KR20150123218A - 피페라진 화합물의 나노미립자 조성물 및 제제 - Google Patents

피페라진 화합물의 나노미립자 조성물 및 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20150123218A
KR20150123218A KR1020157014350A KR20157014350A KR20150123218A KR 20150123218 A KR20150123218 A KR 20150123218A KR 1020157014350 A KR1020157014350 A KR 1020157014350A KR 20157014350 A KR20157014350 A KR 20157014350A KR 20150123218 A KR20150123218 A KR 20150123218A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
formula
compound
surface stabilizer
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020157014350A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101741344B1 (ko
Inventor
영 복 이
창-호 안
덕 중 김
Original Assignee
렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드 filed Critical 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Publication of KR20150123218A publication Critical patent/KR20150123218A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101741344B1 publication Critical patent/KR101741344B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)

Abstract

본 발명은 피페라진 화합물의 저장 안정성 나노미립자 조성물에 관한 것이다. 암을 비롯한 증식성 질환의 치료 및 예방에 유용한 나노미립자 조성물을 포함하는 제약 조성물이 또한 기재되어 있다.

Description

피페라진 화합물의 나노미립자 조성물 및 제제{NANOPARTICULATE COMPOSITIONS AND FORMULATIONS OF PIPERAZINE COMPOUNDS}
본 발명은 활성제가 피페라진 화합물인 나노미립자 조성물 및 상기 나노미립자 조성물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진을 포함하는 나노미립자 조성물이다. 상기 조성물 및 제제는 암을 비롯한 증식성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진 및 관련 화합물 및 유도체는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,314,100에 기재되어 있다. 이러한 화합물은 유의한 항종양 활성을 갖지만, 매우 불량한 수용해도를 갖는 것으로 나타나 있다.
나노미립자 조성물의 제조 방법은, 예를 들어 둘 다 "제약 물질의 분쇄 방법"에 대한 것인 미국 특허 번호 5,518,187 및 5,862,999; "제약 물질의 연속식 분쇄 방법"에 대한 미국 특허 번호 5,718,388; 및 "나노입자를 함유하는 치료 조성물의 제조 방법"에 대한 미국 특허 번호 5,510,118에 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 활성제로서의 피페라진 화합물, 예컨대 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진 또는 본원의 다른 곳에 기재된 관련 화합물 및 유도체, 및 적어도 하나의 표면 안정화제의 나노미립자 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 나노미립자 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 일정 시간 동안 나노미립자 조성물을 제공하기에 충분한 조건 하에 피페라진 화합물의 입자 크기를 감소시키는 것 및 상기 화합물을 적어도 하나의 표면 안정화제와 접촉시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 표면 안정화제는 피페라진 입자의 크기 감소 전, 동안, 또는 후에 피페라진과 접촉시킬 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 나노미립자 조성물 및 제약상 허용되는 담체 뿐만 아니라 임의의 제약상 허용되는 부형제의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상태, 예컨대 증식성 질환 또는 지속성 혈관신생과 연관되거나 그에 의해 촉발되는 질환에 대해 본 발명의 제약 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 나노입자; 및
<화학식 1>
Figure pct00001
(상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C-R7이고;
가변기 R1 및 R2의 조합에 대하여,
R1은 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고, R2는 F이거나; 또는
R1은 F이고, R2는 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R3은 C1-C3 알킬이고;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 할로겐임)
(b) 적어도 하나의 표면 안정화제
를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 1,000 nm 미만의 유효 중앙 입자 크기 (D50)를 갖는 것인 안정한 조성물이다. 화학식 1의 화합물은 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진일 수 있다. 적어도 하나의 표면 안정화제는 적어도 하나의 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드의 블록 공중합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 표면 안정화제는 폴록사머, 예컨대 폴록사머 407 또는 폴록사머 338이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 액체 현탁액의 형태이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 건조 고체의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 4주 동안 저장한 후에 안정하다. 다른 실시양태에서, 특히 분말의 형태인 것에서, 조성물은 적어도 6개월 동안 저장한 후에 안정하다. 일부 실시양태에서, 유효 중앙 입자 크기는 약 500 nm 미만이다. 조성물 내 화학식 1의 화합물 대 표면 안정화제의 비 (wt/wt)는 약 100:1 내지 약 5:1일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 입자, 및 (b) 적어도 하나의 표면 안정화제의 혼합물을 제조하고, 약 1,000 nm 미만의 유효 중앙 입자 크기를 갖는 나노미립자 현탁액을 제공하기에 충분한 조건 하에 화학식 1의 화합물의 입자의 크기를 감소시켜 안정한 조성물을 형성함으로써, 상기 언급된 조성물을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 나노미립자 현탁액을 건조시켜, 예를 들어 동결 현탁액을 동결건조시켜, 분말을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 혼합물 내에 물을 포함할 수 있다. 혼합물은 약 5% 내지 약 50%의 화학식 1의 화합물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 표면 안정화제, 또는 전형적으로 고체 형태로, 약 75% 내지 약 90%의 화학식 1의 화합물 및 약 10% 내지 약 25%의 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물 대 표면 안정화제의 비는 약 100:1 내지 약 5:1일 수 있다. 입자의 크기를 감소시키는 것은 밀링, 균질화 또는 침전에 의해, 예를 들어 습식 밀링에 의해 달성될 수 있다. 밀링은 목적 크기를 제공하기에 적합한 임의의 양의 시간, 예를 들어 약 600분 또는 약 360분 또는 그 사이의 임의의 기간 동안일 수 있다. 현탁액은 입자의 크기를 감소시킨 후에 용매, 예컨대 물로 희석될 수 있다. 폴록사머 용액이 또한 입자의 크기를 감소시킨 후에 혼합물에 첨가될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 나노입자 조성물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다. 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어 물 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스일 수 있다. 조성물은 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태일 수 있고, 예를 들어 약 0.01 내지 약 250 mg의 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있고, 예를 들어 약 0.001% 내지 약 99.5%의 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 조성물 또는 제약 조성물을 종양의 치료를 필요로 하는 동물에 투여함으로써 종양을 치료하는 방법을 포함한다.
추가의 목적 및 이점 뿐만 아니라 바람직한 실시양태의 구조 및 기능은 상세한 설명, 도면 및 실시예를 고려하면 명백해질 것이다.
도 1: 400X 배율에서의 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진.
도 2: 400X 배율, 편광에서의 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진.
도 3: 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 열중량 분석.
도 4: 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 시차 주사 열량측정 온도기록도.
본 발명의 실시양태는 아래에 상세하게 논의된다. 실시양태의 기재 시에, 특정한 용어가 명확성을 위해 사용된다. 그러나, 본 발명은 그렇게 선택된 특정한 용어로 제한되는 것은 아니다. 특정한 예시적 실시양태가 논의되면, 이것이 단지 예시 목적으로만 행해졌다는 것을 이해해야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다른 성분 및 구성이 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각 개별적으로 포함되는 것과 같이 참조로 포함된다.
하기 화학식 1의 피페라진 화합물은 과다증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 나타나 있다.
<화학식 1>
Figure pct00002
(상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C-R7이고;
가변기 R1 및 R2의 조합에 대하여,
R1은 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고, R2는 F이거나; 또는
R1은 F이고, R2는 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R3은 C1-C3 알킬이고;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 할로겐임)
예를 들어, 이러한 화합물은 종양들, 특히 어느 한 종양 (또는 암 및/또는 임의의 전이)을 치료하는데 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물로 치료가능한 종양은 유방암, 폐암, 위장암, 예컨대 식도암, 위암, 소장암, 대장암 및 직장암, 신경교종, 육종, 예컨대 골, 연골, 연부 조직, 근육, 혈액 및 림프관과 관련된 것, 난소암, 골수종, 림프종, 백혈병, 자궁경부암, 자궁내막암, 두경부암, 중피종, 신암, 요관, 방광 및 요도암, 결장암, 결장직장암, 간암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 흑색종인 종양을 포함한다. 화학식 1의 화합물을 이용한 유효 치료는 화합물을 종양에 전달할 수 있는 조성물을 필요로 한다. 본 발명의 화합물은 암 세포주에 대해 시험관내 시험되었고, 암 세포 성장의 억제에 활성을 나타냈다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,314,100은 본 발명의 화합물이 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC) (버지니아주 마나사스)으로부터의 인간 OVCAR-3 (난소), MCF-7 (유방, 호르몬-의존성), MDA-MB-231 (유방), PC3 (전립선), HepG2 (간), A549 (폐), Caki-1 (신장), HT-29 (결장), HCT116 (결장) 및 PANC-1 (췌장); DSMZ (독일)로부터의 MKN-45 (위); 미국 국립 암 연구소 (매릴랜드주 베데스다)로부터의 UMRC2 (신장); 한국 세포주 은행 (한국 서울)으로부터의 Huvec (인간 제대 정맥 내피 세포), HEK293 (인간 배아 신장) 및 SK-OV-3 (난소)에 대해 활성을 나타냈다고 기재하고 있다.
화학식 1의 화합물의 예는 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진 (화합물 A)이다.
Figure pct00003
화합물 A
화합물 A는 0.1 μg/ml 미만의 매우 불량한 수용해도를 갖는다. 이 불량한 수용해도는 화학식 1의 화합물 및 관련 화합물을 전달하기 어렵게 하고, 임상 개발을 제한하여, 임상 용도에 적합한 제제의 개발에 대한 필요성을 만들었다. 본 발명은 약 100 mg/mL 농도의 화합물의 안정한 현탁액을 제공할 수 있는 적합한 제제 또는 경구로 전달될 수 있거나 안정한 현탁액을 제조하는데 사용될 수 있는 건조된 제제를 수득할 목표로 개발되었다. 본 발명은 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진에 대하여 주로 기재하고 예시하지만, 본 발명이 화학식 1의 다른 화합물에도 적용가능하다는 것을 이해해야 한다.
생체이용률을 향상시키기 위하여, 본 제제는 연구 동안 잠재적인 독성 간섭을 감소시키기에 일반적으로 안전하다고 여겨지는 (GRAS) 최소의 부형제를 사용하여 현탁액 중 피페라진 화합물의 서브마이크로미터 입자 크기 분포를 수득하는 개념으로 개발되었다. 프로토타입 제제의 시험 물품은 최선의 깨끗한 조건 하에 규모 증대 공정으로부터 제조될 것이다. 추가로, 나머지 현탁액은, 예를 들어 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 고체-투여 제제를 개발하는 추후 작업의 기초로서 제공될 예정이다.
본원에 사용된 바와 같은 "활성제", "약물", "활성 제약 성분" 또는 "API"는 하기 화학식 1의 화합물을 지칭한다.
<화학식 1>
Figure pct00004
(상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C-R7이고;
가변기 R1 및 R2의 조합에 대하여,
R1은 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고, R2는 F이거나; 또는
R1은 F이고, R2는 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R3은 C1-C3 알킬이고;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 할로겐임)
화학식 1의 화합물의 예시적 실시양태는 다음을 포함한다.
Figure pct00005
활성제는 유리 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태, 그의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 관련 혼합물의 형태, 다형체, 무정형, 부분적 무정형 형태, 용매화물 (수화물 포함), 그의 활성 대사물 및 전구약물의 형태일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "불량한 수용성"은 관련 기술분야에서 일반적으로 기인하는 의미를 갖는다. 예를 들어, 불량한 수용성은 20℃에서 1% 미만의 수용해도를 갖는 것, 예를 들어 0.01% 중량/부피, 즉 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, A. R, Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, US, Vol. 1, p. 195 (1995)]에 기재된 바와 같이 "난용성 내지 매우 약간 가용성인 약물"인 것을 의미한다. 다른 유사한 일반적으로 인식되는 정의가 상기 용어에 포함된다.
"약 1,000 nm 미만의 유효 중앙 입자 크기"란, 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 입자 크기 측정 기술에 의해 측정된 중량 평균 입자 크기에 기초하여 결정 시, 적어도 50%의 나노미립자 활성제 입자가 약 1,000 nm 미만의 입자 크기를 갖는 것을 의미한다. 이러한 기술은 광 산란 방법, 현미경검사 및 다른 통상의 기술, 예를 들어 침강 장 흐름 분획화, 광자 상관 분광분석법, 광 산란 및 디스크 원심분리를 포함한다. 다른 유효 입자 크기에 관한 유사한 표현은 유사한 정의를 갖는 것으로 인정될 것이다. 평균(mean) 또는 평균(average) 입자 크기는 유사하게 결정될 수 있다.
입자 크기의 지정 및 입자 크기의 다른 기재는 통상의 기술자가 인식할 것이다. 예를 들어, 중앙값인 D50은 나노미립자 활성제 입자의 집단의 절반이 이 값 미만의 직경을 갖는 나노미립자 활성제 입자의 집단을 갖는 조성물을 말한다. 유사하게, D90은 분포의 90%의 직경은 더 작은 입자 크기를 갖고 10%는 더 큰 입자 크기를 갖는 집단을 말한다. D10은 입자의 10%의 직경은 명시된 값보다 작고 입자의 90%는 명시된 값보다 큰 집단을 말한다.
본원에 제공된 바와 같은 나노입자 제제 또는 조성물의 "유효량" 또는 "제약 유효량"이라는 용어는 대상체의 치료에 영향을 미치기에 충분한 양의, 목적 반응 및 상응하는 치료 효과를 제공하기 위한 나노입자 제제 또는 조성물의 비독성이지만 충분한 양을 지칭한다. 하기 언급될 바와 같이, 요구되는 정확한 양은 대상체마다, 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 치료할 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 통상적인 실험을 사용하여 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"은 생물학적으로나 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하는데, 즉 상기 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과의 유발 또는 조성물에 함유된 임의의 성분과의 유해한 방식으로의 상호작용 없이 나노입자 제제 또는 조성물과 함께 개체에 투여될 수 있다.
활성 제약 성분 (API)인 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진, 뿐만 아니라 본원에 기재된 관련 화합물은, 시험관내에서 시험된 경우에는 장에 의해 잘 흡수되는 잠재력을 갖고 동물 모델 연구에서는 우수한 경구 생체이용률이 입증된 고형 종양에 대한 항암 치료제로서 조사된다. 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 불량한 수용해도 때문에, 의도된 투여량 수준을 달성하기 위해 많은 부피의 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진 용액을 투여해야 할 필요성을 회피하기 위한 실행가능한 경구 전달 옵션으로서 서브마이크로미터 현탁액의 제조가 개발될 필요가 있다.
예시적 실시양태에서, 본 발명은 약 1,000 nm 미만의 유효 중앙 입자 크기 (D50)를 갖는 화학식 1의 화합물, 예를 들어 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진 (화합물 A) 및 바람직하게는 적어도 하나의 표면 안정화제의 안정한 나노미립자 조성물인 제제이다. 조성물은 현탁액, 전형적으로는 물 중의 형태, 또는 건조된 분말의 형태일 수 있다. 건조된 형태의 본 발명의 예시적 실시양태에서, 나노미립자 조성물은 재분산된 화학식 1의 화합물의 유효 중앙 입자 크기가 약 1,000 nm 미만이 되도록 재분산될 수 있다. 이는 유사한 나노미립자 입자 크기를 갖는 현탁액의 입자와 유사한 이점을 제공하기 위해 나노미립자 화합물이 실질적으로 작은 입자 크기로 재분산되는 것을 허용한다는 점에서 중요하다.
예시적 실시양태에서, 원래 제조된 바와 같거나 재분산된 고체로서의 현탁액 중의 입자, 또는 고체 형태인 입자는 약 1,000 nm 미만, 500 nm 미만, 약 250 nm 미만, 또는 약 100 nm 미만의 유효 중앙 입자 크기를 가질 수 있다. 예시적 실시양태에서, 원래 제조된 바와 같거나 재분산된 고체로서의 현탁액 중의 입자, 또는 고체 형태인 입자는 약 1,000 nm 미만, 500 nm 미만, 약 250 nm 미만, 또는 약 100 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 예시적 실시양태에서, 중앙 또는 평균 입자 크기는, 예를 들어 약 100 nm 내지 약 1,000 nm, 약 100 nm 내지 약 500 nm, 약 200 nm 내지 약 1,000 nm, 약 200 nm 내지 약 500 nm, 약 100 nm 내지 약 200 nm, 또는 약 250 nm 내지 약 500 nm일 수 있다. 예시적 실시양태에서, 원래 제조된 바와 같거나 재분산된 고체로서의 현탁액 중의 입자, 또는 고체 형태인 입자는 약 100 nm 초과, 약 250 nm 초과, 또는 약 500 nm 초과의 유효 중앙 또는 평균 입자 크기를 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 활성제는 조성물 또는 제제의 건조 중량 기준 약 0.001 중량% 내지 약 99.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성제는 조성물 또는 제제의 건조 중량 기준 약 0.5% 내지 약 90%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활성제는 약 5% 내지 약 50%, 예를 들어 약 5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다. 현탁액의 형태인 본 발명의 일부 실시양태에서, 활성제는 약 5% 내지 약 50%, 예를 들어 약 5% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 예시적 실시양태에서, 활성제는 약 75% 내지 약 99%, 예를 들어 약 75% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99%의 양으로 존재할 수 있다. 조성물의 건조된 형태의 다른 예시적 실시양태에서, 활성제는 약 75% 내지 약 99%, 예를 들어 약 75% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99%의 양으로 존재할 수 있다. 조성물의 건조된 형태의 다른 예시적 실시양태에서, 활성제는 약 75%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%의 양으로 존재할 수 있다.
상대적으로 저에너지의 공정을 포함하는 모든 밀링 공정과 같은, 광학 방법 뿐만 아니라 열 방법도 포함하는 API의 특성화 방법은, 국소화된 열을 미립자 수준에서 발생시킬 수 있다. 열 데이터는 활성제가 밀링 응력 하에서 입자 크기 감소에 해로울 수 있는 임의의 열 전이를 나타내는지 결정하는데 사용될 수 있다.
가장 간단하고 실용적인 크기 감소 방법으로서 매체 밀링이, 연구를 시작하기 위해 선택되었다. 매체 밀링에서, API는 밀링 보조제, 전형적으로 계면활성제와 혼합되고, 경질 불활성 물질의 구형 비드인 밀링 매체에 의해 슬러리로 제조되었다. 입자는 저에너지 수단, 예컨대 용기 내의 롤러 밀 상에서의 롤링에 의해, 또는 고에너지 수단, 예컨대 스핀들 밀로서 공지된 회전 교반기와의 혼합에 의해 슬러리를 교반함으로써 기계적 마모를 통해 분해된다.
몇몇 GRAS 밀링 보조제는 경구 투여 형태에서의 그의 적합성에 대해 선택되었고, 다양한 수준의 API로 다양한 농도에서 밀링 효능에 대해 시험되었다. 이들 개발 샘플로부터 잠재력 있는 후보를 선택하고, 이어서 시간의 경과에 따라 입자-크기 안정성에 대해 모니터링하였다. 이들로부터의 주요 후보는 GLP 최선의 깨끗한 조건 하에서의 독성 연구를 위해 규모 증대되고 API를 벌크로 처리하는데 사용되었다.
크기 감소의 다른 방법, 예컨대 마이크로유동화 및 핵형성 또는 침전은 성공적이지 않은 것으로 입증된 매체 밀링의 대안으로 여겨지고, 본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있다. 마이크로유동화는 API의 현탁액을 좁은 구멍을 통해 고압 하에 (최대 25,000 psi) 전단력을 사용하여 통과시켜 입자를 분해하는 것을 포함한다. 입자의 크기를 침전에 의해 감소시키기 위해서는, API를 적합한 용매에 용해시킨 다음, 용액을 불안정화시키는 혼화성 역용매와 조합하고, API의 침전을 유발한다. 용매/역용매 조합의 비율에서의 변화 뿐만 아니라 분리제의 첨가 및 고에너지 분해는 감소된 크기의 입자를 생성할 수 있다.
본 발명에서는, 롤러 밀링이 화학식 1의 화합물 (예로서 화합물 A)을 제조하기 위해 선택되었는데, 이는 그것이 소형 시험 배치에서조차도 높은 공정 수율을 생성할 뿐만 아니라, 매우 강력한 API에 대한 인간 노출의 최소한의 가능성을 보유하는 입자 크기 감소를 위한 복잡하지 않은 절차이기 때문이다. 미생물 오염에 대한 가능성을 감소시키기 위해 멸균 주사용수 (SWFI)가 정제수 대신 사용되었다.
표면 안정화제
본 발명에 사용될 수 있는 표면 안정화제는 공지된 유기 또는 무기 제약 부형제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성 유형, 양이온성 유형, 음이온성 유형, 및 쯔비터이온성 유형 계면활성제를 포함한다. 비이온성 표면 안정화제의 예는 에톡실화 지방족 알콜, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 카르복실산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 무수소르비톨 에스테르 및 그의 에톡실화 유도체, 지방산의 글리콜 에스테르, 카르복실산 아미드, 모노알칸올아민 축합물, 및 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드를 포함한다. 양이온성 표면 안정화제의 예는 4급 암모늄 염, 아미드 연결을 갖는 아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 및 지환족 아민, N,N,N',N' 테트라키스 치환된 에틸렌디아민, 및 2-알킬 1-히드록시에틸 2-이미다졸린을 포함한다. 음이온성 표면 안정화제의 예는 카르복실레이트, 술포네이트, 석유 술포네이트, 알킬벤젠술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 올레핀 술포네이트, 알킬 술페이트, 술페이트, 황산화 천연 오일 및 지방, 황산화 에스테르, 황산화 알칸올아미드 및 알킬페놀, 에톡실화 및 황산화된 것을 포함한다. 쯔비터이온성 표면 안정화제의 예는 N-코코 3-아미노프로피온산/나트륨 염, N-탈로우 3-이미노디프로피오네이트, 이나트륨 염, N-카르복시메틸-N-디메틸-N-9 옥타데세닐 암모늄 히드록시드 및 N-코코아미드에틸-N-히드록시 에틸 글리신, 나트륨 염을 포함한다.
표면 안정화제의 대표적인 예는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체인 플록사머, 젤라틴, 카세인, 레시틴 (포스파티드), 덱스트란, 아카시아 검, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어, 마크로골 에테르, 예컨대 세토마크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 상업적으로 입수가능한 트윈(Tween)®, 예컨대, 예를 들어 트윈 20® 및 트윈® (아이씨아이 스페셜티 케이칼스(ICI Specialty Chemicals)); 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 카르보왁스(Carbowax) 3550® 및 카르보왁스 934® (유니온 카바이드(Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA), 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (틸록사폴, 수퍼리온 및 트리톤으로도 공지됨); 및 폴록사민을 포함한다.
예시적인 표면 안정화제는 플루로닉(Pluronic)®, 예를 들어 폴록사머 105 (플루로닉® L35), 폴록사머 108 (플루로닉® F38), 폴록사머 124 (플루로닉® L44NF), 폴록사머 184 (플루로닉® L-64), 폴록사머 188 (플루로닉® F68NF), 폴록사머 237 (플루로닉® F87NF), 폴록사머 238 (플루로닉® F88), 폴록사머 338 (플루로닉® F108NF), 폴록사머 401 (플루로닉® L121), 폴록사머 407 (플루로닉®F127NF) 및 다른 폴록사머 제품; 테트로닉(Tetronic)®, 예를 들어 테트로닉 904, 908, 1107 및 90R4 (에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드를 순차적으로 첨가하여 유도된 사관능성 블록 공중합체) (바스프 와이언돗 코포레이션(BASF Wyandotte Corporation), 뉴저지주 파시파니); 테트로닉 15080 (T-1508) (바스프 와이언돗 코포레이션), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 트리톤스(Tritons) X-2000 (롬 앤드 하스(Rohm and Haas)); 수크로스 스테아레이트 및 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 크로데스타스(Crodestas) F-100® (크로다 인코포레이티드(Croda Inc.)); 올린(Olin)-10G® 또는 계면활성제 10-Go로도 공지된 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌) (올린 케미칼스(Olin Chemicals), 코네티컷주 스탬포드); 크로데스타스 SL-400 (크로다, 인코포레이티드); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2인 SA9OHCO (이스트만 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Co.)); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실-베타-D-글루코피라노시드; n-데실-베타-D-말토피라노시드; n-도데실-베타-D-글루코피라노시드; n-도데실-베타-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-베타-D-글루코피라노시드; n-헵틸-베타-D-티오글루코시드; n-헥실-베타-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일-베타-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-베타-D-글루코피라노시드; 옥틸-베타-D-티오글루코피라노시드; PEG-인지질, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 랜덤 공중합체 등을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예는 중합체, 생체중합체, 폴리사카라이드, 셀룰로스, 알기네이트, 인지질, 및 비중합체 화합물, 예컨대 쯔비터이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안트릴 피리디늄 클로라이드, 양이온성 인지질, 키토산, 폴리리신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드 (FTDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 예시적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제는 문헌 [J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation, Marcel Dekker (1994); P. and D. Rubingh, Ed., Cationic Surfactants: Physical Chemistry, Marcel Dekker (1991); J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, Marcel Dekker (1990)]에 기재되어 있다.
이들 표면 안정화제 대부분은 공지된 제약 부형제이고, 참조로서 구체적으로 포함된 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000)]에 상세하게 기재되어 있다. 표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고/거나 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다.
하나 초과의 표면 안정화제의 조합물이 본 발명에 사용될 수 있다. 예시적인 주요 표면 안정화제는 폴록사머, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 랜덤 공중합체 또는 그의 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 2차 표면 안정화제는 소듐 라우릴 술페이트 및 디옥틸술포숙시네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적 실시양태에서, 적어도 하나의 표면 안정화제는 폴록사머이다. 본 발명에 유용한 예시적인 폴록사머는 약 9,000 내지 약 20,000의 분자량을 가질 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 특정한 예시적인 폴록사머는 폴록사머 407 및 폴록사머 338 또는 상응하는 플루로닉과 같은 등등한 물질을 포함한다.
적어도 하나의 표면 안정화제의 농도는, 다른 부형제를 포함하지 않는, 활성제 및 적어도 하나의 표면 안정화제의 전체의 합한 건조 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 약 1.0 중량% 내지 약 99.0 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 달라질 수 있다. 2종 이상의 표면 안정화제의 조합물이 조성물에 사용되는 경우, 적어도 하나의 주요 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 활성제의 전체의 합한 건조 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 99.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 내지 약 90 중량%로 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 표면 안정화제는 약 0.1% 내지 약 5%, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.1% 내지 약 1%, 또는 약 0.25% 내지 약 1%의 양으로 존재할 수 있다. 현탁액의 형태인 본 발명의 일부 실시양태에서, 표면 안정화제는 약 0.1% 내지 약 5%, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 2.5%, 약 0.1% 내지 약 1%, 또는 약 0.25% 내지 약 1%의 양으로 존재할 수 있다. 현탁액의 형태인 본 발명의 일부 실시양태에서, 표면 안정화제는 약 0.1%, 약 0.025%, 약 1%, 약 2%, 또는 약 2.5%의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 표면 안정화제는 약 1% 내지 약 20%, 예를 들어 약 10% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 건조된 형태의 조성물의 다른 예시적 실시양태에서, 표면 안정화제는 약 1% 내지 약 20%, 예를 들어 약 10% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 1% 내지 약 10%의 양으로 존재할 수 있다. 조성물의 건조된 형태의 다른 예시적 실시양태에서, 표면 안정화제는 약 25%, 약 20%, 약 10%, 약 5%, 또는 약 1%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 활성제 대 표면 안정화제를 약 100:1 내지 약 5:1 범위의 비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성제 대 표면 안정화제의 비는 약 200:1 내지 약 1:1, 약 100:1 내지 약 10:1, 약 20:1 내지 약 5:1, 또는 약 15:1 내지 약 10:1이다. 예시적 실시양태에서, 활성제 대 표면 안정화제의 비는 약 100:1, 약 50:1, 약 25:1, 약 10:1, 약 12.5:1, 약 5:1이다.
나노입자 조성물을 제조하기 위한 방법
본 발명의 나노미립자 조성물은, 예를 들어 밀링, 균질화 또는 침전 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
API 형태는 광학 현미경검사 (예를 들어, 클레멕스(Clemex) JS-2000 제어기가 구비된 올림푸스(Olympus) BX51 현미경)에 의해 특성화될 수 있다. 시차 주사 열량측정법 (예를 들어, 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) DSC 1) 및 열중량 분석 (예를 들어, 메틀러-톨레도 TGA/DSC 1)이 물질의 열 특성을 측정하는데 사용될 수 있다. 입자 크기 측정은, 계면활성제가 샘플에 존재하는 경우에는 물 중에, 또는 다른 계면활성제가 존재하지 않는 경우에는 폴록사머의 묽은 용액 중에 물질을 분산시킴으로써, 예를 들어 레이저 회절 (예를 들어, 호리바(Horiba) LA-950V2)에 의해 수행될 수 있다.
프로토타입 제제는 유리 샘플 바이알 내의 롤러 밀 (미국 스톤웨어(Stoneware)) 상에서 0.5 mm 직경의 이트리아-안정화된 지르코니아 세라믹 밀링 매체의 슬러리 (예를 들어, 토소(Tosoh)로부터의 것)를 사용하여 처리된다. GLP 밀링은 타입 1 보로실리케이트 유리의 2L 매체 병 내에서 수행된다. 시험 물품 물질의 제조는 모든 접촉 물질 및 장비가 70% 이소프로판올의 적용 또는 오토클레이빙에 의해 살균된 "최선의 깨끗한" 조건 하에서 수행된다. 이러한 모든 제조는 살균된 층류 후드 (에어클린(Airclean) 600) 내에서 무균 기술을 사용하여 수행된다.
나노미립자 분산액을 수득하기 위해 활성제를 밀링하는 것은 난용성인 활성제의 입자를 액체 분산 매질 중에 분산시키고, 이어서 밀링 매체의 존재 하에 기계적 수단을 적용하여 활성제의 입자 크기를 목적하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 것을 포함한다. 분산 매질은, 예를 들어 물, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 헥산 또는 글리콜일 수 있다.
실시양태에서, 활성제의 수성 나노밀링이 표면 안정화제의 친수성 안정화제의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 활성제 입자는 하나 이상의 표면 안정화제의 존재 하에 크기가 감소될 수 있다. 대안적으로, 활성제 입자는 마멸 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 다른 화합물, 예컨대 희석제는 크기 감소 과정 전, 동안 또는 후에 활성제/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속적으로 또는 회분식 모드로 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 나노미립자 조성물은 미량침전에 의해 제조된다. 이것은 임의의 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물이 없는 하나 이상의 콜로이드성 안정성 증진 표면 활성제 및 하나 이상의 표면 안정화제의 존재 하에 난용성 활성제의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 이러한 방법은, 예를 들어 (1) 적합한 용매 중에 활성제를 용해시키는 단계; (2) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 단계 (1)로부터의 제제를 첨가하는 단계; 및 (3) 단계 (2)로부터의 제제를 적절한 비-용매 또는 역용매를 사용하여 침전시키는 단계를 포함한다. 상기 방법 후에 만약 임의의 형성된 염이 존재한다면 통상적 수단으로 분산액을 투석 또는 정용여과 및 농축시켜 제거할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 나노입자 조성물은 균질화 방법에 의해 제조된다. 이러한 방법은 액체 분산 매질 중에 활성제 입자를 분산시키는 단계, 이어서 분산액을 균질화시켜 활성제의 입자 크기를 목적하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 활성제 입자는 하나 이상의 표면 안정화제의 존재 하에 크기가 감소될 수 있다. 대안적으로, 활성제 입자는 마멸 전 또는 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 다른 화합물, 예컨대 희석제는 크기 감소 과정 전, 동안 또는 후에 활성제/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속적으로 또는 회분식 모드로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 현탁액의 형태 또는 건조 분말로서 제조될 수 있다. 현탁액의 제조를 위해서, 사전에 기재된 기술 중 하나를 사용하여 활성제의 크기가 감소된다. 크기 감소는 단독의 활성제; 용매, 예를 들어 물 또는 상기 언급된 또 다른 용매 중에 분산된 활성제; 표면 안정화제와 조합된 활성제; 또는 활성제, 용매 및 표면 안정화제의 조합물을 사용하여 달성될 수 있다. 크기 감소는 활성제의 목적하는 입자 크기를 성취할 때까지 지속된다. 최종 목적하는 농도를 성취하기 위해 추가의 표면 안정화제를 첨가할 수 있다. 또한, 원하는 경우에, 활성제의 목적하는 농도에 도달하도록 현탁액을 적합한 용매로 희석할 수 있다. 크기 감소 동안 용매가 존재한다면, 추가의 용매를 첨가하여 희석을 달성할 수 있고, 이는 크기 감소 동안 사용된 용매와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 용매는 단일 용매 또는 용매의 혼합물을 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 추가의 성분이 크기 감소 과정 동안 존재할 수 있거나 또는 그 후에 원하는 만큼 첨가될 수 있다.
예시적 실시양태에서, 표면 활성제, 예를 들어 폴록사머 407 또는 폴록사머 338과 같은 폴록사머를 적합한 용기에서 용매, 예를 들어 정제수의 최종 양의 대략 1/3 중에 용해시켜 현탁액을 제조한다. 활성제, 예를 들어 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진을 표면 활성제의 용액 중에 현탁시킨다. 밀링 매체를 용기에 첨가한다. 현탁액을 목적하는 입자 크기가 성취될 때까지 크기 감소시킨다. 예를 들어, 현탁액을, 예를 들어 레이저 회절에 의해 측정된 입자-크기 분포의 D50 또는 D90이 1,000 nm 미만이 될 때까지 밀링한다. 현탁액을 이어서 밀링 매체로부터 제거한다. 매체를 헹구고 현탁액을 용매로 희석시켜 활성제의 목적하는 최종 농도, 예를 들어 10%를 성취한다. 제조 후에, 입자 크기 및 농도가 목적하는 수준에 있는지 확인하기 위해 현탁액을 검정할 수 있다.
건조 제제는 현탁액으로부터 용매를 제거하여 수득될 수 있다. 용매 제거는 크기 감소 직후 수득한 현탁액 상에서 또는 추가의 희석 후에 수행될 수 있다. 안정한 제제를 제조하는 임의의 적합한 건조 방법이 사용될 수 있다. 예시적인 건조 방법은 분무 건조, 초임계 건조, 드럼 건조, 유전(dielectric) 건조, 천연 공기 건조, 리프랙턴스 윈도우(Refractance Window)™ 건조, 인프라레드 존 드라잉(Infrared Zone Drying)™ 및 냉동 건조 (동결건조)를 포함한다. 예시적인 건조 방법에서, 현탁액을 액체 질소를 사용하여 예비-냉동시키고, 예비-냉각 선반 상에서 벌크로 동결건조시킴으로써 냉동 건조시켜 건조 분말을 제조한다.
안정성
본 발명에 따른 제제 및 조성물은 안정하고, 특히 저장 시에 안정하다. 본 발명의 문맥에서, 안정한 제제 또는 조성물은 저장 시에 활성제가 저하되거나 또는 분해되지 않고 입자 크기 분포가 유의하게 변하지 않는 제제 또는 조성물이다. 저장 시에 중앙 입자 크기가 1,000 nm 초과로 증가하지 않는 경우, 입자 크기는 유의하게 변하지 않는다. 예시적 실시양태에서, 중앙 입자 크기는 저장 시에 900 nm 초과, 800 nm 초과, 700 nm 초과, 600 nm 초과, 또는 500 nm 초과로 증가하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 저장 후에 원래 존재하는 활성제의 95% 이상이 잔류하는 경우, 저장 시에 활성제가 저하되거나 또는 분해되지 않는다. 예시적 실시양태에서, 활성제의 원래의 양의 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상이 저장 후에 존재한다.
안정성 시험을 위한 저장 조건은 다양할 수 있고 시험은 전형적인 저장 조건 하에 또는 가속 저장 조건 하에 달성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 저장 조건 하에 안정함 또는 "저장 안정성"은 조성물이 5℃에서 1주 동안 저장할 때 안정함을 의미한다. 본 발명의 일부 실시양태는 훨씬 더 긴 기간 동안, 예를 들어 5℃에서 2주 동안, 3주 동안, 또는 4주 동안 저장한 후에 안정하다. 건조된 제제를 함유하는 캡슐은 훨씬 더 긴 기간, 예를 들어 1개월 이하, 2개월 이하, 3개월 이하, 4개월 이하, 5개월 이하, 6개월 이하 동안, 또는 훨씬 더 길게 안정할 수 있다.
제약 조성물 및 치료 방법
본 발명의 제약 조성물은 또한 하나 이상의 부형제를 포함한다. 부형제는 담체로서 총칭되는 생리학상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다. 조성물은 경구 투여를 위해 고체 또는 액체 형태 등으로 제제화될 수 있다.
부형제는 하나 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 보존제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 다른 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
충전제의 예는 락토스 1수화물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel)® PH101 및 아비셀® PH102, 미세결정질 셀룰로스 및 규화 미세결정질 셀룰로스 (프로솔브(ProSolv) SMCC®), 및 다양한 전분을 포함하고; 결합제의 예는 다양한 셀룰로스 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이다. 압축될 분말의 유동성에 작용하는 작용제를 포함하는 적합한 윤활제는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 에어로실(Aerosil)® 200, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 실리카 겔을 포함한다. 감미제는 임의의 천연 또는 인공 감미제, 예컨대, 예를 들어 수크로스, 크실리톨, 사카린나트륨, 시클라메이트, 아스파르탐, 수크랄로스, 말티톨 및 아세술팜일 수 있다. 향미제의 예는 매그나스위트(Magnasweet)® (MAFCO의 상표), 버블 검 향미제, 및 과일 향미제 등을 포함한다. 보존제의 예는 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤; 알콜, 예컨대 에틸 또는 벤질 알콜을 포함한다. 적합한 희석제는 제약상 허용되는 불활성 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 이염기성 인산칼슘, 사카라이드 및/또는 임의의 앞서 말한 것들의 혼합물을 포함한다. 희석제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀® PH101 및 아비셀® PH102; 락토스, 예컨대 락토스 1수화물, 무수 락토스, 및 파마토스(Pharmatose)® DCL21; 이염기성 인산칼슘, 예컨대 엠콤프레스(Emcompress)®; 만니톨; 전분; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다. 적합한 붕해제는 약하게 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 옥수수 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 및 개질된 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스-포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 발포제의 예는 발포쌍(effervescent couple), 예컨대 유기 산 및 카르보네이트 또는 비카르보네이트이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산 염을 포함한다. 적합한 카르보네이트 및 비카르보네이트는, 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 카르보네이트, L-리신 카르보네이트 및 아르기닌 카르보네이트를 포함한다. 대안적으로, 단지 발포쌍의 중탄산나트륨 성분만이 존재할 수 있다.
본 발명의 나노미립자 조성물은 경구적 수단 및 비경구적 수단을 포함하는 임의의 통상적 수단을 통해 대상체에 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 인간 또는 비-인간을 포함하는 포유동물을 의미하는데 사용된다. 용어 환자 및 대상체는 교환하여 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 나노입자 조성물은 하기 중 적어도 하나와 혼합될 수 있다: (a) 하나 이상의 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘; (b) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (c) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (d) 함습제, 예컨대 글리세롤; (e) 붕해제, 예컨대 가교 전분, 폴리비닐피롤리돈 XL, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 규산염 및 탄산나트륨; (f) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (g) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (h) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (i) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 (j) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 또는 그의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제에 대해, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 나노미립자 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 나노입자 조성물 뿐만 아니라, 액체 투여 형태는 부형제, 예컨대 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 공-용매, 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있다. 용매 및 공-용매의 비제한적 예는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예컨대 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜 및 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함한다. 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하는데 사용될 수 있는 바와 같은 그의 하위다중용량과 같은 양을 함유할 수 있다. 임의의 투여량이 경구 전달을 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 경구 전달을 위한 고체 투여 형태는, 예를 들어 활성제 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 활성제 약 1 mg 내지 약 500 mg, 활성제 약 10 mg 내지 약 250 mg, 또는 임의의 다른 적합량 또는 목적량을 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 전달을 위한 용액 또는 현탁액 형태는, 예를 들어 용액 또는 현탁액 중 활성제 약 1% 내지 약 50%, 활성제 약 5% 내지 약 30%, 활성제 약 10% 내지 약 20%, 또는 임의의 다른 적합량 또는 목적량을 포함할 수 있다. 그러나 임의의 특정한 환자를 위한 특정한 용량 수준은 다양한 인자들: 달성하고자 하는 세포 반응 또는 생리학적 반응의 유형 및 정도; 사용된 특정한 작용제 또는 조성물의 활성; 사용된 특정한 작용제 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 작용제의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 특정한 작용제와 조합되거나 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 관련 기술분야에 익히 공지된 유사 인자에 좌우될 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 증식성 질환 또는 지속성 혈관신생과 연관되거나 또는 그에 의해 촉발되는 질환을 치료하는데 유용하다. 증식성 질환은 주로 종양 질환 (또는 암) (및/또는 임의의 전이)이다. 본 발명의 조성물은 유방암, 폐암, 위장암, 예컨대 식도암, 위암, 소장암, 대장암 및 직장암, 신경교종, 육종, 예컨대 골, 연골, 연부 조직, 근육, 혈액 및 림프관과 관련된 것, 난소암, 골수종, 림프종, 백혈병, 여성 자궁경부암, 자궁내막암, 두경부암, 중피종, 신암, 요관, 방광 및 요도암, 결장암, 결장직장암, 간암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 흑색종인 종양을 치료하는데 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 난소암, 호르몬-의존성 유방암을 비롯한 유방암, 전립선암, 간암, 폐암, 신장암, 결장암, 췌장암, 위암, 및 내피암에 대해 유효성을 나타냈다. 본 발명의 제약 조성물은 종양을 치료하기 위한 다른 화학요법제와 조합될 수 있거나 또는 다중약물 내성으로 인해 다른 화학요법제로의 치료에 대해 불응성인 종양을 치료하는데 유용하다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 주어진다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 기재된 특정한 조건 또는 세부사항에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
실시예
실시예 1 - 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 전형적인 제제
1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진은 0.1 μg/ml 미만의 매우 불량한 수용해도를 갖고, 그의 용해도를 몇몇 공-용매 중에서 시험하였다. 대부분의 경우에, 초기 투명한 용액은 희석 스케줄에서의 상이한 지점에서 다양한 침전 양을 나타냈다. 따라서, 이들 전형적인 제제는 임상 용도에서는 유용하지 않지만, 전-임상 연구에서는 일부 제한적인 목적으로 사용될 수 있다.
Figure pct00006
실시예 2 - 나노제제의 제조
2.1 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 특성화
1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진은 물 중에서 실질적으로 불용성인 자유 유동 회백색 분말이었다. 입자는 결정질이었고, 불규칙적으로 형상화되었다. 도 1은 400X 배율에서의 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 입자를 예시한 것이다. 도 2는 편광 하에 400X 배율에서의 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진을 예시한 것이다.
화학 구조에 기반하여, 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진의 굴절률은 1.637인 것으로 예측되었다. 입자 크기 측정을 위해, 굴절률의 가상의 성분, 또는 i-값 (입자에 의한 광 흡수를 설명하기 위해 레이저 회절 알고리즘에 의해 사용되는 단위가 없는 인자)은 0.1인 것으로 결정하였다. 밀링하지 않은 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진은 (에어로졸 OT)의 수용액 중에 용이하게 분산되었다. 중앙 입자 크기 (D50)는 13 μm로 측정되었다.
열중량 분석 (도 3 참조)은 105℃의 개시 온도에서 5.8%의 질량 손실을 나타냈고, 이는 수분의 손실과 일치하였다. 220℃ 후의 질량 손실은 열 분해에 기인한 것일 수 있다.
시차 주사 열량측정법 (도 4 참조)으로 108℃에서의 초기 질량 손실과 관련된 흡열을 확인하였다. 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진은 163℃에서 용융이 시작되었고, 223℃까지 분해의 지표를 나타내지 않았으며, 이는 TGA 분석에서의 점진적인 질량 손실을 확인하여 주었다.
이들 데이터는 물질이 열적으로 안정함을 나타냈다. 이들 결과로부터, 밀링 과정에 대해 유해한 효과를 가질 수 있는 열 현상은 측정되지 않았다.
2.2 입자 크기 감소의 평가
크기-감소 시험을 위해 선택된 밀링 보조제는 폴록사머 407, 폴록사머 338, 소듐 라우릴 술페이트 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스였다. 각각을 0.25 중량% 및 1 중량% 둘 다에서 시험하였다. 이들 시험 용액 각각을 사용하여 12.5 중량% 및 25 중량% 둘 다의 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진 (API)을 밀링하였다. 샘플을 롤링하였고, 입자 크기 감소의 관찰된 진행에 따라 간격을 두고 시험하였다. 데이터를 표 1에 나타냈다. 폴록사머는 보다 적은 API를 포함하는 보다 높은 농도에서 더 우수하게 수행되는 것으로 나타난 반면, 소듐 라우릴 술페이트는 짧은 시간의 밀링 (120분)에서는 보다 많은 API를 포함하는 보다 낮은 농도에서 더 우수하게 수행되었지만, 더 긴 시간의 밀링 (240분 및 300분)에서는 보다 적은 API에서 더 우수하게 수행되었고, 소듐 카르복시메틸셀룰로스는 API에 유효한 밀링 보조제인 것으로 입증되지 않았다. 밀링 360분 후, 2개의 가장 유망한 후보는 12.5% API를 포함하는 1% 폴록사머 407 및 12.5% API를 포함하는 1% 폴록사머 338이었다. 다른 모든 것은 과도한 밀링 또는 숙성(ripening)에 의해 야기된 응집으로 인해 효능에서의 감쇠를 나타냈거나, 주목할 만한 효능이 없었거나, 또는 입자 크기에서의 증가를 나타냈다 (관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 숙성은 소형 결정 또는 입자가 용해되어 더 큰 결정 또는 입자 상에 재침착될 때 발생함). 2개의 폴록사머 제제를 그들의 입자-크기 안정성의 비형식적인 평가로서 주위 조건 및 5℃ 둘 다에서 유지시켰다. 측정치는 표 2에 나타낸 바와 같이 4주에 걸쳐 실질적으로 변화없이 유지되었다.
표 1: 초기 분산제 선택 데이터
Figure pct00007
표 2: 12.5% API 시험 제제의 입자-크기 안정성
Figure pct00008
0.25% 소듐 라우릴 술페이트 (SLS) 중의 25% API의 현탁액이 시험 조건 하에 초기 유망성을 나타냈지만, 밀링 동안 궁극적으로 입자-크기 증가 (예를 들어, 숙성에 의함)를 나타냈다. 과도한 밀링에 의한 입자 융합의 가능성을 배제하기 위해, 단지 총 120분의 밀링에 의해 제2 제제를 제조하고, 입자 크기를 모니터링하였다. 1주 후, 표 3에 나타낸 바와 같이 제제는 숙성의 증거를 나타냈다.
표 3: SLS 재-제제(repreparation)의 입자-크기 안정성
Figure pct00009
2.3 프로토타입 제제 제조
밀링 작용제로서의 두 폴록사머의 필적하는 성능을 고려하여, 폴록사머 407이 보다 유리한 독성 프로파일 때문에 폴록사머 338 대신 프로토타입 제제를 위해 선택되었다. 연구를 위해 요구되는 시험 물품의 양의 밀링을 용이하게 하기 위해, 시험 배치를 폴록사머 407의 2.4%까지의 비례적인 증가와 함께 30% API로 구성하였다. 중앙 입자-크기가 추가의 밀링 시간에 따라 서브마이크로미터 범위까지 성공적으로 감소하였다.
표 4: 농축된 현탁액의 입자-크기 감소
Figure pct00010
농축된 현탁액을 10% API의 표적 농도까지 탈이온수로 희석시키고 이 희석액을 주위 조건에서의 안정성에 대해 모니터링하였다. 입자 크기 분포가 4주 동안 안정하였다.
표 5: 희석된 농축물의 입자-크기 안정성
Figure pct00011
상기 데이터로부터, 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진 나노현탁액을 위한 프로토타입 제제를 하기와 같이 제조하였다.
1. 적합한 밀링 용기에서 대략 1/3의 정제수에 폴록사머 407을 용해시켰다.
2. 폴록사머 407 용액에 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진을 현탁시켰다.
3. 충분한 밀링 매체를 첨가하여 용기의 대략 절반을 채웠다.
4. 레이저 회절에 의해 측정한, 입자-크기 분포 D90이 마이크로미터 미만이 될 때까지 롤러 밀 상에서 용기를 롤링하였다 (굴절률 1.637/i-값 0.1).
5. 밀링 매체로부터 현탁액을 추출하였다.
6. 나머지 물의 일부로 매질을 헹구고, 세정물(rinsate)을 추출된 현탁액으로 보냈다.
7. 현탁액을 검정하였다.
8. 측정된 검정 값을 기준으로 하여, 최종 현탁액을 나머지 물로 10%의 농도까지 희석시켰다.
9. 확인을 위해 현탁액을 검정하였다.
보다 구체적으로, API를 멸균수 중 폴록사머 407의 2.4% w/w 용액에 300 mg/g으로 현탁시켰다. 0.5 mm YTZ 세라믹 밀링 매체 (닛카토 코포레이션(Nikkato Corporation)으로부터의 이트리아-안정화된 지르코니아 매체)를 첨가하고, 레이저 회절에 의해 측정한 입자 크기 (D90)가 2 마이크로미터를 초과하지 않고 중앙 입자 크기 (D50)가 500 nm를 초과하지 않을 때까지 롤러 밀을 사용하여 현탁액을 밀링하였다. 밀링 후에, 현탁액을 100 mg/g API까지 멸균수로 희석시켰다.
표 6: 프로토타입 나노현탁액 제제
Figure pct00012
2.4 GLP 연구를 위한 프로토타입 제조
상세하게, API 472.9 그램을 각각 30% 농도의 3개의 분리된 배치에서 밀링하였다. 각 배치로부터의 밀링 매체를 나머지 물의 일부로 추출하고 모든 추출물을 합하였다. 제조 중인 현탁액의 검정 값은 201 mg/g (20.1%)이었다. 상기 값을 기준으로 하여, 현탁액을 멸균 주사용수 및 전체 폴록사머 농도를 2.05%로 만들기 위한 추가의 폴록사머 407을 사용하여 최종 농도 10%의 약물 물질로 희석시켰다. 최종 현탁액의 순 수율은 4,528 그램이었으며; 103 mg/g의 검정 값에서, 전체 API 수율은 466.4 그램, 또는 API 원래의 양의 98.6%였다.
실시예 3 - 약물 제품
나노현탁액을 액체 질소를 사용하여 예비-냉동시키고, 예비-냉각 선반 상에서 벌크로 동결건조시켜 건조 분말을 제조하였다. 건조 분말을 수동으로 칭량 깔때기에 칭량첨가하고, 이어서 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 캡슐 쉘 (크기 0)에 넣고, 5 g의 건조제 팩이 있는 30 ml 고밀도 폴리에틸렌 플라스틱 병당 10 캡슐의 양으로 포장하였다. 60 mg의 활성 제약 성분을 함유하는 캡슐을 제조하였다. 캡슐당 60 mg이 채워진 API 동결건조 분말은 하기 조성 (표 7) 및 배치 조성 (표 8)을 갖는다.
표 7. 조성
Figure pct00013
표 8. 배치 조성
Figure pct00014
실시예 4 - 약물 제품의 안정성
크기 0인 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 캡슐 (API 50mg 전달용) 중의 동결건조 분말 API 60 mg을 건조제 패킷과 함께 유도 밀봉하여 호박색 유리병에 보관하였다. 캡슐을 5℃ 또는 25℃/60%의 상대 습도 (RH)에서 보관하였고, 캡슐 내의 API 및 물 함량, API의 입자 크기를 분석하였다. 상기 데이터를 표 9에 나타냈다.
표 9. 약물 제품의 안정성
Figure pct00015
표 9에 나타낸 바와 같이, 25℃/60% RH에서 6개월 동안 약물 제품을 보관한 결과 입자 크기가 증가하고 API 함량이 감소하였다. 5℃에서의 보관은 6개월 동안 입자 크기의 증가 및 API 함량의 감소를 나타내지 않았다. 표 9의 안정성 데이터에 따라, 약물 제품의 저장을 위해 5℃가 선택되었다.
실시예로부터의 결론
롤러 밀링이 API의 입자 크기를 감소시키기 위한 간단하고 효율적인 수단임을 발견하였다. 밀링 보조제로서 폴록사머를 사용하여 제조하였을 경우, 30% API 만큼의 높은 농도에서조차도, 융합, 숙성, 변색 또는 다른 유해한 물리적 현상은 관찰되지 않았다. 소듐 라우릴 술페이트는 매우 낮은 농도에서 입자 크기를 감소시키는 것으로 나타났지만, 가능하게는 API와의 공용해력(cosolvency) 효과 때문에 숙성을 야기하였다. 제조 중 검정을 수반하여 농축된 현탁액을 사용할 경우 다중 배치를 제조하고 결합하고 독성 연구를 위해 요구되는 농도로 희석할 수 있었다. 이는 실험실-규모 장치를 사용하여 거의 99% 회수되는 470 그램 초과의 API를 제조하는 것을 가능하게 했다.
본 명세서에 예시 및 논의된 실시양태는, 본 발명자들이 알고 있는, 본 발명을 제조 및 사용하는 최적의 방법을 통상의 기술자에게 단지 교시하기 위한 의도이다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다. 제시된 모든 실시예는 대표적인 것이며 비제한적이다. 상기 교시 내용에 비추어 통상의 기술자가 이해하고 있는 바와 같이, 상기 기재된 본 발명의 실시양태는 본 발명으로부터 벗어남 없이 변형 및 변경될 수 있다. 따라서, 특허청구범위 및 그의 동등 범위 내에서 본 발명은 구체적으로 기재된 것 이외로 실행될 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (34)

  1. (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 나노입자; 및
    <화학식 1>
    Figure pct00016

    (상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C-R7이고;
    가변기 R1 및 R2의 조합에 대하여,
    R1은 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고, R2는 F이거나; 또는
    R1은 F이고, R2는 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R3은 C1-C3 알킬이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 할로겐임)
    (b) 적어도 하나의 표면 안정화제
    를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 1,000 nm 미만의 유효 중앙 입자 크기 (D50)를 갖는 것인 안정한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 표면 안정화제가 적어도 하나의 폴리알킬렌 옥시드를 포함하는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 표면 안정화제가 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 표면 안정화제가 폴록사머를 포함하는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 적어도 하나의 표면 안정화제가 폴록사머 407 또는 폴록사머 338을 포함하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 현탁액의 형태인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 4주 동안 저장한 후에 안정한 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말의 형태인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 적어도 6개월 동안 저장한 후에 안정한 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 중앙 입자 크기가 약 500 nm 미만인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물 대 표면 안정화제의 비 (wt/wt)가 약 100:1 내지 약 5:1인 조성물.
  13. (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 입자; 및
    <화학식 1>
    Figure pct00017

    (상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 N 또는 C-R7이고;
    가변기 R1 및 R2의 조합에 대하여,
    R1은 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고, R2는 F이거나; 또는
    R1은 F이고, R2는 수소, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R3은 C1-C3 알킬이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 시아노, 니트로 또는 할로겐임)
    (b) 적어도 하나의 표면 안정화제
    의 혼합물을 제조하고,
    약 1,000 nm 미만의 유효 중앙 입자 크기를 갖는 나노미립자 현탁액을 제공하기에 충분한 조건 하에 화학식 1의 화합물의 입자의 크기를 감소시키는 것
    를 포함하는, 저장 안정성 조성물을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 나노미립자 현탁액을, 예를 들어 동결건조에 의해 건조시켜 분말을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 혼합물이 물을 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 혼합물이 약 5% 내지 약 50%의 화학식 1의 화합물 및 약 0.1% 내지 약 5%의 표면 안정화제를 포함하는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 분말이 약 75% 내지 약 90%의 화학식 1의 화합물 및 약 10% 내지 약 25%의 표면 안정화제를 포함하는 것인 방법.
  18. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화학식 1의 화합물 대 표면 안정화제의 비가 약 100:1 내지 약 5:1인 방법.
  19. 제13항 또는 제14항에 있어서, 감소시키는 것이 밀링, 균질화 또는 침전을 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 감소시키는 것이 습식 밀링을 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 감소시키는 것이 약 600분 동안의 밀링을 포함하는 것인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 감소시키는 것이 약 360분 동안의 밀링을 포함하는 것인 방법.
  23. 제13항 또는 제14항에 있어서, 입자의 크기를 감소시킨 후에 용매로 희석하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1-(3,5-디메톡시페닐)-4-[(6-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-3-일)아미노카르보닐]피페라진인 방법.
  25. 제13항 또는 제14항에 있어서, 입자의 크기를 감소시킨 후에 물을 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제13항 또는 제14항에 있어서, 입자의 크기를 감소시킨 후에 폴록사머 용액을 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제1항의 조성물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제가 물을 포함하는 것인 제약 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제가 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구 투여 형태인 제약 조성물.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 비경구 투여 형태인 제약 조성물.
  32. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.01 내지 약 250 mg의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  33. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.001% 내지 약 99.5%의 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 종양의 치료를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 종양을 치료하는 방법.
KR1020157014350A 2013-06-28 2014-06-27 피페라진 화합물의 나노미립자 조성물 및 제제 KR101741344B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361840800P 2013-06-28 2013-06-28
US61/840,800 2013-06-28
PCT/US2014/044714 WO2014210543A1 (en) 2013-06-28 2014-06-27 Nanoparticulate compositions and formulations of piperazine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150123218A true KR20150123218A (ko) 2015-11-03
KR101741344B1 KR101741344B1 (ko) 2017-05-29

Family

ID=52115818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157014350A KR101741344B1 (ko) 2013-06-28 2014-06-27 피페라진 화합물의 나노미립자 조성물 및 제제

Country Status (10)

Country Link
US (2) US9744167B2 (ko)
EP (1) EP3013321B1 (ko)
JP (1) JP6063090B2 (ko)
KR (1) KR101741344B1 (ko)
CN (1) CN105530919A (ko)
AU (1) AU2014302085B2 (ko)
BR (1) BR112015032262A2 (ko)
CA (1) CA2913611C (ko)
MX (1) MX363378B (ko)
WO (1) WO2014210543A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10386568B2 (en) * 2015-06-24 2019-08-20 Intel Corporation Combined rear cover and enhanced diffused reflector for display stack
EP3344250A2 (en) 2015-09-04 2018-07-11 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl-piperazinamide methods of use
EP3630120A4 (en) 2017-05-30 2021-01-13 Rhoshan Pharmaceuticals, Inc. STABLE, STERILE AND CRYSTALLINE O-ACETYLSALICYLIC ACID (ASPIRIN) BOTTLE DEPOSIT
EP3928772A1 (en) 2020-06-26 2021-12-29 Algiax Pharmaceuticals GmbH Nanoparticulate composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
KR100396738B1 (ko) 1999-03-03 2003-09-03 삼진제약주식회사 피페라진 유도체 및 그 제조방법
PL1819698T3 (pl) 2004-11-17 2011-08-31 Rexahn Pharmaceuticals Inc Pochodne 1-[(6-podstawione alkoksychinoksalinylo)aminokarbonylo]-4-(hetero)arylopiperazyny
UA89513C2 (uk) 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
CN101829061A (zh) * 2010-05-14 2010-09-15 无锡纳生生物科技有限公司 一种紫杉醇纳米颗粒组合物及其制备方法
WO2011146583A2 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
CN103044437B (zh) * 2012-12-21 2015-08-26 上海交通大学 用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014302085B2 (en) 2019-04-11
MX363378B (es) 2019-03-21
MX2015017539A (es) 2016-04-26
US20180008601A1 (en) 2018-01-11
CA2913611C (en) 2019-12-24
EP3013321A1 (en) 2016-05-04
US10052321B2 (en) 2018-08-21
US9744167B2 (en) 2017-08-29
KR101741344B1 (ko) 2017-05-29
US20150004234A1 (en) 2015-01-01
EP3013321B1 (en) 2020-12-09
BR112015032262A2 (pt) 2017-07-25
AU2014302085A1 (en) 2015-12-17
JP6063090B2 (ja) 2017-01-18
WO2014210543A1 (en) 2014-12-31
CA2913611A1 (en) 2014-12-31
JP2016515588A (ja) 2016-05-30
CN105530919A (zh) 2016-04-27
EP3013321A4 (en) 2017-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2741800T3 (es) Formulación de acetato de abiraterona
ES2341996T3 (es) Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas.
JP4875979B2 (ja) 難溶性薬物の微粒子分散液およびその製造方法
US10052321B2 (en) Nanoparticulate compositions and formulations of piperazine compounds
US20150216822A1 (en) Nanoparticulate cinacalcet compositions
KR102491439B1 (ko) 아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법
KR20090015994A (ko) 나노입자형 포사코나졸 제제
JP2013136621A (ja) ナノ粒子アリピプラゾール製剤
JP2009507925A (ja) ナノ粒子タダラフィル製剤
JP2009543797A (ja) ナノ粒子ソラフェニブ製剤
US20080213385A1 (en) Formulations for 7- (T-Butoxy) Iminomethyl Camptothecin
US20070224282A1 (en) Fine Dispersion of Sparingly Soluble Drug and Process for Producing the Same
Peltonen et al. Nanocrystals in Medical Applications

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant