KR20230086623A - 벤즈이미다졸 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 위산 분비 억제 효과를 나타내는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체, 및 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식에서, R1은 명세서에서 정의된 바와 같다.
위산은 단백질 소화, 칼슘이나 철분과 같은 미네랄 흡수, 섭취한 음식물에서 해로운 미생물 멸균 등 긍정적인 역할을 한다. 하지만 위산은 pH 1~2 정도의 매우 강한 산성이기 때문에 과다하게 위산이 분비되거나 식도로 역류할 경우, 위염이나 위궤양 및 위식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)을 야기할 수 있다.
위산 분비는 위점막에 존재하는 벽세포(parietal cell)의 양성자펌프(H+/K+-ATPase)에 의해 이루어진다. 여러 위산분비 자극인자들에 의해 양성자펌프는 ATP를 소모하며 세포질에 있는 수소이온과 위 내강의 칼륨이온을 맞교환 하는 방식으로 수소이온을 위강내로 배출한다.
위산분비억제 약물로는 H2 수용체 차단제(H2 receptor antagonist, H2 RA)와 양성자펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI)가 대표적으로 사용되어왔다. 하지만 H2 RA는 직접적으로 양성자펌프를 억제하는 것이 아니라 위산분비를 자극하는 히스타민 경로만 차단하기 때문에 부분적인 효과를 나타낸다. 또한 PPI의 경우에도 전구약물(prodrug)로써 위산에 의해 활성화 과정을 거친 후에 약효를 발휘하기 때문에 반드시 식전에 복용해야 하며, 작용 발현 시간이 느리고 반감기가 짧아서 야간 위산분비 돌파(nocturnal acid breakthrough, NAB) 증상을 억제하는데 한계가 있다. 따라서 이러한 단점을 보완할 수 있는 새로운 기전의 위산분비억제약물의 개발이 필요하다.
최근 새로운 계열의 위산억제약물로써 P-CAB(potassium-competive acid blocker)은 보노프라잔(일본, 2015년)과 테고프라잔(한국, 2019년)이 각각 출시되었다. P-CAB 계열 약물은 기존의 PPI 대비 위산을 분비하는 양성자펌프 억제능에서 5~100배 개선되어 PPI 대비 강력한 약효를 발휘한다. 또한 작용기전에서 기존 PPI는 전구물질(prodrug)로 산에서 활성화 과정이 필요 했으나, P-CAB은 활성화 과정이 필요하지 않다. 특히 PPI가 양성자펌프와 비가역적 공유결합을 하는 반면, P-CAB은 가역적으로 결합함으로써 약효 발현 시간(onset time)이 매우 빠르고, 작용시간이 길며, 식이와 상관없이 복용가능하다는 장점을 갖는다.
하지만 P-CAB 계열 약물 중 테고프라잔(한국, 2019년)은 2시간 이내의 매우 빠른 약효 발현시간(onset time)을 장점이나, 약효지속시간 측면에서 보노프라잔(일본, 2015년)이 t1/2가 6~7시간인 반면 4시간대로 짧다. 역류성식도염(GERD) 환자에서 새벽시간대에 발생하는 야간 위산분비 돌파(nocturnal acid breakthrough, NAB) 증상은 극심한 통증을 초래하여 환자의 삶의질을 저하하는 대표적인 미충족수요 요건이다. 이러한 야간산통의 주요 원인으로 약물의 짧은 약효지속시간이 지목된다. 따라서 이러한 야간산통을 억제하기 위해서는 취침전 약물을 추가복용하거나 약효의 지속시간을 연장하는 것이 대안으로 제시된다.
한편, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)는 그람음성균으로 나선형, 미호기성, 편모충의 특징을 가지는 사람의 위 점막에 기생하는 병원균으로서, 만성 위염, 십이지장궤양 및 위암 등의 위장관 질환의 원인으로 알려져 있다. 또한 최근 연구 결과에 따르면 만성 C형 간염, 파킨슨병과 같은 다른 질병과도 연관성이 있는 것으로 밝혀지고 있다. 헬리코박터 파이로리의 감염 치료방법으로는 프로톤 펌프 억제제와 아목시실린(amoxicillin), 클라리스로마이신(clarithromycin), 메트로니다졸(metronidazole) 등 항생제 2종을 처방하는 삼중요법과 이들을 차례로 처방하는 순차 치료법, 그리고 차살리실산 비스무트(bismuth subsalicylate)와 앞의 삼중요법을 함께 사용하는 사중요법 등이 있지만, 항생제의 내성과 재발 등 다양한 부작용이 보고되고 있다. 이에, 위산 분비 억제 활성을 가짐과 동시에 헬리코박터 파이로리 제균 활성도 가지는 약물에 대한 의학적 미충족수요가 존재한다.
본 발명의 목적은 위산 분비 억제 활성을 나타내는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 포함하는, 위산분비 억제용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 포함하는, 위산 분비 장애로 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체가 제공된다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식에서,
R1은 헤테로사이클로알킬 또는 불포화 헤테로사이클릴-알킬이고;
여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐옥시 및 알킬카르보닐옥시알킬로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 불포화 헤테로사이클릴은 알킬, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 및 비치환되거나 할로 치환된 불포화 헤테로사이클릴-옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클로알킬 및 불포화 헤테로사이클릴은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체 모두를 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "카르보닐(carbonyl)"은 -C(=O)-를 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형의, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "알콕시"는 알킬옥시, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “헤테로사이클로알킬”은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 포화된 단일 또는 융합고리환을 이루는 탄화수소를 의미한다. 구체적으로, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 포화된 탄화수소일 수 있다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “불포화 헤테로사이클릴”은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 불포화된 단일 또는 융합고리환을 이루는 탄화수소를 의미한다. 구체적으로, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원의 불포화된 탄화수소일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서
R1은 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴-알킬이고;
여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 하이드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬카르보닐옥시 및 C1-C7 알킬카르보닐옥시-C1-C7 알킬로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 불포화 헤테로사이클릴은 C1-C7 알킬, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7 알킬)아미노카르보닐 및 비치환되거나 할로 치환된 7 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴-옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클로알킬 및 불포화 헤테로사이클릴은 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서 헤테로사이클로알킬은 옥세타닐(oxetanyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl) 또는 모르폴리닐(morpholinyl)일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 2에서 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨라닐 또는 테트라하이드로피라닐일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서 불포화 헤테로사이클릴은 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl) 또는 크로마닐(chromanyl)일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드;
1,1'-메틸렌비스(7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사마이드);
7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-1-((4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사마이드;
1,1'-메틸렌비스(4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드);
(2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세이트; 및
(2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-5-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 위산분비 억제용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 위산 분비 장애로 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 위산 분비 장애로 유발되는 질환은 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 또는 천식일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 위산 분비 억제 효과를 나타내므로, 칼륨 경쟁적 위산 분비 차단제(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)로 기능할 수 있어, 위산분비 억제제로 사용할 수 있고 또는 위산 분비 장애로 유발되는 질환의 예방 또는 치료제로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 인간의 간마이크로좀에서 소실속도가 지연되며, 위산분비동물모델에서도 약효의 지속성이 기존 위산억제약물로 개발된 테고프라잔보다 우수하다. 게다가, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물은 헬리코박터 파이로리 제균 활성에서도 기존 위산억제약물로 개발된 테고프라잔 보다 우수하여 위산 및 헬리코박터 감염에 의한 위장관 손상의 예방 및 치료에 적용하기 용이하다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 사용되는 약어의 설명은 다음과 같다:
ACN: 아세토니트릴
BSA: N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide)
EtOAc: 에틸 아세테이트
FA: 포름산(formic acid)
MeOH: 메탄올
THF: 테트라하이드로퓨란
TMSOTf: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)
실시예 1: 4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드(4-(((S)-5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide)의 제조
7-[[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]옥시]-N,N,2-트리메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복사마이드 (80 mg, 0.21 mmol)를 THF (2 mL)에 녹인 후, 3,4-디하이드로-2H-피란 (86.86 mg, 1.03 mmol)과 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(pyridinium p-toluenesulfonate)(10.38 mg, 0.04 mmol)를 상온에서 첨가하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완결 후 EtOAc로 추출 및 brine으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조한 후 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane:MeOH = 6:6:1)로 분리하고 동결건조하여 흰색 고체인 목적 화합물, 4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드 (43 mg, 44%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.35(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.82(t, 1H), 6.69(d, 1H), 6.09(s, 1H), 5.61(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.21(t, 1H), 4.10(d, 1H), 3.73(t, 1H), 2.97(s, 6H), 2.57(s, 3H), 2.24(d, 1H), 2.21~1.56(m, 7H); MS+: 472.35
실시예 2: 1,1'-메틸렌비스(7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사마이드)(1,1'-methylenebis(7-(((S)-5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide))의 제조
7-[[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]옥시]-N,N,2-트리메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복사마이드 (300 mg, 0.77 mmol)을 ACN (3.1 mL)에 녹인 후, Cs2CO3 (378.49 mg, 1.16 mmol)과 클로로아이오도메탄(chloroiodomethane) (204.89 mg, 1.16 mmol)을 상온에서 첨가하고 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후 역상 칼럼 크로마토그래피 (FA 0.1%)로 분리하고 동결건조하여 흰색 고체인 목적 화합물, 1,1'-메틸렌비스(7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사마이드)(15.0 mg, 2.46%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.21 (s, 4H), 6.91(s, 2H), 6.85(t, 2H), 6.64(d, 2H), 6.04(s, 2H), 4.35(d, 2H), 4.25(t, 2H), 2.99(s, 12H), 2.26(d, 2H), 2.11~2.05(m, 8H); MS+ : 787.62
실시예 3: 7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-1-((4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사마이드(7-(((S)-5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-1-((4-(((S)-5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-6-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide)의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(66.0 mg, 10.83%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.27(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.84~6.62(m, 6H), 6.59(s, 1H), 6.08(s, 1H), 5.97(s, 1H), 4.34(d, 1H), 4.24~4.15(m, 2H), 3.92(t, 1H), 3.02(s, 6H), 2.87(s, 6H), 2.36(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.24~2.01(m, 4H); MS+: 787.62
실시예 4: 1,1'-메틸렌비스(4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드)(1,1'-methylenebis(4-(((S)-5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide))의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(21.0 mg, 3.45%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.17 (s, 2H), 6.94(s, 2H), 6.81(t, 2H), 6.75(s, 2H), 6.69(d, 2H), 6.11(s, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.20(t, 2H), 2.98(s, 6H), 2.76 (s, 6H), 2.47(s, 6H), 2.22(d, 2H), 2.07(t, 2H); MS+: 787.58
실시예 5: (2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세이트((2R,3R,4R)-2-(acetoxymethyl)-5-(4-(((S)-5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-6-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)tetrahydrofuran-3,4-diyl diacetate)의 제조
7-[[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]옥시]-N,N,2-트리메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복사마이드 (300 mg, 0.774 mmol)를 ACN (3.87 mL)에 녹인 후, (3R,4R,5R)-5-(아세톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2,3,4-트리일 트리아세테이트 (246.48 mg, 0.774 mmol)와 BSA (236.31 mg, 1.162 mmol)를 첨가하고 80℃에서 5분간 교반하였다. 이 반응물에 TMSOTf (215.15 mg, 0.968 mmol)를 상온에서 넣어주고 다시 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 EtOAc로 추출 및 brine으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조한 후 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane:MeOH = 6:6:1)로 분리 하고 동결건조하여 흰색 고체인 목적 화합물 (2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-(S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세이트 (81 mg, 16.2%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.33(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.83(t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.10(s, 1H), 5.46(t, 1H), 5.42~5.39(m, 1H), 4.45~4.35(m, 4H), 4.20(t, 1H), 2.96(d, 6H), 2.57(s, 3H), 2.25(d, 1H), 2.13~2.02(m, 10H); MS+: 646.36
실시예 6: (2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-5-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트((2R,3R,4R)-2-(acetoxymethyl)-5-(7-(((S)-5,7-difluorochroman-4-yl)oxy)-5-(dimethylcarbamoyl)-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)tetrahydrofuran-3,4-diyl diacetate)의 제조
7-[[(4S)-5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]옥시]-N,N,2-트리메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카르복사마이드 (300 mg, 0.774 mmol)를 ACN (3.87 mL)에 녹인 후, (3R,4R,5R)-5-(아세톡시메틸)테트라하이드로퓨란-2,3,4-트리일 트리아세테이트 (246.48 mg, 0.774 mmol)와 BSA (236.31 mg, 1.162 mmol)를 첨가하고 80℃에서 5분간 교반하였다. 이 반응물에 TMSOTf (215.15 mg, 0.968 mmol)를 상온에서 넣어주고 다시 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 EtOAc로 추출 및 brine으로 씻고 무수 Na2SO4로 건조한 후 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hexane:MeOH = 6:6:1)로 분리 하고 동결건조하여 흰색 고체인 목적 화합물 (2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(7-((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-5-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트 (71 mg, 14.4%)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6) : 7.25(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.84(t, 1H), 6.74~6.68(m, 2H), 5.95(s, 1H), 5.53(t, 1H), 5.09(s, 1H), 4.45(d, 1H), 4.33~4.19(m, 3H), 4.01~4.01~3.98(m, 1H), 3.00(s, 6H), 2.65(s, 3H), 2.35(d, 1H), 2.23~2.14(m, 1H), 2.06(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.95(s, 3H) ; MS+: 646.36
실험예 1: 위산 분비 억제능 동물시험
시험 일주일전 시험 동물(랫트, rat)을 구매하여 순화를 진행하였다. 순화 후 시험 하루 전 먹이 제거 및 절식판을 사용하여 24시간 동안 절식을 진행하였다. 각 개체의 체중을 측정하여 군별로 체중 순위를 순차 배정하여 각 군의 평균값이 균일하게 분포하도록 무작위 배분하였다. 시험물질(실시예 화합물 및 비교 화합물)은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 녹여 사용하였으며, 비교 화합물로는 테고프라잔(tegoprazan)을 사용하였다. 조제된 시험약물을 시험 동물에 3 mg/ 5 mL /kg의 양으로 경구로 투여하고 30분 뒤 흡입 마취기를 사용하여 3분간 흡입 마취 (3% isoflurane)를 진행하였다. 마취된 시험 동물의 흉골 왼쪽 약 1 cm 아래 상복부를 최소 절개 후 위를 노출시키고, 위와 십이지장의 연결 부위인 유문륜을 결착시켰다. 위와 십이지장을 원래의 위치로 복원하고 개복 부위를 수술용 스테이플러로 잘 봉합하였다. Histamine (7.5 mg/2.5 mL/head)을 목 뒷덜미 피하에 천천히 투여하여 위산분비를 촉진시켰다. 수술 3시간 후 실험동물을 isoflurane으로 마취한 후 개복하여 위를 적출하였다. 적출된 위로부터 얻어진 위액을 15 mL conical tube로 옮긴 다음 5,000 rpm에서 10분간 원심분리 후 상등액만 분리하였다. 분리된 위액의 0.2 mL을 증류수 24.8 mL에 희석하여 총 25 mL의 희석액을 만든 후 0.01N NaOH을 소량씩 투여하여 pH 7이 될 때까지 적정하였다. 위액의 양과 적정에 소요된 0.01N NaOH의 양을 종합하여 총산도를 계산함으로써 효능을 평가하였다.
측정된 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.
[표 1]
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 본원 발명에 따른 실시예 1의 화합물은 위산분비 동물모델에서 강력한 위산분비억제능을 가진다는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 약효지속성 확인을 위한 상기와 동일한 위산 분비 동물모델에서 약물 투여 후 3~6시간 사이의 위산분비 억제능을 평가하였다. 구체적으로는 시험동물에 2 mg/ 5ml/ kg 농도의 시험 물질(실시예 화합물 및 비교 화합물)을 경구로 투여하고, 3시간 후 수술을 통해 십이지장을 결찰하였다. 이후 약물 투여 6시간 후 위를 적출하여 위산분비량을 측정하였다.
측정된 결과를 다음의 표 2에 나타내었다.
[표 2]
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 본원 발명에 따른 실시예 1 화합물은 약물투여 후 3~6시간 사이의 위산분비 억제능을 평가하였을 때, 비교 화합물 대비 개선된 위산분비억제능을 나타내었다. 이는 본원 발명에 따른 실시예 1 화합물이 약효지속성에 있어서 비교 화합물 대비 우수할 것으로 예상된다.
실험예 2: 사람의 간마이크로좀에서 시험물질의 소실율 평가
2-1: 시험물질 및 대조물질 용액 제조
DMSO에 녹인 5 μL의 시험물질(실시예 화합물 및 비교 화합물)을 495 μL의 10 mM 아세토니트릴(ACN)로 희석하였다. 비교 화합물로는 테고프라잔(tegoprazan)을 사용하였다.
2-2: NADPH cofactor 준비
NADPH(β-Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced form, tetrasodium salt)을 MgCl2 용액으로 희석하여 10 mM을 만들었다.
2-3: Liver microsome 준비
인간 liver microsome을 100 mM 인산칼륨완충액에 녹여 준비하였다.
2-4: Stop solution 준비
내부 표준물질(IS)로 200 ng/mL 톨부타미드(tolbutamide) 및 200 ng/mL 라베탈롤(labetalol)을 포함하는 차가운(4°C) 아세토니트릴(ACN)을 정지 용액으로 사용하였다.
2-5: 시험 방법
사람의 liver microsome을 100 mM 인산완충용액에 0.56 mg/mL로 희석하여 37°C에서 10분간 진탕배양하였다. Liver microsome용액 54 μL을 NADPH cofactor 6 μL를 추가한 다음 quenching solution 180 μL를 추가하였다. 시험물질 5 μL을 추가하고 혼합하였다. 플레이트를 흔들면서 37°C에서 60분 동안 배양하였다. 5, 15, 30, 45 및 60분에 각 시간 포인트별로 60 μL 샘플을 quenching plate로 옮겼다. 모든 plate는 10분간 흔든 다음, 4,000 rpm, 4°C에서 20분간 원심분리하였다. 80 μL의 상층액을 240 μL HPLC water에 첨가한 다음 plate shaker를 이용하여 10분간 혼합하였다. LC-MS/MS 분석 전에 각 bioanalysis plate를 밀봉하고 10분간 흔들었다.
2-6: 데이터 분석
First order kinetics을 사용하여 T1/2 및 Clint(mic)(μL/min/mg)을 계산하였다.
측정된 결과를 다음의 표 3에 나타내었다.
[표 3]
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 본원 발명에 따른 실시예 1 화합물에서 비교 화합물 대비 간마이크로좀에서 소실율이 지연되는 것을 확인할 수 있었고, 이는 간마이크로좀에서 약물의 소실을 지연함으로써 약효의 연장 및 지속에 용이할 수 있다.
실험예 3: 헬리코박터 파일로리(
Helicobacter pylori
) 생육 억제능 시험
헬리코박터 파이로리 균주는 경상대학교병원의 난배양성병원체자원전문은행(FSPRB)으로부터 분양받아 사용하였다. 액체질소에 냉동 보관 중인 헬리코박터 파이로리 균주를 37℃에서 해동한 후 trimethoprim(5 μg/mL), polymyxin B(10 μg /mL), bacitracin(200 μg/mL), amphotericin B(5 μg/mL), nalidixic acid(10 μg/mL), vancomycin(10 μg/mL)과 말혈청이 10% 첨가된 브루셀라 한천배지에 접종하여 10% CO2 환경을 유지하면서 37℃ 배양기에서 증식시켰다. 각 시험물질을 30 mM의 농도로 DMSO에 녹여 stock solution을 준비한 후 멸균된 증류수를 이용하여 3 mM/L부터 0.09 mM/L까지 16단계로 2배 계단 희석하여 10배 stock solution을 준비하였다. 비교 화합물로는 테고프라잔(tegoprazan)을 사용하였다. 대조군으로 사용될 아목시실린 항균제는 8.7 mM의 농도로 멸균 증류수에 녹인 후 동일한 방법으로 2배 계단 희석하였다. 이 때 계단 희석한 각 용액의 농도는 실제 감수성 검사에 사용될 소정 농도의 10배씩 되도록 조정하여 배지 제작 시 1/10의 volume으로 첨가할 수 있게 산정하였다. 감수성 검사용 브루셀라 한천배지는 멸균한 후 10%로 말혈청을 첨가한 다음 각 22.5 mL의 aliquot으로 분주하여 55~60℃ 수조에서 가온시키면서 계단 희석한 각 농도의 검체 용액을 2.5 mL씩 첨가하고 한천이 굳기 전에 2개의 petri dish(60x15 mm)로 분주하여 한천평판배지를 제작하였다. 브루셀라 한천배지에 배양한 헬리코박터 파이로리 각 균주를 PBS로 세균부유액(5.0x108 CFU/mL)을 제작한 후 20 μL-micropipette을 이용하여 각 평판배지 표면에 3 μL씩 접종하였다. 이를 37℃의 10% CO2 배양기에서 7일 동안 배양하면서 육안으로 각 균주의 성장 유무를 판별하여 최소억제농도(MIC)를 결정하였다. 측정된 결과를 다음의 표 4에 나타내었다.
[표 4]
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 본원 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 3의 화합물이 비교 화합물 대비 우수한 헬리코박터 파이로리 제균 활성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (9)
- 다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식에서,
R1은 헤테로사이클로알킬 또는 불포화 헤테로사이클릴-알킬이고;
여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐옥시 및 알킬카르보닐옥시알킬로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 불포화 헤테로사이클릴은 알킬, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 및 비치환되거나 할로 치환된 불포화 헤테로사이클릴-옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클로알킬 및 불포화 헤테로사이클릴은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. - 제1항에 있어서,
R1은 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴-알킬이고;
여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 하이드록시-C1-C7 알킬, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬카르보닐옥시 및 C1-C7 알킬카르보닐옥시-C1-C7 알킬로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 상기 불포화 헤테로사이클릴은 C1-C7 알킬, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7 알킬)아미노카르보닐 및 비치환되거나 할로 치환된 7 내지 12원 불포화 헤테로사이클릴-옥시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로사이클로알킬 및 불포화 헤테로사이클릴은 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체. - 제1항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬이 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제3항에 있어서, 상기 헤테로사이클로알킬이 테트라하이드로퓨라닐 또는 테트라하이드로피라닐인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제1항에 있어서, 상기 불포화 헤테로사이클릴이 벤즈이미다졸일 또는 크로마닐인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 다음의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드;
1,1'-메틸렌비스(7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사마이드);
7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-1-((4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사마이드;
1,1'-메틸렌비스(4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드);
(2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(4-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-6-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세이트; 및
(2R,3R,4R)-2-(아세톡시메틸)-5-(7-(((S)-5,7-디플루오로크로만-4-일)옥시)-5-(디메틸카르바모일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디일 디아세테이트. - 활성성분으로 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 위산분비 억제용 약제학적 조성물.
- 활성성분으로 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1 또는 화학식 2의 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 위산 분비 장애로 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 위산 분비 장애로 유발되는 질환이 위장관 질환, 위식도 질환, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 연관통, 가슴 쓰림, 오심, 식도염, 연하 곤란, 침 흘림, 기도 장애 및 천식으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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