DE102013003107A1

DE102013003107A1 - Naphthofurandione mit einer 1-Bromalkylgruppe oder einer 1-Hydroxyalkylgruppe in 2-Position und einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE102013003107A1
Application number: DE102013003107.9A
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-02-25
Filing date: 2013-02-25
Publication date: 2014-09-11

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Naphthofurandione mit einer 1-Bromalkylgruppe oder einer 1-Hydroxyalkylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff mit potentiell fungiziden Eigenschaften, die als Pestizide eingesetzt werden können und/oder mit potentiell krebshemmenden Eigenschaften und/oder mit potentiell Protein Tyrosin Phospholipase cdc25 hemmenden Eigenschaften und/oder mit potentiell antiparasitären Eigenschaften, die als Pharmaka oder Radiopharmaka eingesetzt werden können und/oder als Synthesebausteine für Herstellung von Pharmaka oder Radiopharmaka eingesetzt werden können sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Bevorzugte erfindungsgemäße Naphthofurandione zeichnen sich durch niedrige Hemmkonzentrationen bezüglich Corticium (= Rhizoctonia) solani (Prill & Delacr) Bourd & Galz und/oder Magnaporthe (= Pyricularia) grisea (TT Herbert) ME Barr) und/oder Trypanosomen und/oder Lungenkrebszellen und/oder Zentralnervensystemkrebszellen und/oder Blutkrebszellen und/oder cdc25 Phosphatasen aus. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine bisher im Stand der Technik nicht zu erwartende selektive radikalische Bromierung der Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest < 39 Mol% gegenüber der radikalischen Bromierung der Alkylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest aus.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthofurandione mit einer 1-Bromalkylgruppe oder einer 1-Hydroxyalkylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff mit potentiell fungiziden Eigenschaften, die als Pestizide eingesetzt werden können und/oder mit potentiell krebshemmenden Eigenschaften und/oder mit potentiell Protein Tyrosin Phospholipase cdc25 hemmenden Eigenschaften und/oder mit potentiell antiparasitären Eigenschaften, die als Pharmaka oder Radiopharmaka eingesetzt werden können und/oder als Synthesebausteine für Herstellung von Pharmaka oder Radioharmaka eingesetzt werden können sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Pestizide sind Bezeichnungen für chemische Schädlingsbekämpfungsmittel [14].
Fungizide sind Bezeichnungen für solche Mikrobizide, die Pilze und deren Sporen abtöten oder ihr Wachstum hemmen. Im letzteren Fall ist auch die Bezeichnung Fungistatika (von Fungistatikum) gebräuchlich, doch läßt sich keine strenge Unterscheidung zwischen Fungiziden und Fungistatika treffen: eine Reihe von Präparaten wirken unter bestimmten Bedingungen als Fungizide, unter anderen dagegen als Fungistatika. Während die gegen Hautpilze und -flechten gerichteten medizinischen Präparate meist als Antimykotika bezeichnet werden, versteht man unter Fungizide hauptsächlich Verbindungen, die im Pflanzenschutz angewendet werden, sowie auch Chemikalien, die das Wachstum von Schadpilzen auf Lebensmitteln, Textilien, Wänden, Papier, Holz, Leim, Farben, Schmiermitteln und selbst Treibstoffen etc. verhindern sollen [14].
Im Stand der Technik sind 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,9-dion (Formel (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1, siehe unten) und 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1, siehe unten) bekannt, welche auf Ihre Hemmfähigkeit von Aspergillus niger v Tieghem, Corticium (= Rhizoctonia) solani (Prill & Delacr) Bourd & Galz und Magnaporthe (= Pyricularia) grisea (TT Herbert) ME Barr auf Agar untersucht wurden [1]. Eine Konzentration von 4 mg/l von 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,9-dion hemmt Aspergillus niger v Tieghem zu 0%, Corticium (= Rhizoctonia) solani (Prill & Delacr) Bourd & Galz zu 22% und Magnaporthe (= Pyricularia) grisea (TT Herbert) ME Barr zu 55%.
Eine Konzentration von 20 mg/l von 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,9-dion hemmt Aspergillus niger v Tieghem zu 24%, Corticium (= Rhizoctonia) solani (Prill & Delacr) Bourd & Galz zu 58% und Magnaporthe (= Pyricularia) grisea (TT Herbert) ME Barr zu 100%. Eine Konzentration von 4 mg/l von 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion hemmt Aspergillus niger v Tieghem zu 0%, Corticium (= Rhizoctonia) solani (Prill & Delacr) Bourd & Galz zu 12% und Magnaporthe (= Pyricularia) grisea (TT Herbert) ME Barr zu 22%. Eine Konzentration von 20 mg/l von 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion hemmt Aspergillus niger v Tieghem zu 1%, Corticium (= Rhizoctonia) solani (Prill & Delacr) Bourd & Galz zu 13% und Magnaporthe (= Pyricularia) grisea (TT Herbert) ME Barr zu 43%. Krebs ist eine irreversible maligne Entartung körpereigener Zellen, die durch fortgesetzte Zellteilung zur Entstehung maligner Neoplasien führt. Diese (wörtlich) „bösartigen Neubildungen” dringen in das umgebende Gewebe ein und zerstören es. Auf dem Lymph- oder Blutweg sind sie zur Bildung von Metastasen (Tochtergeschwülsten) fähig, so daß schließlich wichtige Körperfunktionen durch den Einfluß der desorganisierten Krebszellen gestört werden. Finden die primären malignen Entartungen in epithelialen Geweben statt, so bezeichnet man sie als Carcinome (griech.: karkinos = Krebs), die Sarkome (griech.: sarkos = Fleisch) bilden sich aus Bindegewebe [14].
Im Stand der Technik sind Naphtho[1,2-b]furan-4,5-dion und Naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion (Avicequinone-B), beschrieben, welche auf Ihre Hemmfähigkeit von menschlichen Brustkrebs MCF7 Zellen, menschlichen Lungenkrebs NCI-H460 Zellen, menschliche Zentralnervensystem (CNS) Krebs SF-268 Zellen, menschliche Leukämie K562 Zellen und menschliche Detroit 551 Fibroplasten untersucht wurden [2].
Für Naphtho[1,2-b]furan-4,5-dion sind die G150 Konzentrationen (Wachstumshemmung 50%) bei menschlichen Brustkrebs MCF7 Zellen 6.42 μM, menschlichen Lungenkrebs NCI-H460 Zellen 6.38 μM, menschliche CNS Krebs SF-268 Zellen 6.38 μM, menschliche Leukämie K562 Zellen 0.64 μM und Detroit 551 Fibroplasten 5.77 μM.
Für Naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion sind die G150 Konzentrationen (Wachstumshemmung 50%) bei menschlichen Brustkrebs MCF7 Zellen 5.92 μM, menschlichen Lungenkrebs NCI-H460 Zellen 5.07 μM, menschliche CNS Krebs SF-268 Zellen 5.65 μM, menschliche Leukämie K562 Zellen 0.65 μM und Detroit 551 Fibroplasten 14.81 μM.
Im Stand der Technik sind die Verbindung (I) und (III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H und die Verbindung (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H als STAT 3 Signalweginhibitoren und Krebsstammzelleninhibitoren geschützt und wurden nicht hergestellt [4].
Im Stand der Technik ist 3-(Hydroxymethyl)-2-methyl-benzo[g][1]benzofuran-4,5-dion als Protein Tyrosin Phospholipase cdc25 Inhibitor und potentiell als krebshemmend beschrieben [6]. Die Hemmaktivität gegen cdc25A Phosphatasen ist 1.26 μM. Die Hemmaktivität gegen cdc25B Phosphatasen ist 0.98 μM.
Im Stand der Technik ist die Verbindung (II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H als Protein Tyrosin Phospholipase cdc25 Inhibitor geschützt und wurde nicht hergestellt [5].
Mikronisieren ist eine synonym zu Atomisierung verwendete Bezeichnung für das Zerkleinern von Substanzen bis zu Partikelgrößen um 1 μm (Mikronen), z. B. bei Pigmenten und für Sprays und Dosieraerosole [14].
Therapie ist die Behandlung von Krankheiten, Heilmethode. Man unterscheidet dabei zwischen kausaler Therapie, d. h. der ursächlichen Behandlung des Grundleidens und symptomatischer Therapie, d. h. der Beseitigung oder Linderung der Symptome einer Krankheit. Eine palliative Therapie (lat.: palliare = bemänteln) hat zum Ziel, ein unheilbares Leiden erträglich zu machen [14].
Im Stand der Technik sind die Verbindungen (I) bis (III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H und die Verbindungen (I) und (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H für die in vivo Applikation als mikronisierte Partikel bei therapeutischem Effekt geschützt und wurden nicht hergestellt [12].
Parasiten sind Bezeichnungen für tierische od. pflanzliche Schmarotzer, die sich vorübergehend – z. B. im Laufe einer Entwicklungsstufe, auch mit Wirtswechsel verbunden – oder ständig in (Endoparasiten) oder an (Ektoparasiten) fremden Organismen aufhalten, sich von der Körpersubstanz oder den Nährsäften dieses Wirts ernähren und gegebenfalls für dessen pathologische Erscheinungen verantwortlich sind [14].
Trypanosomen sind Bezeichnungen für eine Gruppe von begeißelten Protozoen (Flagellaten), unter denen sich mehrere pathogene Typen befinden, z. B. Trypanosoma rhodesiense und gambiense (Erreger der Schlafkrankheit = Trypanosomiasis), Trypanosoma cruci (Chagas-Krankheit) u. Erreger von Tierkrankheiten (Nagana-Seuche der Rinder durch Trypanosoma bruci und Trypanosoma congolense) [14].
Im Stand der Technik ist bekannt, dass Naphtho[1,2-b]furan-4,5-dion Trypanosomen-Aktivität aufweist [3].
Im Stand der Technik ist die Synthese von Naphthofurandionen mit einer Alkylgruppe in 2- und einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff, ausgehend von 2-Hydroxy-1,4-naphthoquinonen und Enaminen bekannt [13].
Im Stand der Technik ist die Synthese der Verbindungen 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,9-dion (Formel (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1, siehe unten) und 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1, siehe unten) durch homolytische Alkylierung von Lawson durch oxydierende Decarboxylierung von Tiglinsäure gezeigt [1].
Bei der oft als Wohl-Ziegler-Reaktion bezeichneten Bromierung setzt man Olefine oder Verbindungen mit aktivierten Methylen-Gruppen bei höherer Temperatur mit N-Bromsuccinimid um, wobei radikalische Substitution in der Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zur aktivierenden Gruppe (Carbonyl-Gruppe, Phenyl-Rest etc.) eintritt [14].
Die radikalische Bromierung durch eine Wohl-Ziegler Reaktion mittels N-Bromsuccinimid (NBS) und Dibenzoylperoxid (DBP) als Radikalstarter ist bekannt [7]. Es wurde die radikalische Bromierung von Tiglinsäure-methylester mit NBS bei unterschiedlichen Bedingungen untersucht und die Zusammensetzung mittels Gaschromatographie bestimmt. Die höchste Selektivität wird mit einem Stoffmengenverhältnis von γ-Brom-tiglinester/β'-Brom-tiglinester = 100/39 angegeben [7].
Die radikalische Bromierung von Furanen mit einer Methylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff, jedoch mit keiner unsubstituierten Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff ist bekannt [8].
Die radikalische Bromierung von Furanen mit einer Methylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff, jedoch mit keiner unsubstituierten Alkylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff ist bekannt [11].
Die radikalische Bromierung von Naphthofurandionen mit einer Ethylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und Wasserstoff-H in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und in situ Substitution der eingeführten Bromfunktion in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest durch eine Acetoxy-Gruppe mit Blei (IV)-acetat und darauffolgender saurer Esterhydrolyse zum Alkohol ist bekannt [4].
Die alkalische Hydrolyse einer Brommethylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff in wässriger K₂CO₃ Lösung ist bekannt [9].
Die Bildung von Bromwasserstoff durch thermisches Erhitzen und/oder in Gegenwart von Triethylamin von einer Brommethylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und Dehydrierung einer Alkylgruppe ist bekannt [10].
Aufgabe der Erfindung ist es, potentielle Pestizide mit potentiell antifugalen Eigenschaften und/oder potentielle Pharmaka und Radiopharmaka mit potentiell krebshemmenden Eigenschaften und/oder mit potentiell Protein Tyrosin Phospholipase cdc25 hemmenden Eigenschaften und/oder potentiell antiparasitären Eigenschaften sowie Synthesebausteine für die Herstellung von Pharmaka oder Radiopharmaka bereitzustellen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe in einem ersten Aspekt gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (II) mit X = Br
Schema 1 ausgehend von den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (II) mit X = H durch eine Wohl-Ziegler-Reaktion,
wobei R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H, Halogen, Nitril, Isonitril, Isocyanat, Isothiocyanat, Nitro, CF₃, OCF₃, substituiertes Amin, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, OR^a, SR, COR^a, CSR^a, COOR^a, SO₂OR^a, OCOOR^a, CONR^aR^b, NR^aCOR^b ist und/oder R¹ bis R⁴ miteinander durch substituierte und/oder unsubstituierte Ringe monozyklisch, dicyclisch und/oder tricyclisch verbunden sind und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H-Isotopen, Halogen-Isotopen oder Kohlenstoff-Isotopen enthalten und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander ein organisches oder anorganisches Polymer enthalten und/oder R^a und/oder R^b unabhängig voneinander H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und/oder substituiertes Heteroaryl sind und/oder R⁵ und/oder R⁶ unabhängig voneinander H und/oder Alkyl sind.
Dabei werden die Verbindungen der Formeln (I) mit X = Br ausgehend von den Verbindungen der Formel (I) mit X = H und die Verbindungen der Formeln (II) mit X = Br ausgehend von den Verbindungen der Formel (II) mit X = H jeweils durch selektive radikalische Bromierung der Alkylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest erhalten.
Diese selektive radikalische Bromierung der Alkylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest und mit einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff ist bisher im Stand der Technik nicht offenbart.
Völlig unerwartet zum Stand der Technik [7] und vorteilhaft in Bezug auf die Ausbeute von (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H zeigt das NMR-Protonenspektrum im Fall der radikalischen Bromierung von (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H das Stoffmengenverhältniss: (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H/(III) mit X = Br und R¹-R⁶ = H = 100/13. Das Stoffmengenverhältnis der CH₃-Gruppen steht im Einklang mit dem Stoffmengenverhältnis der CH₂-Gruppen.
1 zeigt mittels ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) das Stoffmengenverhältniss (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H/(III) mit X = Br und R¹-R⁶ = H = 100/13 vom Rohprodukt nach der Abtrennung von Succinimid. A zeigt bei δ 2.50 ppm CH₃ von (III) mit X = Br und R¹-R⁶ = H und bei δ 2.38 ppm CH₃ von (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H. B zeigt bei δ 4.68 ppm CH₂ von (III) mit X = Br und R¹-R⁶ = H und bei δ 4.55 ppm CH₂ von (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H.
Nachteil der Erfindung ist, dass die bromierten Verbindungen auf Silicagel zur Zersetzung neigen und Flashsäulenchromatographie zur Reinigung ungeeignet ist. Zudem sind die bromierten Verbindungen nur begrenzt stabil.
Das neue Verfahren ermöglicht es Naphthofurandione gemäß Formel (I) und (II) mit X = Br in einer Einschritt-Reaktion und Naphthofurandione gemäß Formel (I) und (II) mit X = OH in einer Zweischrittreaktion oder in einem Schritt in einer Eintopf-Reaktion durch alkalische Hydrolyse herzustellen,
wobei R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H, Halogen, Nitril, Isonitril, Isocyanat, Isothiocyanat, Nitro, CF₃, OCF₃, substituiertes Amin, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, OR^a, SR^a, COR^a, CSR^a, COOR^a, SO₂OR^a, OCOOR^a, CONR^aR^b, NR^aCOR^b ist und/oder R¹ bis R⁴ miteinander durch substituierte und/oder unsubstituierte Ringe monozyklisch, dicyclisch und/oder tricyclisch verbunden sind und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H-Isotopen, Halogen-Isotopen oder Kohlenstoff-Isotopen enthalten und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander ein organisches oder anorganisches Polymer enthalten und/oder R^a und/oder R^b unabhängig voneinander H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und/oder substituiertes Heteroaryl sind und/oder R⁵ und/oder R⁶ unabhängig voneinander H und/oder Alkyl sind.
Es wurde bei der alkalischen Hydrolyse von (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H zu (I) mit X = OH die Bildung von (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H als Nebenprodukt beobachtet. Die Bildung von (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H ist nachteilig in Bezug auf die Ausbeute von (I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H. Vermutlich wird dabei Bromwasserstoff gebildet und Dioxan dehydriert.
Unter den gleichen Bedingungen, tritt die Bildung von (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H als Nebenprodukt unerwartet und vorteilhaft in Bezug auf die Ausbeute von (II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H bei der alkalischen Hydrolyse von (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H zu (II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H in so geringerem Umfang oder gar nicht auf, so dass das Entstehen von (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H signifikant nicht beobachtet wurde.
Die hydrolysierten Verbindungen lassen sich vorteilhaft durch Flashsäulenchromatographie reinigen. Die hydrolysierten Verbindungen weisen gegenüber den Ausgangsverbindungen eine erhöhte Polarität bzw. Wasserlöslichkeit auf, was für die Anwendung in biologischen Systemen Vorteilhaft ist.
Das Verfahren zeichnet sich gegenüber in der Literatur bekannten potentiellen Verfahren [4], [5] durch Kosteneffizienz und Realisierung aus.
Gegenstand der Erfindung sind auch Salze, Solvate, Solvate der Salze sowie Chelate der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Diese umfassen Salze von Carbonsäuren, Mineralsäuren, Hydroxycarbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Propionsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Maleinsäure. Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Solvate bezeichnen erfindungsgemäße Verbindungen in festem oder flüssigem Zustand, welche durch Koordination mit Molekülen des Lösungsmittels einen Komplex bilden. Bevorzugte Solvate sind die Hydrate, bei welchen die Komplexierung mit Wassermolekülen erfolgt.
Chelate bezeichnen erfindungsgemäße Verbindungen in festem oder flüssigem Zustand, welche durch Koordinationen mit einem Zentralatom einen Komplex bilden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, das heißt die Enantiomeren und/oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Bei erfindungsgemäßen Verbindungen, die in tautomeren Formen vorkommen, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomeren Formen.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper oder Organismus, bevorzugt durch ein oder zwei enzymatische oder hydrolytische Schritte, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Solche Verbindungen werden als Prodrugs bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Wirkstoffe, welches mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, deren Salze oder Prodrugs als Wirkstoff enthält. Der Wirkstoff ist bevorzugt eine Formulierung, welche neben dem Wirkstoff geeignete Hilfsstoffe enthalten. Die Hilfsstoffe sind insbesondere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel und Füllstoffe. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Formulierungen, welche neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung, deren Salze oder Prodrugs zusätzlich noch weitere aktive Verbindungen oder Wirkstoffe enthalten.
Bevorzugte Formulierungen sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Mikrokapseln, Granulat, Lösungen und Sprays. Gegebenenfalls sind zudem Zusätze zur gezielten Wirkstofffreisetzung enthalten, so dass der oder die Wirkstoffe in bestimmten Bereichen des Intestinaltraktes und/oder einer verzögerten Art und Weise, z. B. durch Anbindung und Eindringung an bzw. in polymere Substanzen (wie Polyethylenglykol) und Wachse freigesetzt werden.
Da im Stand der Technik die radikalische Bromierung von Naphthofurandionen mit einer Ethylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und Wasserstoff in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff bekannt ist [4], wird die gefundene Selektivität der radikalischen Bromierung der Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest ≤ 39 Mol% gegenüber der radikalischen Bromierung der Alkylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest auch für Naphthofurandione mit jeweils einer unsubstituierten Alkylgruppe in 2-Position und 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest angenommen.
Da im Stand der Technik 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,9-dion (Formel (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1, siehe oben) und 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1, siehe oben) fungizide Eigenschaften aufweisen [1] und Naphtho[1,2-b]furan-4,5-dion und Naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion krebshemmende Eigenschaften aufweisen [2], wird dies auch für die Verbindungen (I) und (II) mit X = Br, OH angenommen.
Da im Stand der Technik für die Verbindung (I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H und für die Verbindung (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H und für die Verbindung (III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H STAT 3 Signalweg-hemmende und Krebsstammzellen hemmenden Eigenschaften angenommen werden [4], wird dies auch für die Verbindungen (I) mit X = Br, OH und (III) angenommen.
Da für die Verbindung (II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H und für die Verbindung (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H Protein Tyrosin Phospholipase cdc25 hemmenden Eigenschaften angenommen werden [5], wird dies auch für die Verbindungen (II) mit X = Br, OH angenommen.
Da im Stand der Technik 3-(Hydroxymethyl)-2-methyl-benzo[g][1]benzofuran-4,5-dion als Protein Tyrosin Phospholipase cdc25 Inhibitor und potentiell als krebshemmend beschrieben wird [6], wird dies auch für die Verbindungen Verbindungen (II) mit X = Br, OH angenommen. Da im Stand der Technik Naphtho[1,2-b]furan-4,5-dion Trypanosomen-Aktivität aufweist, wird dies auch für die Verbindungen (II) mit X = Br, OH angenommen [3].
Literatur:

[1] Khambay, B. P. S. et al. Pest Management Science 2003, 59, 174–182.
[2] Tseng, C. H. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2010, 18, (14), 5172–182.
[3] Goulart, M. O. F. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, 7, (15), 2043–2048.
[4] Jiang, Z. et al. 2009 WO 2009/036059 A2 .
[5] Li, J. et al. 2008 CN 101274925 A 20081001.
[6] Huang, W. G. et al. Chinese Chemical Letters 2009, 20, (12), 1461–1464.
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[13] Kobayashi, K. et al. Synthesis 1998, 9, 1243–1245.
[14] CD Römpp Chemie Lexikon – Version 1.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1995.

Anhand der folgenden Ausführungsbeispiele soll die Erfindung näher erläutert werden ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.
Da die Synthese nach dem Stand der Technik [1], die Ausgangsverbindungen 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1, siehe oben) und 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,9-dion (Formel (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1, siehe oben) in Bezug auf die Ausbeuten nicht reproduzierbar war, wurde die Vorschrift wie in Beispiel 1 und 2 aufgeführt (Siehe unten) abgeändert. Wird die Reaktion unter Licht durchführt, werden die Ausbeuten geringer als angegeben. Nach der Vorschrift in Beispiel 1 erhält man Verbindung (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H leicht verunreinigt und Verbindung (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H NMR rein und in größerer Ausbeute. Nach der Vorschrift in Beispiel 2 erhält man völlig unerwartet Verbindung (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H NMR rein und in größerer Ausbeute und Verbindung (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H leicht verunreinigt.
In beiden Beispielen sind die erhaltenen Verbindungen jedoch rein genug für die weitere Umsetzung.
Folgende Verbindungen wurden hergestellt (Schema 2):
Schema 2
Beispiel 1 – Synthese von 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben) und 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,9-dion (Formel (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben)
Die Verbindungen (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H und (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H werden nach folgender Vorschrift hergestellt:
5.742 mmol (1.00 Moläquivalent) Lawson und 8.613 mmol (1.50 Moläquivalent) Tiglinsäure in 25 ml Acetonitril und 20 ml Wasser werden auf 75°C Innentemperatur erhitzt. Daraufhin werden unter Lichtausschluss 0.035 mmol (0.006 Molequivalent) festes Silbernitrat und tropfenweise 8.613 mmol (1.50 Moläquivalent) Ammoniumpersulfat in 10 ml Wasser zugegeben und 1 Stunde bei 75°C gerührt. Die Reaktionslösung wird unter diffusem Licht zu 50 ml Chloroform gegeben und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird 2mal mit 50 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformphasen werden 2mal mit jeweils 50 ml wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen (1 g/100 ml). Die Chloroformphase wird mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und mit 50 ml Wasser gewaschen und eingeengt.
Zusätzlich erfolgt die Reinigung durch Flashchromatographie mit Dichlormethan.
Ausbeute (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H als gelber Feststoff: 0,082 mmol, 1.4%.
(II) mit X = H und R¹-R⁶ = H als roter Feststoff: 0,151 mmol, 2.6%.
Beispiel 2 – Synthese von 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben) und 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,9-dion (Formel (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben)
Die Verbindungen (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H und (II) mit X = H und R¹-R⁶ = H werden nach folgender Vorschrift hergestellt:
5.742 mmol (1.00 Moläquivalent) Lawson und 8.039 mmol (1.40 Moläquivalent) Tiglinsäure in 15 ml Acetonitril und 15 ml Wasser werden auf 120°C Ölbadtemperatur erhitzt. Nach Erreichen des Siedepunktes werden unter Lichtausschluss 3.445 mmol (0.600 Molequivalent) festes Silbernitrat und tropfenweise 8.039 mmol (1.40 Moläquivalent) Ammoniumpersulfat in 10 ml Wasser zugegeben und 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Daraufhin werden unter Lichtausschluss 1.723 mmol (0.300 Molequivalent) festes Silbernitrat und 3 ml Acetonitril und tropfenweise 4.019 mmol (0.70 Moläquivalent) Ammoniumpersulfat in 3 ml Wasser zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wird unter diffusem Licht zu 50 ml Chloroform gegeben und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird 2mal mit 50 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformphasen werden 2mal mit jeweils 50 ml wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen (1 g/100 ml). Die Chloroformphase wird mit 50 ml wässriger gesättigter Natriumchloridlösung und mit 50 ml Wasser gewaschen und eingeengt. Zusätzlich erfolgt die Reinigung durch Flashchromatographie mit Dichlormethan.
Ausbeute (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H als gelber Feststoff: 0,448 mmol, 7.9%.
(II) mit X = H und R¹-R⁶ = H als roter Feststoff: 0,282 mmol, 4.9%.
Die Strukturen der hergestellten Verbindungen wurden durch NMR (¹H NMR, ¹³C NMR, COSY, HMBC, HSQC) und durch hochaufgelöste ESI Massenspektrometrie bestätigt.

(I) mit X = H und R¹-R⁶ = H
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.20 bis 8.13 (m, 1H), 8.13 bis 8.08 (m, 1H), 7.75 bis 7.64 (m, 2H), 2.39 (s breit, 3H), 2.27 (s breit, 3H).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 7.26.
¹³C NMR (76 MHz, CDCl₃) δ 182.3, 173.1, 156.7, 150.9, 133.7, 133.5, 133.5, 132.7, 130.1, 126.7, 116.5, 11.9, 8.8.
Kalibrierung: CHCl₃ δ 77.16.

HR ESI MS:
Summenformel: C₁₄H₁₀O₃
Exakte Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 227.07025 Dalton
Gemessene Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 227.0701 Dalton

(II) mit X = H und R¹-R⁶ = H
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 bis 7.49 (m, 2H), 7.41 to 7.29 (m, 1H), 2.28 (s (aufgespalten J = 1 Hz), 3H), 2.15 (s (aufgespalten J = 1 Hz), 3H).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 7.26.
¹³C NMR (76 MHz, CDCl₃) δ 181.0, 175.5, 158.6, 151.3, 135.4, 130.3, 129.5, 128.9, 128.6, 122.1, 121.8, 115.6, 11.3, 8.8.
Kalibrierung: CHCl₃ δ 77.16.

HR ESI MS:
Summenformel: C₁₄H₁₀O₃
Exakte Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 227.07025 Dalton
C₁₄H₁₀O₃ Na⁺ 249.05223 Dalton
Gemessene Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 227.0698 Dalton
C₁₄H₁₀O₃ Na⁺: 249.0515 Dalton
Beispiel 3 – Synthese von 2-(Brommethyl)-3-methyl-benzo[f]benzofuran-4.5-dion (Formel (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben)
Die Verbindung (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H wird nach folgender Vorschrift hergestellt: 0.262 mmol (1.00 Moläquivalent) (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H und 0.314 mmol (1.20 Moläquivalent) N-Bromsuccinimid und 0.003 mmol (0.01 Moläquivalent) wasserfreies Dibenzoylperoxid in 14 ml wasserfreiem Tetrachlormethan werden 3 Stunden unter Inert Gasatmosphäre und unter Rückfluss gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung 0,5 Stunden unter Eiskühlung stehen gelassen, das ausgefallene Succinimid durch Filtration abgetrennt und das Filtrat eingeengt.
Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung weiter verwendet.
Ausbeute (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H: 0,238 mmol, 90.8%.
Die Struktur der hergestellten Verbindung wurde durch NMR (¹H NMR, ¹³C NMR, COSY, HMBC, HSQC) bestätigt.

(I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H
1 zeigt mittels ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) das Stoffmengenverhältniss (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H/(III) mit X = Br und R¹-R⁶ = H = 100/13 vom Rohprodukt nach der Abtrennung von Succinimid. A zeigt bei 6 2.50 ppm CH₃ von (III) mit X = Br und R¹-R⁶ = H und bei δ 2.38 ppm CH₃ von (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H. B zeigt bei δ 4.68 ppm CH₂ von (III) mit X = Br und R¹-R⁶ = H und bei δ 4.55 ppm CH₂ von (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H.
2 zeigt mittels HMBC (CDCl₃, 300 MHz) (III) mit X = Br und R¹-R⁶ = H durch das Signal δ 4.68 ppm(CH₂)/δ 128.4 ppm (C in 4 Position zum Furanring-O) und (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H durch das Signal δ 2.38 ppm(CH₃)/δ 129.6 ppm (C in 4 Position zum Furanring-O).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.22 bis 8.16 (m, 1H), 8.16 bis 8.10 (m, 1H), 7.78 bis 7.70 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 7.26.
¹³C NMR (76 MHz, CDCl₃) δ 181.7, 173.5, 153.5, 151.9, 134.0, 133.4, 132.5, 129.6, 126.9, 120.4, 19.8, 9.0 (aufgespalten J = 2 Hz).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 77.16.
Beispiel 4 – Synthese von 2-(Brommethyl)-3-methyl-benzo[f]benzofuran-4.9-dion (Formel (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben)
Die Verbindung (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H wird nach folgender Vorschrift hergestellt: 0.317 mmol (1.00 Moläquivalent) (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H und 0.380 mmol (1.20 Moläquivalent) N-Bromsuccinimid und 0.003 mmol (0.01 Moläquivalent) wasserfreies Dibenzoylperoxid in 17 ml wasserfreiem Tetrachlormethan werden 3 Stunden unter Inert Gasatmosphäre und unter Rückfluss gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung 0,5 Stunden unter Eiskühlung stehen gelassen, das ausgefallene Succinimid durch Filtration abgetrennt und das Filtrat eingeengt.
Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufarbeitung weiter verwendet.
Ausbeute (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H: 0,317 mmol, 100.0%.
Die Struktur der hergestellten Verbindung wurde durch NMR (¹H NMR, ¹³C NMR, COSY, HMBC, HSQC) bestätigt.

(II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H
3 zeigt mittels ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) das Stoffmengenverhältniss (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H/Nebenprodukt = 100/10 vom Rohprodukt nach der Abtrennung von Succinimid. A zeigt bei δ 2.32 ppm CH₃ vom Nebenprodukt und bei δ 2.25 ppm CH₃ von (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H. B zeigt bei δ 4.60 ppm CH₂ vom Nebenprodukt und bei δ 4.51 ppm CH₂ von (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H.
4 zeigt mittels HMBC (CDCl₃, 300 MHz) (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H durch das Signal δ 2.25 ppm(CH₃)/δ 121.5 ppm (C in 4 Position zum Furanring-O).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 bis 7.56 (m, 2H), 7.43 (dt, (J = 1 Hz), J = 8Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 7.26.
¹³C NMR (76 MHz, CDCl₃) δ 180.2, 175.1, 159.9, 149.1, 135.5, 130.5, 130.5, 129.0, 128.0, 122.6, 121.8, 120.6, 20.9, 9.1 (aufgespalten J = 3Hz).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 77.16.
Beispiel 6 – Synthese von 2,3-Methylbenzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben) und 3-(Hydroxymethyl)-2-methyl-benzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben) und 2-(Hydroxymethyl)-3-methyl-benzo[f]benzofuran-4,5-dion (Formel (I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben)
Die Verbindungen Formel (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H und Formel (III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H und Formel (I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H werden nach folgender Vorschrift hergestellt: 0,238 mmol (1.00 Moläquivalent) Verbindung (I) mit X = Br und R¹-R⁶ = H und 0.119 mmol (0.50 Moläquivalent) Bariumcarbonat in 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser werden 48 Stunden unter Inert Gasatmosphäre und unter Rückfluss gerührt. Daraufhin wird das Dioxan durch Einengen aus der Reaktionslösung entfernt und die Reaktionslösung zu 25 ml Essigsäurethylester gegeben und mit 25 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird 2mal mit 25 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen werden eingeengt.
Zusätzlich erfolgt die Reinigung durch Flashchromatographie mit Dichlormethan und Dichlormethan/Methanol = 50/1.
Ausbeute (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H als gelber Feststoff: 0,084 mmol, 35.3%.
(III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H als blass gelber Feststoff: 0,021 mmol, 8.7%
(I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H als gelber Feststoff: 0,133 mmol, 55.9%.
Die Strukturen der hergestellten Verbindungen wurden durch NMR (für (I) mit X = H und R¹-R⁶ = H durch ¹H NMR, ¹³C NMR und für (III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H und (I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H durch ¹H NMR, ¹³C NMR, COSY, HMBC, HSQC) und zusätzlich für (III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H und (I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H durch hochaufgelöste ESI Massenspektrometrie bestätigt.

(I) mit X = H und R¹-R⁶ = H
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.25 bis 8.14 (m, 1H), 8.14 bis 8.05 (m, 1H), 7.78 bis 7.63 (m, 2H), 2.40 (s breit, 3H), 2.28 (s breit, 3H).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 7.26.
¹³C NMR (76 MHz, CDCl₃) δ 182.3, 173.1, 156.7, 150.9, 133.7, 133.5, 133.5, 132.7, 130.1, 126.7, 116.5, 11.9, 8.8.
Kalibrierung: CHCl₃ δ 77.16.

(III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H
5 zeigt mittels HMBC (CDCl₃, 300 MHz) (III) mit X = OH und R¹-R⁶ = H durch das Signal δ 4.68 ppm(CH₂)/δ 130.4 ppm (C in 4 Position zum Furanring-O) (Vergleiche 6).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 bis 8.14 (m, 2H), 7.82 bis 7.71 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 7.26.
¹³C NMR (76 MHz, CDCl₃) δ 183.4, 173.0, 156.2, 151.7, 134.5, 133.9, 132.9, 132.6, 130.3, 127.2, 120.9, 55.2, 12.4.
Kalibrierung: CHCl₃ δ 77.16.

HR ESI MS:
Summenformel: C₁₄H₁₀O₃
Exakte Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 243.06517 Dalton
C₁₄H₁₀O₃ Na⁺ 265.04714 Dalton
Gemessene Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 243.0648 Dalton
C₁₄H₁₀O₃ Na⁺: 265.0467 Dalton
(I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H
6 zeigt mittels HMBC (CDCl₃, 300 MHz) (I) mit X = OH und R¹-R⁶ = H durch das Signal δ 2.41 ppm(CH₃)/δ 129.7 ppm (C in 4 Position zum Furanring-O) (Vergleiche 5).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 bis 8.12 (m, 2H), 7.79 bis 7.71 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
Kalibrierung: CHCl₃ δ 7.26.
¹³C NMR (76 MHz, CDCl₃) δ 182.1, 173.8, 156.7, 151.8, 133.8, 133.5, 132.6, 129.8, 127.0, 126.9, 119.0, 55.3, 8.9.
Kalibrierung: CHCl₃ δ 77.16.

HR ESI MS:
Summenformel: C₁₄H₁₀O₃
Exakte Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 243.06517 Dalton
C₁₄H₁₀O₃ Na⁺ 265.04714 Dalton
Gemessene Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 243.0648 Dalton
C₁₄H₁₀O₃ Na⁺: 265.0466 Dalton
Beispiel 7 – Synthese von 2-(Hydroxymethyl)-3-methyl-benzo[f]benzofuran-4.9-dion (Formel (II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H, Schema 1 siehe oben)
Die Verbindung Formel (II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H wird nach folgender Vorschrift hergestellt:
0,317 mmol (1.00 Moläquivalent) Verbindung (II) mit X = Br und R¹-R⁶ = H und 0.159 mmol (0.50 Moläquivalent) Bariumcarbonat in 13 ml Dioxan und 6.5 ml Wasser werden 47 Stunden unter Inert Gasatmosphäre und unter Rückfluss gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung zu 25 ml Essigsäurethylester gegeben und mit 25 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird 2mal mit 25 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen werden eingeengt.
Zusätzlich erfolgt die Reinigung durch Flashchromatographie mit Dichlormethan und Dichlormethan/Methanol = 50/1.
Ausbeute (II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H als roter Feststoff: 0,128 mmol, 40.4%.
Die Struktur der hergestellten Verbindung wurden durch NMR (¹H NMR, ¹³C NMR, COSY, HMBC, HSQC) und durch hochaufgelöste ESI Massenspektrometrie bestätigt.

(II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H
7 zeigt mittels HMBC (CD₃OD, 300 MHz) (II) mit X = OH und R¹-R⁶ = H durch das Signal δ 2.23 ppm(CH₃)/δ 122.5 ppm (C in 4 Position zum Furanring-O).

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 bis 7.60 (m, 2H), 7.51 bis 7.42 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
Kalibrierung: CH₃OH δ 3.31.
¹³C NMR (76 MHz, CD₃OD) δ 181.5, 176.8, 160.8, 154.5, 136.5, 131.2, 130.8, 130.3, 129.5, 123.3, 122.6, 119.3, 54.6, 8.8 (aufgespalten J = 2Hz).
Kalibrierung: CH₃OH δ 49.00.

HR ESI MS:
Summenformel: C₁₄H₁₀O₃
Exakte Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 243.06517 Dalton
C₁₄H₁₀O₃ Na⁺ 265.04714 Dalton
Gemessene Masse C₁₄H₁₀O₃ H⁺: 243.0647 Dalton
C₁₄H₁₀O₃ Na⁺: 265.0465 Dalton

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit X = Br und/oder (II) mit X = Br und/oder (III) mit X = Br,
durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit X = H und/oder (II) mit X = H in einer Wohl Ziegler-Reaktion bevorzugt mit N-Bromsuccinimid und bevorzugt mit einem Radikalstarter und bevorzugt mit Dibenzoylperoxid als Radikalstarter, wobei R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H, Halogen, Nitril, Isonitril, Isocyanat, Isothiocyanat, Nitro, CF₃, OCF₃, substituiertes Amin, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, OR^a, SR^a, COR^a, CSR^a, COOR^a, SO₂OR^a, OCOOR^a, CONR^aR^b, NR^aCOR^b ist und/oder R¹ bis R⁴ miteinander durch substituierte und/oder unsubstituierte Ringe monozyklisch, dicyclisch und/oder tricyclisch verbunden sind und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H-Isotopen, Halogen-Isotopen oder Kohlenstoff-Isotopen enthalten und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander ein organisches oder anorganisches Polymer enthalten und/oder R^a und/oder R^b unabhängig voneinander H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und/oder substituiertes Heteroaryl sind und/oder R⁵ und/oder R⁶ unabhängig voneinander H und/oder Alkyl sind und ganz besonders (I) mit X = Br und R¹ bis R⁶ = H und/oder (II) mit X = Br und R¹ bis R⁶ = H und/oder (III) mit X = Br und R¹ bis R⁶ = H sind.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit X = H und/oder (II) mit X = H eine unsubstituierte Alkylgruppe in 2-Position und eine unsubstituierte Alkylgruppe in 3-Position zum Ring-Sauerstoff des Furans aufweisen welche bevorzugt Methylgruppen sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2 dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung zu (I) mit X = Br und/oder zu (II) mit X = Br, die Bromierung der Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest von (I) mit X = H und/oder von (II) mit X = H < 39 Mol% gegenüber der Bromierung der Alkylgruppe in 2-Position zum Furanring-Sauerstoff und in Allyl-Stellung bzw. in α-Stellung zum Furyl-Rest von (I) mit X = H und/oder von (II) mit X = H ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit X = Br und/oder (II) mit X = Br und/oder (III) mit X = Br bevorzugt durch nukleophile Substitution von X = Br umgesetzt werden und bevorzugt durch alkalische Hydrolyse und bevorzugt mit Bariumcarbonat zu den Verbindungen (I) mit X = OH und/oder (II) mit X = OH und/oder (III) mit X = OH umgesetzt werden, wobei R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H, Halogen, Nitril, Isonitril, Isocyanat, Isothiocyanat, Nitro, CF₃, OCF₃, substituiertes Amin, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, OR^a, SR^a, COR^a, CSR^a, COOR^a, SO₂OR^a, OCOOR^a, CONR^aR^b, NR^aCOR^b ist und/oder R¹ bis R⁴ miteinander durch substituierte und/oder unsubstituierte Ringe monozyklisch, dicyclisch und/oder tricyclisch verbunden sind und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H-Isotopen, Halogen-Isotopen oder Kohlenstoff-Isotopen enthalten und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander ein organisches oder anorganisches Polymer enthalten und/oder R^a und/oder R^b unabhängig voneinander H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und/oder substituiertes Heteroaryl sind und/oder R⁵ und/oder R⁶ unabhängig voneinander H und/oder Alkyl sind und ganz besonders (I) mit X = OH und R¹ bis R⁶ = H und/oder (II) mit X = OH und R¹ bis R⁶ = H und/oder (III) mit X = OH und R¹ bis R⁶ = H sind.
Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (I) mit X = Br oder OH und/oder (II) mit X = Br oder OH und/oder (III) mit X = Br oder OH
oder ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer, Salz, Solvat, Solvat vom Salz, Chelat davon, wobei R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H, Halogen, Nitril, Isonitril, Isocyanat, Isothiocyanat, Nitro, CF₃, OCF₃, substituiertes Amin, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, OR^a, SR^a, COR^a, CSR^a, COOR^a, SO₂OR^a, OCOOR^a, CONR^aR^b, NR^aCOR ist und/oder R¹ bis R⁴ miteinander durch substituierte und/oder unsubstituierte Ringe monozyklisch, dicyclisch und/oder tricyclisch verbunden sind und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander H-Isotopen, Halogen-Isotopen oder Kohlenstoff-Isotopen enthalten und/oder R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander ein organisches oder anorganisches Polymer enthalten und/oder R^a und/oder R^b unabhängig voneinander H, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl und/oder substituiertes Heteroaryl sind und/oder R⁵ und/oder R⁶ unabhängig voneinander H und/oder Alkyl sind und ganz besonders (I) mit X = Br oder OH und R¹ bis R⁶ = H und/oder (II) mit X = Br oder OH und R¹ bis R⁶ = H und/oder (III) mit X = Br oder OH und R¹ bis R⁶ = H sind.
Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen bevorzugt nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 4 hergestellt werden.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) nach einem der Ansprüche 5 bis 6 als Pestizid insbesondere als Fungizid und bevorzugt als Fungizid gegen Corticium (= Rhizoctonia) solani (Prill & Delacr) Bourd & Galz und/oder Magnaporthe (= Pyricularia) grisea (TT Herbert) ME Barr).
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) nach einem der Ansprüche 5 bis 6 als Radiodiagnostikum, bevorzugt für Mikrodosierungsstudien oder Indikation und Diagnose von Rezeptormodifikationen oder Krankheiten insbesondere zur Diagnose von Krebserkrankungen und bevorzugt von Lungenkrebs-, Zentralnervensystemkrebs-, Blutkrebs- und/oder parasitären Erkrankungen und bevorzugt Erkrankungen durch Trypanosomen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) nach einem der Ansprüche 5 bis 6 als pharmakologischer Wirkstoff, insbesondere zur Therapie von Krebserkrankungen und bevorzugt von Lungenkrebs-, Zentralnervensystemkrebs-, Blutkrebs- und/oder parasitären Erkrankungen und bevorzugt Erkrankungen durch Trypanosomen und/oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) nach einem der Ansprüche 5 bis 9.