JP2008519036A5

JP2008519036A5 -

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Publication number: JP2008519036A5
Application number: JP2007540058A
Authority: JP
Filing date: 2005-11-03
Publication date: 2008-12-11

Claims

次の式（１）の少なくとも１つのチューブリン阻害化合物の約１５ｎｍ〜約５０μｍの有効平均サイズを有する粒子を含むナノ粒子薬剤組成物、

［式中、
Ｘは水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アシル、カルボキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、機能的に修飾されたヒドロキシ基、アリール、ヘテロアリール、

であり、
式中、Ｙ及びＺは独立にＮＲ、Ｏ又はＳであり、ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、アシル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アミノカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_３’は独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
或いはＸはＮＲ_８Ｒ_９であり、ここで、Ｒ_８及びＲ_９は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アシル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは独立に窒素又は炭素であり、
ただし、Ａが窒素である場合には、Ｒ_４は存在せず、Ａが炭素である場合には、Ｒ_４は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Ｂが窒素である場合には、Ｒ_５は存在せず、Ｂが炭素である場合には、Ｒ_５は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Ｃが窒素である場合には、Ｒ_６は存在せず、Ｃが炭素である場合には、Ｒ_６は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Ｄが窒素である場合には、Ｒ_７は存在せず、Ｄが炭素である場合には、Ｒ_７は水素、ハロゲン又はアルキルであり、
Ｒ_１は水素、アルキル、アルキルアリール、アシル又はアリールであり、
Ｒ_２は水素、アルキル、アシル、アリール、アルコシキカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル及びヘテロシクロアルケニルオキシカルボニルである］、
組成物。
Ｘが以下：

である、請求項１に記載の組成物。
Ｙ及びＺが酸素であり、Ｒ_３がアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ_３’が水素であり、Ｒ_１がアルキルアリールである、請求項２に記載の組成物。
Ｘがアシル、アシルアリール又はアシルヘテロアリールである、請求項１に記載の組成物。
Ｒ_１がハロゲン化ベンジル基であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが炭素であり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７が水素であり、Ｒ_３がピリジンである、請求項３に記載の組成物。
前記チューブリン阻害化合物が以下：

である、請求項１に記載の組成物。
チューブリン阻害化合物が
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（４−メチルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１−（２−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（３−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（２−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（３−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−６−エトキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−６−シクロペンチルオキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−Ｎ−（アリルアミノカルボニル−２−メチルプロプ−１−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシインドール−３−イル］グリオキシルアミド；及び
Ｎ−（ピリジン−４−イル−［１−（４−フルオロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノメチルインドール−３−イル］グリオキシルアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤，陽イオン界面活性剤、生物学的に誘導された界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、並びにアミノ酸及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセリルエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールエステル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸トリエタノールアミン、アミン酸化物、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー、ポロキサマー、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、Ｃ_１８Ｈ_３７ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−β−デシル−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ及び酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
陰イオン界面活性剤が、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硫酸アルキル、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジン酸及びそれらの塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸及びそれらの塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸及びグリコデオキシコール酸、並びにカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸及びその塩、ステアリン酸カルシウム、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びリン脂質からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
前記リン脂質が天然又は合成である、請求項１０に記載の組成物。
前記リン脂質が、ホスファチド、陰イオンリン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジル酸、リソリン脂質、ポリエチレングリコール−リン脂質複合体、卵リン脂質及びダイズリン脂質、陰イオンＰＥＧ−リン脂質及び陰イオンメトキシＰＥＧ−リン脂質からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
前記リン脂質がさらにリガンドに共有結合する官能基を含む、請求項１１に記載の組成物。
前記リガンドがタンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、抗体及び製薬上活性な作用物質からなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩酸アシルカルニチン、ハロゲン化アルキルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、陽イオン性脂質、臭化ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、硫酸ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、臭化ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム、塩化ココナツトリメチルアンモニウム、臭化ココナツトリメチルアンモニウム、塩化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化Ｃ_{１２〜１５}−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化Ｃ_{１２〜１５}−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エテノキシ）_４アンモニウム、臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）_４アンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ_{１２〜１８}）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ_{１４〜１８}）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル及び（Ｃ_{１２〜１４}）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウムアルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ_{１２〜１４}）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化Ｃ_１２トリメチルアンモニウム、臭化Ｃ_１５トリメチルアンモニウム、臭化Ｃ_１７トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ塩化ジアリルジメチルアンモニウム（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ＰＯＬＹＱＵＡＴ、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ＭＩＲＡＲＯＬ、ＡＬＫＡＱＵＡＴ、アルキルピリジニウム塩、アミン、アミン塩、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、及び陽イオングアールガム、塩化ベンザルコニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、トリエタノールアミン及びポロキサミンからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
両性イオン性界面活性剤が、両性イオンリン脂質、ホスファチジルコリン、ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ペグ化リン脂質、ＰＥＧ−ホスファチジルコリン、ＰＥＧ−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミン、メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）−リン脂質、ｍＰＥＧ−ホスファチジルコリン、ｍＰＥＧ−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン及びｍＰＥＧ−ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミンからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
前記生物学的に誘導された界面活性剤が、リポタンパク質、ゼラチン、カゼイン、リゾチーム、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン又は他のタンパク質からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
前記アミノ酸及びそれらの誘導体が、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン及びフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸、トリス緩衝液、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及びそれらの塩、クエン酸緩衝液、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノ糖、モノアルキル化アミン、ジアルキル化アミン、トリアルキル化アミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルコサミン）及びアミノ酸からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
浸透圧調整剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
前記浸透圧調整剤がグリセリン、単糖、無機塩及び糖アルコールからなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
前記チューブリン阻害化合物が０．１ｍｇ／ｇ〜２００ｍｇ／ｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
前記チューブリン阻害化合物が０．５ｍｇ／ｇ〜５０ｍｇ／ｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
前記チューブリン阻害化合物が１ｍｇ／ｇ〜５０ｍｇ／ｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
前記粒子が約１０μｍ以下の有効平均粒径を有する、請求項１に記載の組成物。
前記ナノ粒子が約２μｍ以下の有効平均粒径を有する、請求項１に記載の組成物。
非経口、経口、口腔、歯周、直腸、鼻、肺、局所、経皮、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、眼内、脳内、リンパ腺内、肺、関節内、髄腔内及び腹腔内からなる群から選択される経路により投与される、請求項１に記載の組成物。
注射製剤、液剤、遅延放出製剤、制御放出製剤、持続放出製剤、拍動性放出製剤及び即時放出からなる群から選択される液体分散形態に製剤化される、請求項１に記載の組成物。
錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、アンプル、坐剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、制御放出製剤、持続放出製剤、拍動性放出製剤、即時放出及び制御放出製剤からなる群から選択される固体剤形に製剤化される、請求項１に記載の組成物。
パッチ、吸入させることができる散剤、懸濁剤、クリーム剤及び軟膏剤からなる群からなる形態に製剤化される、請求項２８に記載の組成物。
チューブリン阻害化合物粒子の懸濁液を形成するのに十分な時間と条件下で請求項１に記載の少なくとも１つのチューブリン阻害化合物を少なくとも１つの界面活性剤と混ぜ合わせることを含む、少なくとも１つのチューブリン阻害化合物を含む薬剤組成物を調製する方法。
チューブリン阻害粒子を形成するために懸濁液にエネルギーを加えることを含む、請求項３２に記載の方法。
前記エネルギー工程が音波処理、均質化、粉砕、高剪断押出し又は微小流動化を含む、請求項３３に記載の方法。
前懸濁液の形成が、
（ｉ）有効な量の少なくとも１つのチューブリン阻害剤を水混和性の第１の溶媒に溶解して溶液を形成する工程と、
（ｉｉ）該溶液を第２の溶媒と混合して砕け易い形態の粒子の前懸濁液を規定する工程と
を含む、請求項３４に記載の方法。
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、乳酸、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、乳酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、３−ペンタノール、ｎ−プロパノール、グリセロール、ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、モノ及びジアシル化モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、アセトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールソルビタン、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリプロピレングリコール、アルギン酸ポリプロピレン、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−１０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、炭酸プロピレングリコール、乳酸及び酢酸からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
前記第２の溶媒が水、緩衝液、塩、界面活性剤、水溶性ポリマー及び賦形剤の組合せからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
界面活性剤又は界面活性剤の組合せを前記第１の溶媒に加える工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、生物学的に誘導された界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、並びにアミノ酸及びそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、グリセリルエステル、モノステアリン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコールエステル、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、多糖、デンプン、デンプン誘導体、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸トリエタノールアミン、アミン酸化物、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー、ポロキサマー、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、Ｃ_１８Ｈ_３７ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ及び酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
前記陰イオン界面活性剤が、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硫酸アルキル、アルギン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジン酸及びそれらの塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸及びそれらの塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸及びグリコデオキシコール酸、並びにカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸及びその塩、ステアリン酸カルシウム、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びリン脂質からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
前記リン脂質が天然又は合成である、請求項３９に記載の方法。
前記リン脂質が、ホスファチド、陰イオンリン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジン酸、リソリン脂質、ポリエチレングリコール−リン脂質複合体、卵リン脂質及びダイズリン脂質、陰イオンＰＥＧ−リン脂質及び陰イオンメトキシＰＥＧ−リン脂質からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
前記リン脂質がさらにリガンドに共有結合する官能基を含む、請求項４２に記載の方法。
前記リガンドがタンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、抗体及び製薬上活性な作用物質からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
前記陽イオン界面活性剤が、第四級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、キトサン、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩酸アシルカルニチン、ハロゲン化アルキルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、陽イオン性脂質、臭化ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、硫酸ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、臭化ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウム、塩化ココナツトリメチルアンモニウム、臭化ココナツトリメチルアンモニウム、塩化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化Ｃ_{１２〜１５}−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化Ｃ_{１２〜１５}−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル（エテノキシ）_４アンモニウム、臭化ラウリルジメチル（エテノキシ）_４アンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ_{１２〜１８}）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ_{１４〜１８}）ジメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化Ｎ−アルキル及び（Ｃ_{１２〜１４}）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウムアルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウム、塩化Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化Ｎ−アルキル（Ｃ_{１２〜１４}）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化Ｃ_１２トリメチルアンモニウム、臭化Ｃ_１５トリメチルアンモニウム、臭化Ｃ_１７トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ塩化ジアリルジメチルアンモニウム（ＤＡＤＭＡＣ）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、ＰＯＬＹＱＵＡＴ１０、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、ＭＩＲＡＰＯＬ、ＡＬＫＡＱＵＡＴ、アルキルピリジニウム塩、アミン、アミン塩、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、及び陽イオングアールガム、塩化ベンザルコニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、トリエタノールアミン及びポロキサミンからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
前記両性イオン性界面活性剤が、両性イオンリン脂質、ホスファチジルコリン、ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ペグ化リン脂質、ＰＥＧ−ホスファチジルコリン、ＰＥＧ−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、ＰＥＧ−ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミン、メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）−リン脂質、ｍＰＥＧ−ホスファチジルコリン、ｍＰＥＧ−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジアシルグリセロホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジミリストイルグリセロホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン、ｍＰＥＧ−ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン及びｍＰＥＧ−ジオレオイルグリセロホスホエタノールアミンからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
前記生物学的に誘導された界面活性剤が、リポタンパク質、ゼラチン、カゼイン、リゾチーム、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン又は他のタンパク質からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
前記アミノ酸及びそれらの誘導体が、ロイシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン及びフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
Ｘが以下：

である、請求項３２に記載の方法。
Ｙ及びＺが酸素であり、Ｒ_３がアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ_３’が水素であり、Ｒ_１がアルキルアリールである、請求項５０に記載の方法。
Ｘがアシル、アシルアリール又はアシルヘテロアリールである、請求項３２に記載の方法。
Ｒ_１がハロゲン化ベンジル基であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが炭素であり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７が水素であり、Ｒ_３がピリジンである、請求項５１に記載の方法。
前記チューブリン阻害化合物が、以下：

である、請求項３２に記載の方法。
前記チューブリン阻害化合物が
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（４−メチルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１−（２−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（３−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（２−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（３−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−６−エトキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−６−シクロペンチルオキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−Ｎ−（アリルアミノカルボニル−２−メチルプロプ−１−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシインドール−３−イル］グリオキシルアミド；及び
Ｎ−（ピリジン−４−イル−［１−（４−フルオロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノメチルインドール−３−イル］グリオキシルアミド
からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
前記ナノ粒子が約１０μｍ以下の平均粒径を有する、請求項３２に記載の方法。
前記ナノ粒子が約２μｍ以下の平均粒径を有する、請求項３２に記載の方法。
前記組成物が抗腫瘍活性、抗喘息活性、抗アレルギー活性、免疫抑制活性又は免疫調節活性を有する、請求項１に記載の組成物。
免疫学的障害と特徴付けられる医学的障害を治療するために使用される、請求項１に記載の組成物。
抗腫瘍薬抵抗性腫瘍、転移の発生及び広がりを含む転移性癌、チューブリン阻害剤に対して感受性の腫瘍、又は抗腫瘍薬抵抗性であり且つチューブリン阻害剤に対して感受性である腫瘍を治療するために使用される、請求項１に記載の組成物。
炎症性障害と特徴付けられる医学的障害を治療するために使用される、請求項１に記載の組成物。
前記医学的障害が膵炎、敗血症性ショック、アレルギー鼻炎、関節リウマチ、及び自己免疫疾患からなる群から選択されるものをさらに含む、請求項６１に記載の組成物。
哺乳動物の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の少なくとも１つのチューブリン阻害化合物の約１５ｎｍ〜約５０μｍの粒子の使用。
前記哺乳動物が、免疫学的障害、炎症性障害、抗腫瘍薬抵抗性腫瘍、転移の発生及び広がりを含む転移性癌、チューブリン阻害剤に対して感受性の腫瘍、又は抗腫瘍薬抵抗性であり且つチューブリン阻害剤に対して感受性である腫瘍、膵炎、敗血症性ショック、アレルギー鼻炎、及び関節リウマチ、及び自己免疫疾患からなる群から選択される医学的障害について治療される、請求項６３に記載の使用。
Ｘが以下：

である、請求項６４に記載の使用。
Ｙ及びＺが酸素であり、Ｒ_３がアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ_３’が水素であり、Ｒ_１がアルキルアリールである、請求項６５に記載の使用。
Ｘがアシル、アシルアリール又はアシルヘテロアリールである、請求項６４に記載の使用。
Ｒ_１がハロゲン化ベンジル基であり、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが炭素であり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７が水素であり、Ｒ_３がピリジンである、請求項６６に記載の使用。
前記チューブリン阻害化合物が以下：

である、請求項６４に記載の使用。
前記チューブリン阻害化合物が
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（４−メチルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１−（２−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（３−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（２−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（３−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−クロロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−ピリジルメチル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−（１−ベンジルインドール−３−イル）グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−６−エトキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−６−シクロペンチルオキシカルボニルアミノインドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−Ｎ−（アリルアミノカルボニル−２−メチルプロプ−１−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−メトキシインドール−３−イル］グリオキシルアミド；及び
Ｎ−（ピリジン−４−イル−［１−（４−フルオロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノメチルインドール−３−イル］グリオキシルアミド
からなる群から選択される、請求項６４に記載の使用。
前記ナノ粒子組成物が哺乳動物における生物学的利用能の改善を示す、請求項１に記載の組成物。
前記ナノ粒子組成物が哺乳動物における徐放性活性を示す、請求項１に記載の組成物。
前記哺乳動物が組成物の耐容性の改善を経験する、請求項１に記載の組成物。
前記耐容性の改善が、ナノ粒子の形態でないチューブリン阻害剤を含む組成物の投与の時間間隔と比較して、ナノ粒子組成物の投与の間の時間間隔の増加の結果である、請求項７３に記載の組成物。