JP2016515588A - ナノ粒子状組成物およびピペラジン化合物の製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)式(1)の化合物
[式中、
XおよびYは、独立に、NまたはC−R7であり;
可変基R1とR2は、
R1は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであって、R2はFであり;または
R1はFであって、R2は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンである;組み合わせであり、
R3は、C1〜C3アルキルであり;
R4、R5、R6、およびR7は、独立に、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである]
のナノ粒子と;
(b)少なくとも1つの表面安定化剤と、
を含み、
ナノ粒子が約1,000nm未満の有効メジアン粒子径(D50)を有する、
安定した組成物である。式(1)の化合物は、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンであり得る。少なくとも1つの表面安定化剤は、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとのブロック共重合体などの少なくとも1つのポリアルキレンオキシドであり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの表面安定化剤は、ポロキサマー407またはポロキサマー338などのポロキサマーである。いくつかの実施形態において、組成物は液体懸濁液の形態である。他の実施形態において、組成物は乾燥固体の形態である。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも4週間の貯蔵後も安定している。他の実施形態において、特に粉末の形態のものは、組成物は少なくとも6カ月間の貯蔵後も安定している。いくつかの実施形態において、有効メジアン粒子径は約500nm未満である。組成物中の式(1)の化合物と表面安定化剤の比(wt/wt)は、約100:1から約5:1であり得る。
XおよびYは、独立に、NまたはC−R7であり;
可変基R1とR2は、
R1は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであって、R2はFであり;または
R1はFであって、R2は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンである;組み合わせであり、
R3は、C1〜C3アルキルであり;
R4、R5、R6、およびR7は、独立に、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである]
は、超増殖性障害の治療に有用であることが示された。例えば、このような化合物は、腫瘍、特に腫瘍(または癌および/またはあらゆる転移)を治療するために使用することができる。式(1)の化合物で治療できる腫瘍としては、乳癌、肺癌、食道、胃、小腸、大腸および直腸癌を含む消化器癌、神経膠腫、骨、軟骨、軟部組織、筋肉、血管およびリンパ管に関与するものなどの肉腫、卵巣癌、骨髄腫、リンパ腫、白血病、子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、中皮腫、腎臓癌、尿管、膀胱および尿道癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、ならびに黒色腫である腫瘍が含まれる。式(1)の化合物を用いる有効な治療は、その化合物を腫瘍に送達することができる組成物を必要とする。本発明の化合物を癌細胞株に対してin vitroで試験し、癌細胞増殖の抑制において活性があることが示された。例えば、特許文献1は、本発明の化合物が、American Type Culture Collection(ATCC)(マナッサス、バージニア州)からのヒトOVCAR−3(卵巣)、MCF−7(乳房、ホルモン依存性)、MDA−MB−231(乳房)、PC3(前立腺)、HepG2(肝臓)、A549(肺)、Caki−1(腎臓)、HT−29(結腸)、HCT116(結腸)およびPANC−1(膵臓);DSMZ(ドイツ)からのMKN−45(胃);米国立癌研究所(ベセスダ、メリーランド州)からのUMRC2(腎臓);韓国細胞株バンク(Korean Cell Line Bank)(ソウル、韓国)からのHuvec(ヒト臍静脈内皮細胞)、HEK293(ヒト胚性腎臓)およびSK−OV−3(卵巣(overy))に対して活性を示したことを記載している。
XおよびYは、独立に、NまたはC−R7であり;
可変基R1とR2は、
R1は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであって、R2はFであり;または
R1はFであって、R2は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンである;組み合わせであり、
R3は、C1〜C3アルキルであり;
R4、R5、R6、およびR7は、独立に、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである]
を指す。式(1)の化合物の例示的実施形態は以下のものを含む:
表面安定化剤
本発明において用いることができる表面安定化剤は、既知の有機および無機医薬賦形剤を含むが、これらに限定されない。このような賦形剤は種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤を含む。表面安定化剤は、非イオン性タイプ、カオチン性タイプ、アニオン性タイプ、ないし双性イオン性タイプ界面活性剤を含む。非イオン性表面安定化剤の例は、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、無水ソルビトールエステルおよびそのエトキシル化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン縮合物およびポリオキシエチレン脂肪酸アミドを含む。カオチン性表面安定化剤の例は、第四級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキルおよび脂環式アミン、N,N,N’,N’テトラキス置換型エチレンジアミン、ならびに2−アルキル1−ヒドロキシエチル2−イミダゾリンを含む。アニオン性表面安定化剤の例は、カルボン酸塩、スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミドおよびアルキルフェノール、エトキシル化および硫酸化を含む。双性イオン性表面安定化剤の例は、N−ココ3−アミノプロピオン酸/ナトリウム塩、N−獣脂3−イミノジプロピオン酸、二ナトリウム塩、N−カルボキシメチル−N−ジメチル−N−9オクタデセニル水酸化アンモニウム、およびN−ココアミドエチル−N−ヒドロキシエチルグリシン、ナトリウム塩を含む。
ナノ粒子組成物を調製するための方法
本発明のナノ粒子状組成物は、例えば、粉砕、均質化または沈殿技術を使用して製造できる。
安定性
本発明による製剤および組成物は安定的であり、特に貯蔵時において安定している。本文脈において、安定した製剤または組成物は、貯蔵時に活性剤が劣化しないまたは分解しない、および粒子径分布が大幅に変化しない製剤または組成物である。貯蔵時にメジアン粒子径が1,000nm超まで増加しない場合、粒子径は大幅に変化しない。例示的実施形態において、メジアン粒子径は、貯蔵時に、900nm超、800nm超、700nm超、600nm超、または500nm超まで増加しない。本明細書で使用される場合、貯蔵後に当初存在していた活性剤の少なくとも95%が残存する場合、活性剤は貯蔵時に劣化または分解しない。例示的実施形態において、貯蔵後に当初の量の活性剤の少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%が存在している。
医薬組成物および治療方法
本発明の医薬組成物はまた、1または複数の賦形剤も含む。賦形剤は、集合的に担体と呼ぶ、生理学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。本組成物は固体または液体形態で経口投与用などに製剤され得る。
1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンの古典的な製剤
1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンは水への溶解度が非常に低く0.1μg/ml未満であり、その溶解度をいくつかの共溶媒中で試験した。ほとんどの場合において、当初の透明な溶液は、希釈スケジュールの異なる時点において様々な量の沈殿を示した。したがって、これらの古典的な製剤は、臨床前試験のいくつかの限られた目的において使用され得るが、臨床使用においては有用ではない。
ナノ製剤の調製
2.1 1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンの特徴付け
1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンは、実質的に水に不溶の流動性のオフホワイトの粉末であった。粒子は結晶質で不規則の形状であった。図1は、400倍の倍率での1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンの粒子を示す。図2は、偏光において400倍の倍率での1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンを示す。
2.2 粒子径縮小の評価
径縮小試験用に選択された粉砕助剤は、ポロキサマー407、ポロキサマー338、ラウリル硫酸ナトリウム、およびナトリウムカルボキシルメチルセルロースであった。それぞれを重量で0.25%と1%の両方で試験した。これらの試験溶液のそれぞれを用いて、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジン(API)を重量で12.5%と25%の両方で粉砕した。サンプルを回転させ、粒子径縮小についての確認した進捗に応じて間隔を置いて試験した。データを表1に示す。短時間の粉砕(120分)において、ポロキサマーは、より少ないAPIを用いてより高い濃度でより良好な働きをし、一方、ラウリル硫酸ナトリウムは、より多いAPIを用いてより低い濃度でより良好な働きをするように思われたが、より長時間の粉砕(240分および300分)においてより少ないAPIを用いた場合、ナトリウムカルボキシルメチルセルロースがAPIにとって有効な粉砕助剤であることは実証されなかった。360分間の粉砕後、2つの最も有望な候補は、12.5%APIでの1%ポロキサマー407と、12.5%APIでの1%ポロキサマー338であった。他のすべてについては、有効性の減衰を示したか、はっきりと認められるほどの有効性を示さなかったか、または、過粉砕によって引き起こされる凝集、または、熟成(ripening)のいずれかを原因とする粒子径の増加を示した。(当分野において理解されるように、細かい結晶または粒子が溶解して、より大きな結晶または粒子に再び沈着する際に熟成が生じる。)2つのポロキサマー調製物について、それらの粒子径安定性の非正式な評価として、周囲条件と5℃の両方で維持した。表2に示す通り、4週間にわたって測定値はほとんど変わらなかった。
粉砕助剤としての両方のポロキサマーの同等の性能をふまえた上で、より好ましい毒性プロファイルを理由に試作製剤用にポロキサマー338の代わりにポロキサマー407を選んだ。試験に必要な試験対象物の量の粉砕を容易にするために、30%APIでの試験バッチをポロキサマー407の正比例の増加に合わせて2.4%に作成した。メジアン粒子径は、追加的な粉砕時間によりサブミクロンの範囲まで首尾よく縮小された:
1.適切な粉砕容器内に精製水のおよそ3分の1にポロキサマー407を溶解する。
詳細には、472.9グラムのAPIを3つの別個のバッチにおいて、それぞれ30%の濃度で粉砕した。各バッチから余った水の一部で粉砕媒体を抽出し、すべての抽出物を混ぜ合わせた。製造過程の懸濁液の分析値は、201mg/g(20.1%)という測定値であった。この値に基づき、懸濁液を注射用滅菌水および追加のポロキサマー407を用いて薬物物質10%の最終濃度まで希釈し、全体のポロキサマー濃度を2.05%にした。最終的な懸濁液の正味収率は、4,528グラムであり;103mg/gの分析値で、総API収率は466.4グラム、すなわち、APIの当初の量の98.6%であった。
医薬品
ナノ懸濁液を液体窒素を用いて予備凍結させて、予備冷却させた棚の上で大量に凍結乾燥させて乾燥粉末を生成した。計量漏斗(weighed funnel)内に乾燥粉末を手作業で量り入れ、次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル殻(サイズ0)内に移し、5gの乾燥剤パック入りの30ml高密度ポリエチレンプラスチックボトル1個につき10カプセルの数量で包装した。医薬品有効成分60mgを含有するカプセルを調製した。カプセル1個につきAPIの凍結乾燥粉末60mlを充填したものは、以下の組成(表7)およびバッチ調製方法(表8)を有する。
医薬品の安定性
(50mlのAPIを送達するための)サイズ0ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル中の60mlの凍結乾燥粉末APIを、乾燥剤パックおよび導入剤(induction)を入れた褐色ボトル内に貯蔵し密封した。カプセルを5℃または25℃/60%相対湿度(RH)で貯蔵し、カプセル中のAPIと水含量、APIの粒子径を分析した。データを表9に示す。
ローラー粉砕が、それを使ってAPIの粒子径を縮小するのに簡単で、有効な手段であることが分かった。粉砕助剤としてポロキサマーを用いて処理する場合、API30%もの高濃度においても、融着、熟成、退色または他の好ましくない物理的現象が認められなかった。ラウリル硫酸ナトリウムは、非常に低い濃度で粒子径を縮小することが示されたが、おそらくAPIとの共溶媒効果(cosolvency effect)によるものと思われる熟成を引き起こした。製造過程で分析を行いながら濃縮された懸濁液を使用することで、複数のバッチを処理し、混ぜ合わせ、毒性試験にとって所望の濃度まで希釈させることが可能となった。これは、実験室規模の装置を用いて470グラム超のAPIを99%近くの回収率で処理することを可能にした。
Claims (34)
- (a)式(1)の化合物
[式中、
XおよびYは、独立に、NまたはC−R7であり;
可変基R1とR2は、
R1は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであって、R2はFであり;または
R1はFであって、R2は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンである;組み合わせであり、
R3は、C1〜C3アルキルであり;
R4、R5、R6、およびR7は、独立に、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである]
のナノ粒子と;
(b)少なくとも1つの表面安定化剤と、
を含み、
前記ナノ粒子が約1,000nm未満の有効メジアン粒子径(D50)を有する、
ことを特徴とする安定した組成物。 - 式1の前記化合物は、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの表面安定化剤は、少なくとも1つのポリアルキレンオキシドを含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの表面安定化剤は、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドとのブロック共重合体を含むことを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの表面安定化剤は、ポロキサマーを含むことを特徴とする請求項4に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの表面安定化剤は、ポロキサマー407またはポロキサマー338を含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- 液体懸濁液の形態であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも4週間の貯蔵後も安定していることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 乾燥粉末の形態であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも6カ月間の貯蔵後も安定していることを特徴とする請求項9に記載の組成物。
- 前記有効メジアン粒子径が約500nm未満であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(1)の前記化合物と表面安定化剤の比(wt/wt)が、約100:1から約5:1であることを特徴とする請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 貯蔵安定性のある組成物を製造する方法であって、
(a)式(1)の化合物
[式中、
XおよびYは、独立に、NまたはC−R7であり;
可変基R1とR2は、
R1は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンであって、R2はFであり;または
R1はFであって、R2は、水素、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、またはハロゲンである;組み合わせであり、
R3はC1〜C3アルキルであり;
R4、R5、R6、およびR7は、独立に、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、またはハロゲンである]
の粒子と、
(b)少なくとも1つの表面安定化剤と、
の混合物を調製するステップと、
約1,000nm未満の有効メジアン粒子径を有するナノ粒子懸濁液を得るのに十分な条件下で式(1)の化合物の前記粒子の径を縮小するステップと、
を含み、
前記組成物は安定している、
ことを特徴とする方法。 - 前記ナノ粒子懸濁液を、例えば凍結乾燥によって、乾燥させて粉末を形成するステップをさらに含むことを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 前記混合物は、水をさらに含むことを特徴とする請求項13または14に記載の方法。
- 前記混合物は、約5%から約50%の式1の前記化合物と、約0.1%から約5%の前記表面安定化剤とを含むことを特徴とする請求項13または14に記載の方法。
- 前記粉末は、約75%から約90%の式1の前記化合物と、約10%から約25%の前記表面安定化剤とを含むことを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 式(1)の前記化合物と表面安定化剤の比が、約100:1から約5:1であることを特徴とする請求項13または14に記載の方法。
- 前記縮小するステップは、粉砕、均質化、または沈殿を含むことを特徴とする請求項13または14に記載の方法。
- 前記縮小するステップは、湿式粉砕を含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記縮小するステップは、約600分間の粉砕を含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記縮小するステップは、約360分間の粉砕を含むことを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 粒子の径を縮小するステップの後、溶媒を用いて希釈するステップをさらに含むことを特徴とする請求項13または14に記載の方法。
- 式1の前記化合物は、1−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−[(6−フルオロ−2−メトキシキノキサリン−3−イル)アミノカルボニル]ピペラジンであることを特徴とする請求項13または14に記載の方法。
- 前記粒子の径を縮小するステップの後、前記混合物に水を添加するステップをさらに含むことを特徴とする請求項13または14に記載の方法。
- 前記粒子の径を縮小するステップの後、前記混合物にポロキサマー溶液を添加するステップをさらに含むことを特徴とする請求項13または14に記載の方法。
- 請求項1に記載の組成物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤は、水を含むことを特徴とする請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことを特徴とする請求項27に記載の医薬組成物。
- 経口剤形であることを特徴とする請求項27〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 非経口剤形であることを特徴とする請求項27〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.01から約250mgの式(1)の前記化合物を含むことを特徴とする請求項27〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.001%から約99.5%の式(1)の前記化合物を含むことを特徴とする請求項27〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要としている動物に投与するステップを含むことを特徴とする腫瘍を治療する方法。
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