정제 중량 137 mg) 를 생성하였다.
D-만니톨 (1215 g), 푸마르산 (3.3 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (90.0 g) 를 11450 g 의 물에 용해시키고, 보노프라잔 푸마레이트 (402.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 교반 기계에 의해 교반하여, 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX CORPORATION) 를 사용하여, 상기 언급된 내부 코어 정제 (2740 g) 를 보노프라잔 푸마레이트를 함유하는 상기 언급된 코팅 용액으로 코팅하여, 하나의 정제 당 57.0 mg 의 외부층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 건조 코팅 정제 (정제 중량 194 mg) 를 생성하였다.
폴리(비닐 알코올) (592 g), 멸균 탈크 (496 g), 티타늄 산화물 (400 g), 나트륨 라우릴 술페이트 (48 g) 및 글리세롤 지방산 에스테르 (64 g) 를 9070 g 의 물에 첨가하고, 혼합물을 교반에 의해 용해시켜, 오버-코팅 용액을 생성하였다. DRIACOATER (POWREX 사제) 를 사용하여, 상기 언급된 건조 코팅 정제 (3840 g) 를 상기 언급된 오버-코팅 용액으로 하나의 정제 당 16.0 mg 의 오버-코팅 층의 고체 구성성분 양까지 코팅하여, 오버-코팅층을 갖는 본 발명의 정제 (정제 중량 210 mg) 를 생성하였다.
실시예 1 - 5 의 제제의 제형은 아래 표 1 에 나타나 있다.
표 1
[산업상 이용가능성]
상기 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명의 정제는 P-CAB 및 아세틸살리실산의 병용 약제로서 유용하다.
본 발명의 정제는 뇌혈관 및 순환기계 질환의 예방 및/또는 치료, 또는 통증, 열, 염증의 치료를 위한 아세틸살리실산의 투여를 지속하면서, 위 궤양 또는 십이지장 궤양의 치료 또는 이의 발증의 억제에 사용될 수 있다.
본 출원은 그 내용이 전체로 본원에서 인용되는 일본에서 출원된 특허 출원 제 2015-151336 호를 기초로 한다.
Claims (14)
- 내부 코어 및 외부층을 포함하는 정제로서, 내부 코어가 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제이고, 외부층이 장용성 코팅이 없는 칼륨-경합형 산 차단제를 포함하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 칼륨-경합형 산 차단제가 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (보노프라잔) 또는 이의 염인 정제,
- 제 1 항에 있어서, 아세틸살리실산의 함량이 하나의 정제 당 70 mg - 120 mg 인 정제.
- 제 1 항에 있어서, 내부 코어와 외부층 사이에 중간층을 포함하는 정제.
- 제 4 항에 있어서, 중간층이 수용성 중합체를 포함하는 정제.
- 제 5 항에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형인 정제.
- 제 1 항에 있어서, 외부층이 추가로 유기 산을 포함하는 정제.
- 제 7 항에 있어서, 유기 산이 푸마르산인 정제.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 외부층의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 정제.
- 제 9 항에 있어서, 코팅층이 수용성 중합체를 포함하는 정제.
- 제 10 항에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리(비닐 알코올) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형인 정제.
- 제 1 항에 있어서, 내부 코어에서 장용성 코팅층이 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 정제,
- 제 12 항에 있어서, 메타크릴산 공중합체 LD 및 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체의 함량비 (메타크릴산 공중합체 LD:에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 가 중량비로 85:15 - 95:5 인 정제.
- 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제 (상기 언급된 장용성-코팅된 정제가 추가로 중간층을 포함하는 경우, 중간층을 코팅한 이후이고 아세틸살리실산을 포함하는 장용성-코팅된 정제) 에, 칼륨-경합형 산 차단제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무하는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 정제의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPJP-P-2015-151336 | 2015-07-30 | ||
JP2015151336 | 2015-07-30 | ||
PCT/JP2016/072109 WO2017018473A1 (ja) | 2015-07-30 | 2016-07-28 | 錠剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180030412A true KR20180030412A (ko) | 2018-03-22 |
Family
ID=57884505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187005135A KR20180030412A (ko) | 2015-07-30 | 2016-07-28 | 정제 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10835541B2 (ko) |
EP (1) | EP3329921B1 (ko) |
JP (1) | JP6778680B2 (ko) |
KR (1) | KR20180030412A (ko) |
CN (1) | CN108135915B (ko) |
BR (1) | BR112018001859B1 (ko) |
CA (1) | CA2994073C (ko) |
CL (1) | CL2018000246A1 (ko) |
CO (1) | CO2018000991A2 (ko) |
CR (1) | CR20180119A (ko) |
EC (1) | ECSP18015616A (ko) |
HK (1) | HK1249857A1 (ko) |
MX (1) | MX2018001209A (ko) |
MY (1) | MY189306A (ko) |
PE (1) | PE20180605A1 (ko) |
PH (1) | PH12018500236A1 (ko) |
SG (2) | SG10201914087UA (ko) |
TW (1) | TWI710379B (ko) |
WO (1) | WO2017018473A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20230086621A (ko) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | (주) 팜젠사이언스 | 벤즈이미다졸 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20200442A1 (es) | 2017-07-10 | 2020-02-28 | Takeda Pharmaceuticals Co | Preparacion que comprende vonoprazan |
CN110538153B (zh) * | 2019-09-26 | 2022-04-26 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法 |
UY39094A (es) * | 2020-02-27 | 2021-07-30 | Hk Inno N Corp | Composición farmacéutica que comprende compuesto derivado de bencimidazol |
EP4271365A1 (en) * | 2020-12-30 | 2023-11-08 | HK inno.N Corporation | Pharmaceutical composition comprising tegoprazan and non-steroidal anti-inflammatory drugs |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
GB9814215D0 (en) | 1998-07-01 | 1998-09-02 | Norton Healthcare Ltd | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations |
US20020028240A1 (en) * | 2000-04-17 | 2002-03-07 | Toyohiro Sawada | Timed-release compression-coated solid composition for oral administration |
US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
EP1411900B2 (en) | 2001-06-01 | 2013-12-04 | Pozen, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
DE10317023A1 (de) | 2003-04-11 | 2004-11-11 | Altana Pharma Ag | Perorale Arzneimittelzubereitung für Protonenpumpenantagonisten |
TW200503783A (en) | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
SA04250092B1 (ar) | 2003-05-14 | 2008-05-04 | التانا فاروا ايه جي | مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً |
EP1974730A1 (en) | 2003-11-03 | 2008-10-01 | AstraZeneca AB | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux |
EP1718303A4 (en) | 2004-02-10 | 2010-09-01 | Santarus Inc | COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
WO2005084639A2 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Spherics, Inc. | Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs |
AR057181A1 (es) | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
US7776873B2 (en) | 2005-12-01 | 2010-08-17 | Yuhan Corporation | Method for treating damage to gastric mucosa |
WO2007125397A2 (en) | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acidity using endoperoxide bridge-containing compounds |
US20090123390A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation |
MX2011000757A (es) | 2008-07-28 | 2011-02-24 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica. |
MY152008A (en) | 2008-08-27 | 2014-08-15 | Takeda Pharmaceutical | Pyrrole compounds |
US20100305163A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-12-02 | Pramod Dattatray Yedurkar | Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs |
WO2010144865A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
US20130115292A1 (en) | 2010-04-30 | 2013-05-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Enteric tablet |
CA2797809A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Enteric tablet |
JP5925318B2 (ja) * | 2011-11-30 | 2016-05-25 | 武田薬品工業株式会社 | 有核錠 |
US9539214B2 (en) | 2011-12-28 | 2017-01-10 | Pozen Inc. | Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
CN105412038A (zh) | 2015-12-11 | 2016-03-23 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种包含沃诺拉赞和非甾体抗炎药的复方制剂 |
-
2016
- 2016-07-28 EP EP16830578.7A patent/EP3329921B1/en active Active
- 2016-07-28 SG SG10201914087UA patent/SG10201914087UA/en unknown
- 2016-07-28 KR KR1020187005135A patent/KR20180030412A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-07-28 JP JP2017530918A patent/JP6778680B2/ja active Active
- 2016-07-28 SG SG11201800591TA patent/SG11201800591TA/en unknown
- 2016-07-28 MX MX2018001209A patent/MX2018001209A/es unknown
- 2016-07-28 CA CA2994073A patent/CA2994073C/en active Active
- 2016-07-28 TW TW105123872A patent/TWI710379B/zh active
- 2016-07-28 PE PE2018000136A patent/PE20180605A1/es unknown
- 2016-07-28 US US15/748,446 patent/US10835541B2/en active Active
- 2016-07-28 BR BR112018001859-7A patent/BR112018001859B1/pt active IP Right Grant
- 2016-07-28 CR CR20180119A patent/CR20180119A/es unknown
- 2016-07-28 CN CN201680057042.6A patent/CN108135915B/zh active Active
- 2016-07-28 WO PCT/JP2016/072109 patent/WO2017018473A1/ja active Application Filing
- 2016-07-28 MY MYPI2018700352A patent/MY189306A/en unknown
-
2018
- 2018-01-26 CL CL2018000246A patent/CL2018000246A1/es unknown
- 2018-01-29 PH PH12018500236A patent/PH12018500236A1/en unknown
- 2018-01-30 CO CONC2018/0000991A patent/CO2018000991A2/es unknown
- 2018-02-28 EC ECIEPI201815616A patent/ECSP18015616A/es unknown
- 2018-07-19 HK HK18109337.3A patent/HK1249857A1/zh unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20230086621A (ko) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | (주) 팜젠사이언스 | 벤즈이미다졸 유도체 화합물 및 이의 용도 |
KR20230086623A (ko) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | (주) 팜젠사이언스 | 벤즈이미다졸 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180214460A1 (en) | 2018-08-02 |
CN108135915A (zh) | 2018-06-08 |
WO2017018473A1 (ja) | 2017-02-02 |
MY189306A (en) | 2022-02-03 |
EP3329921B1 (en) | 2024-03-27 |
ECSP18015616A (es) | 2018-07-31 |
US10835541B2 (en) | 2020-11-17 |
CR20180119A (es) | 2018-03-21 |
PE20180605A1 (es) | 2018-04-09 |
MX2018001209A (es) | 2018-07-06 |
SG11201800591TA (en) | 2018-02-27 |
JPWO2017018473A1 (ja) | 2018-05-17 |
CL2018000246A1 (es) | 2018-06-29 |
SG10201914087UA (en) | 2020-03-30 |
CN108135915B (zh) | 2021-06-25 |
HK1249857A1 (zh) | 2018-11-16 |
EP3329921A4 (en) | 2019-03-27 |
JP6778680B2 (ja) | 2020-11-04 |
CA2994073C (en) | 2023-09-05 |
BR112018001859B1 (pt) | 2023-05-02 |
CO2018000991A2 (es) | 2018-05-10 |
CA2994073A1 (en) | 2017-02-02 |
TWI710379B (zh) | 2020-11-21 |
EP3329921A1 (en) | 2018-06-06 |
TW201714608A (zh) | 2017-05-01 |
PH12018500236A1 (en) | 2018-08-13 |
BR112018001859A2 (pt) | 2018-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6037840B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
US10835541B2 (en) | Tablet | |
JP5162689B2 (ja) | 活性成分としてのパントプラゾールを含有する投与形 | |
JP5925318B2 (ja) | 有核錠 | |
JP6364406B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
JP2014501224A (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
KR20080080408A (ko) | 방출 제어 고형 제제 | |
JP2007536349A (ja) | 新規の医薬剤形及び製造方法 | |
JP2014533656A5 (ko) | ||
JP2013510128A (ja) | 固形製剤 | |
KR100877649B1 (ko) | 산성 매체에 불안정한 벤지미다졸 화합물을 포함하는장용피(腸溶皮) 경구 정제 약형 | |
TWI606847B (zh) | 口腔內崩解錠 | |
JP2003192579A (ja) | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal |