WO2001051029A1 - Composition d'itraconazole et procede de preparation - Google Patents

Composition d'itraconazole et procede de preparation Download PDF

Info

Publication number
WO2001051029A1
WO2001051029A1 PCT/FR2001/000113 FR0100113W WO0151029A1 WO 2001051029 A1 WO2001051029 A1 WO 2001051029A1 FR 0100113 W FR0100113 W FR 0100113W WO 0151029 A1 WO0151029 A1 WO 0151029A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formulation according
itraconazole
copolymer
ethylene oxide
formulation
Prior art date
Application number
PCT/FR2001/000113
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Lebon
Pascal Suplie
Emmanuel Guerin
Original Assignee
Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm filed Critical Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm
Priority to AU2001231895A priority Critical patent/AU2001231895A1/en
Publication of WO2001051029A1 publication Critical patent/WO2001051029A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to an oral formulation of Itraconazole whose solubility is improved, as well as to a process for its preparation based on a method by fusion of the active principle.
  • a first means of improving the solubility of insoluble or very slightly soluble active principles consists in formulating them in a dispersion or a solid solution using hydrophilic agents.
  • a second means of improving the solubility is the formation of microemulsion in vivo in contact with the physiological fluid using suitable excipients.
  • the excipients preferably used in this case are mixtures of fatty acids polyglycosilés, commercialized under the name ® Gélucires. These excipients are solid at room temperature; but in molten form, they can be put into capsules with a suitable filling machine.
  • thermoplastic excipients which are solid at room temperature
  • solid dispersion dates back to the 1960s (Chem.
  • the formulation of solid dispersions is identified as a means of improving the solubilization of insoluble active agents, a parameter limiting the bioavailability of the active principle.
  • the use of surfactants or the micronization of particles are alternative methods.
  • PEG polyethylene glycol
  • mannitol East. Pharm. 1997; 40; 129-131; Drug Dev. Ind. Pharm. 1984; 10 (10); 1709-1724), xylitol (Int. J. Pharm. 1990; 66; 71-77; Int. J. Pharm. 1993; 90; 105-118), sorbitol (Drug Dev. Ind. Pharm. 1984; 10 (10); 1709-1724) used alone or as a mixture.
  • - coating polymers are described in the literature as solid dispersing agents. There are, for example, cellulose derivatives, including hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Polymers with pH-dependent solubility, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55 ® ), make it possible to obtain a controlled release of the active agent (Chem. Pharm. Bull. 1996; 44 (3); 568-571). - poloxamers are also used in this type of application (J. Pharm. Sci. 1976; 65; 1753-1758, Pharm. Dev. Technolo. 1997; 2; 403-407). Their action is improved by the gelling properties of certain grades and interactions with the functional groups of molecules.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • Surfactants can allow the transition to a solid solution state (Int. J. Pharm. 1991; 69; 53-62), depending in part on the critical micellar concentration measured with each hydrophilic polymer (Int. J. Pharm. 1996 ; 142; 189-198).
  • adjuvants such as colloidal silica or a disintegrating agent may have a favorable or unfavorable effect on the solubilizing properties of the dispersions obtained (Int. J. Pharm. 1989; 54; 161 -170).
  • EP 806 202 relates to the production of “stabilized lipophilic matrices” aiming to obtain a controlled release.
  • the invention combines two distinct compounds, the mixture of which results in the stabilization of the matrix: a gelucire and an HPMC.
  • the teaching of this document applies to all asset classes including antifungals.
  • the process for obtaining comprises four stages: fusion of the fatty substance, incorporation of a stabilizing agent, incorporation of the active agents and excipients, placing in gelatin capsule at controlled temperature.
  • WO 95/08983 and EP 670,715 describe a pharmaceutical composition capable of forming an in-situ microemulsion and comprising, in addition to an active ingredient, the following compounds: a lipid phase consisting of a mixture of glycerides and fatty acid esters, a surfactant, a co-surfactant and a hydrophilic phase.
  • a lipid phase consisting of a mixture of glycerides and fatty acid esters
  • a surfactant a co-surfactant and a hydrophilic phase.
  • SMEDDS ® The originality of this form is linked to an increase in bioavailability for the active ingredients which are sparingly or not soluble, in the form of microemulsion.
  • Patent applications describe the manufacture of coated microgranules.
  • the principle is based on the spraying of a solution or a suspension of Itraconazole on neutrals, said solution possibly including a binding agent or a compound capable of modifying the solubility of the active principle.
  • WO 94/05263 describes the preparation and the composition of microgranules of Itraconazole in a Fluidized Air Bed. The process includes a phase of mounting the asset on neutral (600-700 ⁇ m) by spraying of an organic solution (methylene chloride / ethanol) in which Pltraconazole is dissolved with a cellulose polymer, preferably HPMC. The immediate granules thus obtained are put into capsules.
  • WO 98/42318 improves the manufacturing process described in WO
  • WO 97/44014 describes the production of a solid dispersion obtained by melt extrusion.
  • the advantage of this form is to offer a form "one day intake", independent of food intake.
  • This form includes Itraconazole and one or more polymers.
  • these polymers are cited cellulose derivatives (HPMC, methylcellulose), carboxymethylcellulose and its salts, polyethylene or polypropylene oxides and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide (poloxamer).
  • HPMC cellulose derivatives
  • the polymer preferably used is HPMC.
  • the mixture heated to a temperature of 120 ° C to 300 ° C is then extruded, ground and sieved.
  • the final form is an immediate release tablet.
  • Itraconazole is in an amorphous state and has increased bioavailability.
  • FR 2 569 107 and FR 2 609 391 describe the preparation of bioadhesive suppositories of antifungal agents.
  • This form includes a hydrocolloid (HPMC or sodium carboxymethylcellulose) and a suppository base with a low melting point. The principle is based on the formation of a water / oil emulsion. When the suppository melts, the two phases separate, the hydrocolloid is released with the antifungal agent and adheres to the membrane.
  • One of the patents describes a form having a long-lasting action.
  • WO 95/08993 describes an oral form comprising an antifungal agent included in a water-soluble cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ - cyclodextrin (HP- ⁇ -CD), an acid solution in aqueous phase, and an alcoholic cosolvent (propylene glycol).
  • an antifungal agent included in a water-soluble cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ - cyclodextrin (HP- ⁇ -CD), an acid solution in aqueous phase, and an alcoholic cosolvent (propylene glycol).
  • the objective of the present invention is to improve the acceptability, the masking, the bioavailability and the stability of an Itraconazole formulation.
  • WO 93/19061 and WO 94/16733 propose the preparation of a highly soluble inclusion complex containing a cyclodextrin, an active ingredient and an acidic compound.
  • the cyclodextrin can be a ⁇ , ⁇ or ⁇ -cyclodextrin, a HP- ⁇ -CD, dimethyl- ⁇ -CD or methylated ⁇ -CD.
  • WO 98/55148 describes the preparation of an Itraconazole-based composition with high bioavailability, by adding a water-soluble acid compound and a water-soluble organic solvent.
  • One way of increasing the solubility of an active ingredient such as Itraconazole is the formation of a solid dispersion obtained by coprecipitation of the active ingredient and of a hydrophilic polymer.
  • WO 97/04749 describes the preparation of a solid dispersion of medicinal agents in a hydrophilic transport agent.
  • the active ingredient is dissolved in a volatile organic solvent comprising a very hydrophilic cyclic amide (PVP), then the solution is evaporated to dryness (LAF) in order to obtain a coprecipitate.
  • a nonionic surfactant (Polysorbate 80 ® , Crumophor ® ) can be added to the mixture.
  • the active ingredient is present at a concentration of between 5 and 20% (w / w). The kinetics of dissolution depend on the content of the active ingredient in the co-precipitate.
  • WO 99/33467 describes according to the same procedure, the production of a solid dispersion of Itraconazole and of a hydrophilic polymer.
  • EP 422 290 relates to a semi-solid oral form having the consistency of "pudding".
  • Formula includes non-aqueous liquid
  • WO 96/39835 relates to the manufacture of Itraconazole microspheres making it possible to increase its bioavailability.
  • the solvents used are volatile organic acids.
  • WO 96/39835 also describes the preparation of microspheres.
  • WO 98/52547 describes the preparation of microspheres using a polymer insoluble in water.
  • the outer layer of these microspheres is composed of a cationic polymer.
  • WO 98/57967 relates to a manufacturing process making it possible to obtain Itraconazole in an amorphous form, with increased solubility.
  • the active ingredient is in the form of particles of size between 0.1 and 10 ⁇ m.
  • the preparation method includes dissolving the active ingredient in an organic solvent, then nebulizing it in a suitable granulator or dryer. The active ingredient is then included in a pharmaceutical composition.
  • EP 625 899 describes the preparation of Itraconazole liposomes.
  • the formulation which is the subject of the present invention is a solid dispersion of Itraconazole and of a hydrophilic polymeric excipient, characterized in that it has a percentage of dissolution in vitro greater than 40%, preferably greater than 60%, after 2 hours, measured in a continuous flow cell at pH 1.2 D, at a flow rate of 16 ml / mim.
  • the hydrophilic polymeric excipient is advantageously a copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, for example Poloxamer 188, or a mixture of copolymer of ethylene oxide and of copolymer of propylene oxide.
  • Poloxamers are a group of substances endowed with surfactant properties, the use of which makes it possible to increase the solubility and the bioavailability of insoluble active principles, or the increase in contact time between the preparation and an absorption site specific to the selected molecule.
  • poloxamers are defined as synthetic copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, represented by the following formula:
  • Each type of poloxamere is characterized by its number of ethylene oxide units (a), its number of propylene oxide units (b), and by the content of ethylene oxide units (a) expressed percentage.
  • the poloxamere preferentially used is Poloxamere 188, defined in the Pharmacopoeia
  • the active ingredient is preferably in amorphous form.
  • the copolymer ethylene oxide / propylene oxide / Itraconazole mass ratio or of the mixture of ethylene oxide copolymer and propylene oxide / Itraconazole copolymer may be between 1/18 and 18/1 , preferably between 5/1 and 1/1, more preferably still equal to approximately 3/1.
  • Itraconazole represents between 5 and 95% (w / w), preferably between 10 and 40% (w / w), more preferably 20% (w / w) of the composition.
  • the formulation of the invention may contain a second non-polymeric excipient chosen from mannitol, xylitol, sorbitol, lactitol, maltitol and their mixtures. Sorbitol is preferred.
  • the formulation contains both sorbitol and a copolymer of ethylene oxide and propylene oxide or a mixture of copolymer of ethylene oxide and copolymer of propylene oxide. Sorbitol and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide are capable of forming solid dispersions with insoluble active ingredients.
  • the combination of the two excipients in the form of a solid dispersion makes it possible to obtain a speed of solubilization greater than the sum of the speeds of solid dispersions based on each excipient taken separately. It is not an addition of the effects of the excipients, but a synergistic effect of the combination of the two to improve the solubility of Itraconazole.
  • Sorbitol represents 5 to 50% (w / w), preferably 10 to 30% (w / w), more preferably about 20% (w / w) of the composition.
  • the formulation may also contain an adjuvant chosen from a surfactant, an acidifying agent, an antioxidant agent or their mixtures.
  • It preferably contains a surfactant, such as sodium lauryl sulfate, an acidifying agent, such as citric acid and an antioxidant agent.
  • a surfactant such as sodium lauryl sulfate
  • an acidifying agent such as citric acid and an antioxidant agent.
  • the final form is a capsule containing the solid dispersion in multiparticulate or monolithic form, preferably monolithic.
  • the present invention also relates to a process for preparing the formulation described above.
  • This preparation process includes a step of melting Itraconazole.
  • the fusion of the active principle allows the passage from the crystalline state to the amorphous state of the active principle.
  • the active principle and the excipients are melted and the solution obtained is kept under stirring in a feed hopper. We then proceed to direct filling by gravity of capsules and solidification of the dispersion by cooling to controlled temperature.
  • the final form is a capsule containing the solid dispersion in monolithic form. According to this process, the final form is obtained without additional shaping step, unlike Melt extrusion or nebulization which require formulating a tablet.
  • This preparation process does not require the use of organic solvents.
  • the active principle and the molten excipients are cooled. The mass obtained is ground and the powder is poured into capsules.
  • the final form is a capsule containing the solid dispersion in multiparticulate form.
  • FIG. 1 shows the dissolution profiles of the formulation of Example 1 (curve 1) and the prior art specialty Sporanox ® (curve 2).
  • FIG. 2 shows the dissolution profiles of the formulations of Example 1, Example 2 and the specialty Sporanox ®
  • FIG. 3 shows the dissolution profiles of the formulation of Example 3 and the specialty Sporanox ® (respectively curves 1 and 2).
  • Example 1 The present invention is illustrated by the following examples with reference to the figures.
  • Example 1 The present invention is illustrated by the following examples with reference to the figures.
  • a dispersion of Itraconazole is prepared by combining sorbitol and the poloxamer as hydrophilic agents in a poloxamer / sorbitol / ltraconazole ratio of 3/1/1.
  • Curves 1 and 2 of FIG. 1 respectively represent the dissolving profiles of the formulation of Example 1 and of the prior art marketed by Janssen under the brand name Sporanox ® 100 mg.
  • Sodium lauryl sulfate (LSNa) and citric acid are tested as adjuvants in the solid sorbitol / poloxamer / ltraconazole dispersion of Example 1.
  • Citric acid is added to the dispersion as an acidifying agent.
  • the pKa of Itraconazole is low so that it is ionized at acidic pH.
  • the solubility of Itraconazole is slightly higher in acid pH.
  • Itraconazole is found at a content of 20% (w / w).
  • the three batches have a faster dissolution profile than the reference product Sporanox ® (see Figure 2).
  • 2 shows the dissolution profiles of lots 1, 2A and 2B and that of the art Sporanox ® (curves 1-4, respectively).
  • Example 1 has a higher dissolution rate than the batches of Example 2 including an adjuvant.
  • Example 3 Capsule testing.
  • a semi-solid capsule form is prepared by direct filling of the preparation.
  • the results obtained are shown in Figure 3.
  • the curves 1 and 2 represent the dissolution profiles of lot 3 and Sporanox ® specialty.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

L'invention concerne une formulation sous la forme d'une dispersion solide contenant de l'ltraconazole et un excipient polymérique hydrophile, caractérisée en ce qu'elle présente un pourcentage de dissolution in vitro supérieur à 40 %, de préférence supérieur à 60 %, après 2 heures, mesuré en cellule à flux continu à pH 1, 2 D, à un débit de 16 ml/mm. Cette formulation contient du sorbitol associé à un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ou un mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylène.

Description

COMPOSITION D'ITRACONAZOLE ET PROCEDE DE PREPARATION
La présente invention concerne une formulation orale d'Itraconazole dont la solubilité est améliorée, ainsi qu'un procédé pour sa préparation basé sur une méthode par fusion du principe actif.
Un premier moyen d'améliorer la solubilité de principes actifs insolubles ou très faiblement solubles consiste à les formuler dans une dispersion ou une solution solide à l'aide d'agents hydrophiles. Un second moyen d'améliorer la solubilité est la formation de microémulsion in-vivo au contact du liquide physiologique à l'aide d'excipients adéquats. Les excipients préférentiellement utilisés dans ce cas sont des mélanges d'acides gras polyglycosilés, commercialisés sous le nom de Gélucires®. Ces excipients sont solides à température ambiante ; mais sous forme fondue, ils peuvent être mis en gélules avec une machine de remplissage adaptée.
Les formes pharmaceutiques qui utilisent des excipients thermoplastiques, solides à température ambiante, sont dites « semi- solides ». Le concept de dispersion solide date des années 60 (Chem.
Pharm. Bull. 1961 ; 8 ; 866). De nombreux principes actifs ont fait l'objet d'études dans la littérature (East. Pharm. 1995 ; 38 ; 141-143). Deux procédés d'obtention de dispersions solides sont le plus souvent étudiés en parallèle, la coévaporation et la méthode par fusion puis refroidissement.
Deux procédés pour préparer une dispersion solide sont couramment décrits dans la littérature : la technique de fusion - refroidissement et l'évaporation de solvant. La méthode par évaporation de solvant nécessite l'emploi de solvants organiques. Les dispersions solides sont alors obtenues le plus souvent par nébulisation. La manipulation de solvants organiques nécessite de disposer d'un matériel antidéflagrant, et de prendre des précautions importantes. Des brevets sont déjà déposés sur ce type d'application.
La formulation de dispersions solides est identifié comme moyen d'améliorer la solubilisation d'actifs insolubles, paramètre limitant la biodisponibilité du principe actif. L'utilisation d'agents tensioactifs ou la micronisation de particules sont des méthodes alternatives.
De nombreux excipients sont testés dans la littérature relative aux dispersions solides, l'objectif étant de favoriser les interactions entre le principe actif et l'excipient à un niveau moléculaire, impossible à atteindre en utilisant, par exemple, un simple mélange physique.
La plupart de ces excipients sont de nature hydrophile. On peut les classer en plusieurs familles :
- les polyéthylènes glycol (PEG) (Pharm. Ind. 1988 ; 12 ; 140-148 ; STP Pharm. Sci. 1996 ; 6(3) ; 188-194). Du fait de nombreux grades disponibles, avec pour chacun un point de fusion et une viscosité différente, il est possible de sélectionner au mieux son grade, en fonction du principe testé. Les grades utilisés vont du PEG 3000 au PEG 20000.
- les polyvinylspyrrolidones. La PVP K-30 est la plus décrite (Int. J. Pharm. 1998 ; 164 ; 67-80).
- les polyols, dont le mannitol (East. Pharm. 1997 ; 40 ; 129-131 ; Drug Dev. Ind. Pharm. 1984 ; 10(10) ; 1709-1724), le xylitol (Int. J. Pharm. 1990 ; 66 ; 71-77 ; Int. J. Pharm. 1993 ; 90 ; 105-118), le sorbitol (Drug Dev. Ind. Pharm. 1984 ; 10(10) ; 1709-1724) utilisés seuls ou en mélange.
- des polymères d'enrobage sont décrits dans la littérature comme agents de dispersion solide. On trouve par exemple, des dérivés cellulosiques, dont l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Des polymères à solubilité pH-dépendante, l'hydroxypropylméthylcellulose phtalate (HP-55®), permettent d'obtenir une libération contrôlée de l'actif (Chem. Pharm. Bull. 1996 ; 44(3) ; 568-571). - les poloxamères sont également utilisés dans ce type d'application (J. Pharm. Sci. 1976 ; 65 ; 1753-1758 , Pharm. Dev. Technolo. 1997 ; 2 ; 403-407). Leur action se trouve améliorée par les propriétés gélifiantes de certains grades et des interactions avec les groupements fonctionnels des molécules.
Parmi les adjuvants couramment décrits dans la préparation de dispersions solides, on peut citer les agents tensioactifs dont le laurylsulfate de sodium (Int. J. Pharm. 1996 ; 142 ; 189-198), (Int. J.
Pharm. 1996 ; 142 ; 189-198), ou les polysorbates non ioniques(J. Pharm. Belg. 1992 ; 14(2) ; 141-149).
Les agents tensioactifs peuvent permettre le passage à un état de solution solide (Int. J. Pharm. 1991 ; 69 ; 53-62), dépendant en partie de la concentration micellaire critique mesurée avec chaque polymère hydrophile (Int. J. Pharm. 1996 ; 142 ; 189-198). Selon les études et l'actif utilisé, l'addition d'adjuvants comme la silice colloïdale, ou un agent désintégrant peut avoir un effet favorable ou défavorable sur les propriétés solubilisantes des dispersions obtenues (Int. J. Pharm. 1989 ; 54 ; 161-170).
Les problèmes de stabilité rencontrés dans le cas de dispersions solides, obtenues par coprécipitation ou par fusion sont de deux natures :
- stabilité physique au long cours,
- stabilité de l'actif et des excipients se trouvant sous une forme métastable évoluant vers une forme plus stable et provoquant ainsi une modification des propriétés physico-chimiques du système (STP Pharma. 1985 ; 1 (7) ; 660-665).
Des études pharmacocinétiques ont été menées, visant à évaluer une amélioration de la biodisponibilité liée à ce type de forme. Des études, chez la souris (Pharm. Dev. Technolo. 1997 ; 2 ; 403-407) ou sur le chien (Chem. Pharm. Bull. 1996 ; 44(3) ; 568-571) ont montré que ce type de composition permet d'améliorer la biodisponibilité per os en augmentant la fraction soluble des actifs testés. Une étude pharmacocinétique, menée chez cinq volontaires, sur plusieurs formules de dispersion solide d'hydrochlorothiazide comparées au produit de référence, a mis en évidence une amélioration de l'absorption in-vivo du principe actif (Drug Dev. Ind. Pharm. 1984 ; 10(10) ; 1709-1724).
EP 806 202 concerne la réalisation de « matrices lipophiles stabilisées » visant à obtenir une libération contrôlée. L'invention associe deux composés distincts dont le mélange aboutit à la stabilisation de la matrice : un Gélucire et une HPMC. L'enseignement de ce document s'applique à toutes les classes d'actifs dont les antifongiques. Le procédé d'obtention comprend quatre étapes : fusion de la substance grasse, incorporation d'un agent stabilisant, incorporation des actifs et excipients, mise en gélule à température contrôlée.
WO 95/08983 et EP 670 715 décrivent une composition pharmaceutique apte à former une microémulsion in-situ et comprenant en plus d'un actif les composés suivants : une phase lipidique constituée par un mélange de glycérides et d'esters d'acides gras, un agent tensioactif, un agent cotensioactif et une phase hydrophile. Les glycérides polyglycolisés de cette composition forment une microémulsion au contact du liquide physiologique. Ces formes sont appelées SMEDDS®. L'originalité de cette forme est liée à une augmentation de la biodisponibilité pour les actifs peu ou pas solubles, sous forme de microémulsion.
Il est décrit également la préparation de microgranules à libération modifiée à l'aide de ces glycérides polyglycosilés (WO 99/44589).
Des demandes de brevet décrivent la fabrication de microgranules enrobés. Le principe repose sur la pulvérisation d'une solution ou une suspension d'Itraconazole sur des neutres, ladite solution pouvant inclure un agent liant ou un composé apte à modifier la solubilité du principe actif. WO 94/05263 décrit la préparation et la composition de microgranules d'Itraconazole en Lit d'Air Fluidisé. Le procédé comprend une phase de montage de l'actif sur des neutres (600-700 μm) par pulvérisation d'une solution organique (chlorure de méthylène/éthanol) dans laquelle Pltraconazole est dissous avec un polymère cellulosique, de préférence l'HPMC. Les granules immédiats ainsi obtenus sont mis en gélules. WO 98/42318 améliore le procédé de fabrication décrit dans WO
94/05263 pour obtenir des granules de tailles plus petites. Dans ce cas, le déposant utilise des neutres de plus petite taille (250 à 355 μm). Le procédé, lui, reste strictement identique.
WO 97/44014 décrit la réalisation d'une dispersion solide obtenue par extrusion melt. L'intérêt de cette forme est de proposer une forme «une prise jour», indépendante de la prise d'aliments. Cette forme comprend l'Itraconazole et un ou plusieurs polymères. Parmi ces polymères sont cités des dérivés cellulosiques (HPMC, méthylcellulose), la carboxyméthylcellulose et ses sels, des oxydes de polyéthylène ou polypropylene et des copolymères d'oxyde d'éthylène et oxyde de propylene (poloxamère). Le polymère préférentiellement utilisé est l'HPMC. Le mélange chauffé à une température de 120°C à 300°C est ensuite extrudé, broyé et tamisé. La forme finale est un comprimé à libération immédiate. Sous cette forme, l'Itraconazole est à l'état amorphe et présente une biodisponibilité augmentée.
FR 2 569 107 et FR 2 609 391 décrivent la préparation de suppositoires bioadhésifs d'antifongique. Cette forme inclut un hydrocolloïde (HPMC ou carboxyméthylcellulose sodique) et une base de suppositoire à bas point de fusion. Le principe repose sur la formation d'une émulsion eau/huile. Au moment de la fonte du suppositoire, les deux phases se séparent, l'hydrocolloïde est libéré avec l'agent antifongique et adhère à la membrane. Un des brevets décrit une forme ayant une action longue durée.
WO 95/08993 décrit une forme orale comprenant un antifongique inclut dans une cyclodextrine soluble dans l'eau, l'hydroxypropyl-β- cyclodextrine (HP-β-CD), une solution acide en phase aqueuse, et un co- solvant alcoolique (propylèneglycol).
L'objectif de la présente invention est d'améliorer l'acceptabilité, le masquage, la biodisponibilité et la stabilité d'une formulation d'Itraconazole.
WO 93/19061 et WO 94/16733 proposent la préparation d'un complexe d'inclusion fortement soluble contenant une cyclodextrine, un actif et un composé acide. La cyclodextrine peut être une α, β ou γ- cyclodextrine, une HP-β-CD, diméthyl-β-CD ou β-CD méthylée. WO 98/55148 décrit la préparation d'une composition à base d'Itraconazole présentant une biodisponibilité élevée, en ajoutant un composé acide hydrosoluble et un solvant organique soluble dans l'eau.
Un moyen d'augmenter la solubilité d'un principe actif tel que l'Itraconazole est la formation d'une dispersion solide obtenue par coprécipitation de l'actif et d'un polymère hydrophile.
WO 97/04749 décrit la préparation de dispersion solide d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile. L'actif est dissous dans un solvant organique volatil comprenant une amide cyclique très hydrophile (PVP), puis la solution est évaporée à sec (LAF) afin d Obtenir un coprecipité. Un tensioactif non ionique (Polysorbate 80®, Crémophor®) peut être ajouté au mélange. L'actif est présent à une concentration comprise entre 5 et 20 % (p/p). La cinétique de dissolution est fonction de la teneur de l'actif dans le coprecipité.
WO 99/33467 décrit selon le même mode opératoire, la réalisation d'une dispersion solide d'Itraconazole et d'un polymère hydrophile.
EP 422 290 est relatif à une forme orale semi-solide ayant la consistance de « pudding ». La formule comprend un liquide non aqueux
(huile de sésame, paraffine liquide, huile de soja), un agent épaississant compris entre 1 et 20 % (silice colloïdale, PEG, cires, graisses) et des édulcorants. US 5 346 746 décrit un comprimé osmotique comprenant une membrane externe hémiperméable et une membrane interne qui sous l'action de gonflement d'un hydrogel, provoque l'expulsion de l'actif par un trou percé dans la membrane externe. WO 96/39835 porte sur la fabrication de microsphères d'Itraconazole permettant d'augmenter sa biodisponibilité. Les solvants utilisés sont des acides organiques volatils. WO 96/39835 décrit également la préparation de microsphères.
WO 98/52547 décrit la préparation de microsphères utilisant un polymère insoluble dans l'eau. De plus, la couche externe de ces microsphères est composé d'un polymère cationique.
WO 98/57967 porte sur un procédé de fabrication permettant d'obtenir l'Itraconazole sous une forme amorphe, avec une solubilité augmentée. L'actif se trouve sous forme de particules de taille comprise entre 0,1 et 10 μm. Le mode de préparation inclut la mise en solution de l'actif dans un solvant organique, puis sa nébulisation dans un granulateur ou un sécheur adapté. L'actif est ensuite inclus dans une composition pharmaceutique.
EP 625 899 décrit la préparation de liposomes d'Itraconazole. La formulation faisant l'objet de la présente invention est une dispersion solide d'Itraconazole et d'un excipient polymérique hydrophile, caractérisée en ce qu'elle présente un pourcentage de dissolution in vitro supérieur à 40 %, de préférence supérieur à 60 %, après 2 heures, mesuré en cellule à flux continu à pH 1,2 D, à un débit de 16 ml / mim. L'excipient polymérique hydrophile est avantageusement un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene, par exemple le Poloxamère 188, ou un mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylene.
Les poloxamères sont un groupe de substances dotées de propriétés d'agents de surfaces dont l'utilisation permet d'augmenter la solubilité et la biodisponibilité de principes actifs insolubles, ou l'augmentation de temps de contacts entre la préparation et un site d'absorption spécifique à la molécule sélectionnée.
Dans la Pharmacopée Européenne 3eme éd. addendum 2000, les poloxamères sont définis comme des copolymères synthétiques d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene, représentés par la formule suivante :
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH. Chaque type de poloxamere est caractérisé par son nombre d'unité d'oxyde d'éthylène (a), son nombre d'unité d'oxyde de propylene (b), et par la teneur en unité d'oxydes éthylène (a) exprimé en pourcentage. Le poloxamere utilisé preferentiellement est le Poloxamere 188, défini dans la Pharmacopée
Eur. 3eme éd. Ad. 2000 comme ayant un nombre d'unité d'oxyde d'éthylène
(a) compris entre 75 et 85, un nombre d'unité d'oxyde de propylene (b) compris entre 25 et 30, et une teneur en unité d'oxydes éthylène (a) comprise entre 79,9 % et 83,7 %. Sa masse moléculaire est comprise entre 7680 et 9510.
Le principe actif est de préférence sous forme amorphe.
Le rapport massique copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene / Itraconazole ou du mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylene / Itraconazole peut être compris entre 1/18 et 18/1 , de préférence entre 5/1 et 1/1 , de préférence encore égale à 3/1 environ.
L'Itraconazole représente entre 5 et 95 % (p/p), de préférence entre 10 et 40 % (p/p), de préférence encore 20 % (p/p) de la composition.
La formulation de l'invention peut contenir un second excipient non polymérique choisi parmi le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactitol, le maltitol et leurs mélanges. Le sorbitol est préféré.
Selon un mode de réalisation préférée, la formulation contient à la fois du sorbitol et un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene ou un mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylene. Le sorbitol et les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene sont aptes à former des dispersions solides avec des principes actifs insolubles.
La combinaison du sorbitol et d'un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene permet d'obtenir une dispersion solide d'Itraconazole présentant une vitesse de dissolution améliorée.
La combinaison des deux excipients sous forme de dispersion solide permet d'obtenir une vitesse de solubilisation supérieure à la somme des vitesses de dispersions solides à base de chaque excipient pris séparément. Il ne s'agit pas d'une addition des effets des excipients, mais d'un effet synergique de l'association des deux pour améliorer la solubilité de l'Itraconazole.
Le sorbitol représente 5 à 50 % (p/p), de préférence 10 à 30 % (p/p), de préférence encore environ 20 % (p/p) de la composition. La formulation peut également contenir un adjuvant choisi parmi un agent tensioactif, un agent acidifiant, un agent antioxydant ou leurs mélanges.
Elle contient de préférence un agent tensioactif, comme le laurylsulfate de sodium, un agent acidifiant, comme l'acide citrique et un agent antioxydant.
La forme finale est une gélule contenant la dispersion solide sous forme multiparticulaire ou monolithique, de préférence monolithique.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la formulation décrite précédemment. Ce procédé de préparation comprend une étape de fusion de l'Itraconazole.
La fusion du principe actif permet le passage de l'état cristallin à l'état amorphe du principe actif.
Selon un mode de réalisation préféré, le principe actif et les excipients sont fondus et la solution obtenue est maintenue sous agitation dans une trémie d'alimentation. On procède ensuite au remplissage direct par gravité de gélules et à la prise en masse de la dispersion par refroidissement à température contrôlée.
Dans ce cas, la forme finale est une gélule contenant la dispersion solide sous forme monolithique. Selon ce procédé, la forme finale est obtenue sans étape supplémentaire de mise en forme, à la différence de l'extrusion Melt ou la nébulisation qui nécessitent de formuler un comprimé.
Ce procédé de préparation ne nécessite pas l'emploi de solvants organiques. Selon un autre mode de réalisation, le principe actif et les excipients en fusion sont refroidis. La masse obtenue est broyée et la poudre est versée dans des gélules.
Dans ce cas, la forme finale est une gélule contenant la dispersion solide sous forme multiparticulaire.
- La figure 1 représente les profils de dissolution de la formulation de l'exemple 1 (courbe 1) et de la spécialité de l'art antérieur Sporanox® (courbe 2).
- La figure 2 représente les profils de dissolution des formulations de l'exemple 1 , de l'exemple 2 et de la spécialité Sporanox®
(respectivement courbes 1 à 4).
- La figure 3 représente les profils de dissolution de la formulation de l'exemple 3 et de la spécialité Sporanox® (respectivement courbes 1 et 2).
La présente invention est illustrée par les exemples suivants en référence aux figures. Exemple 1
Une dispersion d'Itraconazole est préparée en associant le sorbitol et le poloxamere comme agents hydrophiles selon un rapport poloxamère/sorbitol/ltraconazole de 3/1/1.
Figure imgf000012_0001
Les analyses réalisées en cellules de dissolution à flux continu donnent les profils de la figure 1. Les courbes 1 et 2 de la figure 1 représentent respectivement les profils de dissolution de la formulation de l'exemple 1 et de l'art antérieur commercialisé par Janssen sous le nom de marque Sporanox® 100 mg.
Conditions d'analyse en cellules de dissolution à flux continu :
- débit 16 ml/min,
- temps d'analyse : 2 heures,
- milieu : tampon pH 1 ,2D (2,0 g NaCI, 86 ml HCI 0,1 N), eau osmosée q.s 1000 ml,
- cuves : 10 mm.
Exemple 2
Le laurylsulfate de sodium (LSNa) et l'acide citrique sont testés comme adjuvants dans la dispersion solide sorbitol/poloxamère/ltraconazole de l'exemple 1. L'acide citrique est ajouté à la dispersion en tant qu'agent acidifiant. Le pKa de l'Itraconazole est bas si bien qu'il est ionisé à pH acide. La solubilité de l'Itraconazole est un peu plus élevée en pH acide.
L'Itraconazole se trouve à une teneur de 20 % (p/p).
Figure imgf000013_0001
Ces lots sont comparés au lot de l'exemple 1 sans adjuvant.
Les trois lots présentent un profil de dissolution plus rapide que le produit de référence Sporanox® (voir figure 2). La figure 2 représente les profils de dissolution des lots 1, 2A et 2B et celui de la spécialité Sporanox® (respectivement courbes 1 à 4).
Le lot de l'exemple 1 présente une vitesse de dissolution plus élevée que les lots de l'exemple 2 incluant un adjuvant.
Exemple 3 : Essais de mise en gélule.
On prépare une forme semi-solide en gélule, par remplissage direct de la préparation.
Figure imgf000013_0002
Les résultats obtenus sont présentés figure 3. Les courbes 1 et 2 représentent respectivement les profils de dissolution du lot 3 et de la spécialité Sporanox®.
Il n'y a pas de différence significative entre les profils obtenus pour la dispersion broyée et la gélule semi-solide. La forme gélule est équivalente in-vitro à la dispersion solide broyée.

Claims

REVENDICATIONS
1. Formulation sous la forme d'une dispersion solide contenant de l'Itraconazole et un excipient polymérique hydrophile, caractérisée en ce qu'elle présente un pourcentage de dissolution in vitro supérieur à
40 %, de préférence supérieur à 60 %, après 2 heures, mesuré en cellule à flux continu à pH 1 ,2 D, à un débit de 16 ml / mim.
2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient polymérique hydrophile est un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene ou un mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylene.
3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene est le
Poloxamere 188®.
4. Formulation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est sous forme amorphe.
5. Formulation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le rapport massique copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylene / Itraconazole ou du mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylene / Itraconazole est compris entre 1/18 et 18/1 , de préférence entre 5/1 et 1/1 , de préférence encore égale à 3/1 environ.
6. Formulation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'Itraconazole représente entre 5 et 95 % (p/p), de préférence entre 10 et 40 % (p/p), de préférence encore 20 % (p/p) de la composition.
7. Formulation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend un second excipient non polymérique, choisi parmi le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactitol, le maltitol et leurs mélanges.
8. Formulation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend du sorbitol.
9. Formulation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le sorbitol représente 5 à 50 % (p/p), de préférence 10 à 30 % (p/p), de préférence encore environ 20 % (p/p) de la composition.
10. Formulation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient un adjuvant choisi parmi un agent tensioactif, un agent acidifiant, un agent antioxydant ou leurs mélanges.
11. Formulation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme finale est une gélule contenant la dispersion solide sous forme multiparticulaire ou monolithique, de préférence monolithique.
12. Procédé de préparation de la formulation selon l'une des revendications 1 à 11 , caractérisé en ce qu'il comprend une étape de fusion de l'Itraconazole.
PCT/FR2001/000113 2000-01-14 2001-01-15 Composition d'itraconazole et procede de preparation WO2001051029A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2001231895A AU2001231895A1 (en) 2000-01-14 2001-01-15 Itraconazole composition and production method

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR00/00455 2000-01-14
FR0000455A FR2803748A1 (fr) 2000-01-14 2000-01-14 Composition d'itraconazole et procede de preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001051029A1 true WO2001051029A1 (fr) 2001-07-19

Family

ID=8845915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2001/000113 WO2001051029A1 (fr) 2000-01-14 2001-01-15 Composition d'itraconazole et procede de preparation

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2001231895A1 (fr)
FR (1) FR2803748A1 (fr)
WO (1) WO2001051029A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1312358A1 (fr) * 2001-11-16 2003-05-21 SHERMAN, Bernard Charles Compositions pharmaceutiques solides pour l'administration orale contenant de l'itraconazole

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015239D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Biochemie Gmbh Organic compounds
DK1438960T4 (da) * 2003-01-14 2013-03-25 Cimex Pharma Ag Sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer med forhøjet biotilgængelighed
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004749A1 (fr) * 1994-07-26 1997-02-13 Laboratoires Effik Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
WO1997018839A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Melanges solides de cyclodextrines prepares par fusion-extrusion
WO1997044014A1 (fr) * 1996-05-20 1997-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions antifongiques avec biodisponibilite amelioree
WO1999033467A1 (fr) * 1997-12-31 1999-07-08 Choongwae Pharma Corporation Procede et composition d'une preparation orale d'itraconazole
WO2000000179A1 (fr) * 1998-06-27 2000-01-06 Won Jin Biopharma Co., Ltd. Preparation a dispersion solide d'un medicament faiblement hydrosoluble contenant de l'huile, un acide gras ou leurs melanges

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004749A1 (fr) * 1994-07-26 1997-02-13 Laboratoires Effik Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
WO1997018839A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Melanges solides de cyclodextrines prepares par fusion-extrusion
WO1997044014A1 (fr) * 1996-05-20 1997-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions antifongiques avec biodisponibilite amelioree
WO1999033467A1 (fr) * 1997-12-31 1999-07-08 Choongwae Pharma Corporation Procede et composition d'une preparation orale d'itraconazole
WO2000000179A1 (fr) * 1998-06-27 2000-01-06 Won Jin Biopharma Co., Ltd. Preparation a dispersion solide d'un medicament faiblement hydrosoluble contenant de l'huile, un acide gras ou leurs melanges

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1312358A1 (fr) * 2001-11-16 2003-05-21 SHERMAN, Bernard Charles Compositions pharmaceutiques solides pour l'administration orale contenant de l'itraconazole

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001231895A1 (en) 2001-07-24
FR2803748A1 (fr) 2001-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chaudhari et al. Application of surfactants in solid dispersion technology for improving solubility of poorly water soluble drugs
JP6534979B2 (ja) 低溶解性化合物の安定な複合体
JP4334869B2 (ja) 溶解性または経口吸収性の改善された組成物
EP1521574B1 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
WO1997004749A1 (fr) Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
EP3076951B1 (fr) Procédé pour la production de formulations de médicament pour administration orale
Ganesan et al. Development, characterization and solubility enhancement of comparative dissolution study of second generation of solid dispersions and microspheres for poorly water soluble drug
EP2381931B1 (fr) Composition comprenant un actif de faible solubilité aqueuse
WO2017072762A1 (fr) Nouvelles formulations de cannabinoïdes
US20080058399A1 (en) Pharmaceutical Compositions
JP7437074B2 (ja) リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法
KR20010054823A (ko) 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제
US20080145431A1 (en) Medicinal Composition and Process for Producing the Same
JP2021059551A (ja) フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物
KR100956583B1 (ko) 유비데카레논의 고체분산체와 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물
Real et al. Improving the dissolution of triclabendazole from stable crystalline solid dispersions formulated for oral delivery
EP3033110A1 (fr) Nouveau systeme solide instantane auto-emulsionnant a base de cyclodextrines et d'huile (s) pour l'administration orale
Ramesh et al. Enhancement of solubility, dissolution rate and bioavailability of BCS Class II Drugs
US20100143462A1 (en) New carbamazephine formulations having inproved solubility
WO2001051029A1 (fr) Composition d'itraconazole et procede de preparation
WO2010081623A1 (fr) Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
JP2005515224A (ja) テンプレート乳剤からの薬剤ナノ粒子
Gupta et al. Recent advances in the surfactant and controlled release polymer-based solid dispersion
Saritha et al. Preparation and evaluation of solid dispersions of Ofloxacin
de Vargas et al. Strategies used for to improve aqueous solubility of simvastatin: a systematic review

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP