JPH04503210A - 新規４′‐エピ‐４′‐アミノアンスラサイクリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規４′−エピ−４′−アミノアンスラサイクリン本発明は抗腫瘍活性を有する 新しい種類のアンスラサイクリン配糖体、それらの製造方法、それらを含有する 医薬組成物及び幾つかの哺乳動物の腫瘍の治療にそれらを使用することに関する 。本発明は幾つかの新規中間体の製造にも関する。

本発明は一般式よ及びス： （式中、Ｒ１は水素、弗素、ヒドロキシ及びアミノから成るグループから選択さ れ、Ｒ及びＲ３は共にヒドロキシを表わすか又はＲとＲ３の１つが水素、ニトロ 若しくはアミノであつてＲとＲのもう１つがヒドロキシである）を有するアンス ラサイクリン配糖体及びその医薬上許容し得る塩を提供する。

好ましい塩は塩酸塩である。

一般式１及びスのアンスラサイクリン配糖体には次のものが挙げられる。

４−デメチル−３′−デアミノ−４゛−デオキシ−４′−二ピーアミノーダウノ ルビシン （ｌ　ａ　：　Ｒ雪Ｒ＝Ｒ３；ＯＨ） ４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４１−二ピーアミノードキソ ルビシン （２ａ　：　Ｒ＝　Ｒ＝　Ｒ３＝　Ｏ）（）４−デメトキシ−４−アミノ−３″ −デアミノ−４′−デオキシ−４′−二ピーアミノーダウノルビシン （１ｂ　：　Ｒ，＝ＮＨ２，Ｒ２＝Ｒ３冨０Ｈ）４−デメトキシ−４−アミノ− ３′−デアミノ−４′−デオキシ−４゛−エピ−アミノ−ドキソルビシン （２ｂ：Ｒ＝ＮＨ、Ｒ＝Ｒ３＝ＯＨ） ４−デメトキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−二ピ ーアミノーダウノルビシン（１ｃ　：　Ｒ；Ｆ　、Ｒ＝　Ｒ３＝ＯＨ）４−デメ トキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピーアミノ ードキソルビシン（２Ｃ：　Ｒ−Ｆ、Ｒ２＝Ｒ，＝ＯＨ）４−デメチル−６−ジ オキシ−３゛−デアミノー４゛−デオキシ−４′−二ビーアミノーダウノルビシ ン （ｌｄ　：Ｒ＝Ｒ−ＯＨ，Ｒ，＝Ｈ） ４−デメチル−６−ジオキシ−３゛−デアミノー４′−デオキシ−４′−二ピー アミノードキンルビシン （２ｄ：Ｒ冨Ｒ＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｈ） ４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−二トロー３′−デアミノ−４′−デオ キシ−４′−エビ−アミノ−ダウノルビシン（１ｅ　：　Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＨ ，Ｒ３＝ＮＯ２）４−デメトキシ−ＩＩ−デオキシ−１１−二トロー３′−デア ミノ−４′−デオキシ−４′−エビ−アミノードキンルビシン（２ｅ　：　Ｒ， −Ｈ，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３−Ｎｏ、）４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−ニトロ −３′−デアミノ−４゛−デオキシ−４′−エビ−アミノ−ダウノルビシン（１ ｆ　：　Ｒ＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＯ２，Ｒ３＝ＯＨ）４−デメトキシ−６−ジオキシ− ６−二トロー３′−デアミノ−４゛−デオキシ−４゛−エビ−アミノ−ドキソル ビシン（２ｆ　：Ｒ＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＯ２，Ｒ３＝ＯＨ）４−デメトキシ−１１− デオキシ−１１−アミノ−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−二ビーアミ ノーダウノルビシン（Ｉｇ：Ｒ＝Ｈ，Ｒ＝ＮＨ２，Ｒ２＝ＯＨ）４−デメトキシ −１１−デオキシ−１１−アミノ−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４Ｉ−二 ピーアミノードキソルビシン（２ｇ：Ｒ＝Ｈ，Ｒ３−ＮＨ２，Ｒ，＝ＯＨ）■ ４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−アミノ−３゛−デアミノ−４′−デオキシ −４′−二ビーアミノーダウノルビシン（１ｈ　：　Ｒ＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＨ２，Ｒ ３＝ＯＨ）４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−アミノ−３′−デアミノ−４′ −デオキシ−４′−二ビーアミノードキソルビシン（２ｈ：Ｒ＝Ｈ，Ｒ＝ＮＨ２ ，Ｒ３冨ＯＨ）ユ　旦 （式中、Ｒ、Ｒ及びＲは、ＲもＲ３もアミノ基でないｌ　２　３　２ ことを除き、前記定義と同じである）のアグリコンと（ｂ）式±：（式中、Ｘは ハロゲン、好ましくは塩素である）の保護７１０糖の縮合生成物である。

前記のアンスラサイクリンの製造のための合成方法には次の２方法がある。即ち 図式Ｉに記載する方法Ａは成立のアグリコンに説明する。

Ａムユ シ−ｆ：ａ−ｆ 図式■ 、７ａ−ｆ　８ａ−ｆ ａ−ｆ 図式■ ９ｅ、ｆ ２ｇ、ｈ 方法人 本発明は、式２の配糖体についてＲ２もＲ３もアミノ基ではないことを除いて、 前記定義と同じ式１又は２のアンスラサイクリン配糖体、又はその医薬上許容し 得る酸付加塩の製造方法を提供する。その方法は次のステップを包含する。

（ｉ）式３： （式中、ＲもＲもアミノ基でないことを除いて、Ｒ１゜Ｒ２及びＲ３は前記定義 と同じである）のアグリコンを、式４：（式中、Ｘはハロゲンである）の　１− ハロー　２．３．４．６−チトラデオキシー　４−（Ｎ〜トリフルオロアセトア ミド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシドと縮合すること、（ｉｉ）こうして得 られる式５： （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はステップ（＋）の定義と同じである）の化合物か らＮ−）リフルオロアセチル基を除去し、前記の式１（但し、Ｒ２もＲ３もアミ ノ基でないとする）のアンスラサイクリン配糖体を得ること、 （ｉｉｉ）所望により、ステップ（ｉｉ）で得られる前記の式１の配糖体をその 医薬上許容し得る酸付加塩に変えること、（ｉｉ）所望により、ステップ（１１ ）で得られる、前記の式１のＲ及びＲ３の１つがニトロ基である配糖体、又はス テップ（山）で得られるその前記の塩を還元して、前記の式１のＲ２及びＲ３が アミノ基である配糖体を得、かつ所望により、前記の式１のＲ及びＲ３の１つが アミノ基である配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変えること、（Ｖ）所 望により、ステップ（１１）で得られる前記の式１の配糖体又はステップ（ｉｉ ｉ）で得られるその医薬上許容し得る酸付加塩を臭素化し、こうして得られる１ ４−ブロモ誘導体を加水分解して、前記定義の式２の対応するアンスラサイクリ ン配糖体を形成すること、並びに、 （マ１）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変 えること。

この手順により、対応するアグリコンｌと保護へ口糖±からアンスラサイクリン 配糖体の製造ができるようになる。手順はＩｔｓ−＾−４，１０？、　４２３号 に記載のそれと同様である。カップリング生することができる。

図式Ｉの反応系列の出発物質は、よく知られている　４−デメチルダウノマイシ ノン（３見：　Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ）　、アグリコンである　４−デメトキ シ−４−アミノダウノマイシノン（３ｂ：Ｒ＝ＮＨ２，Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ）（Ｅ Ｐ−＾−０２１１８２６１１）、４−デメトキシ−４−フルオロダウノマイシノ ン（３ｃ　：　Ｒｔ工Ｆ　、Ｒ２＝Ｒ３−ＯＨ）　ＩＧ、　ｖ、　Ｍｅ　ｔ　ｒ ｏｗ及び１．５ｖｃｅｌｏａ、　１．　Ｏｒｂ。

Ｃｈｅｗ、　；　５２．７Ｎ、１９８７１及び４−デメチル−６−ゾオキシダウ ノマイシ／　：／　（３ｄ　：Ｒ１−Ｒ３＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｈ）［ＵＳ−＾−４， ６００，５３７号］である。Ｃ−１１及びＣ−６ニトロアグリコンである　４− デメトキシ−１１−デオキシ−１１−ニトロダウノマイシノン／ン（３ｅ　：Ｒ ，＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝ＮＯ２）及び４−デメトキシ−６−ジオキシ−６− ニトロダウノマイシノン（３ｆ　：　Ｒ，＝Ｈ，Ｒ２＝ＮＯ２，Ｒ，−０Ｈ）’ ｔ’あッテ、両方ともＵＳ−＾−４，７４９，６９３号に記載されている。

式３のアグリコンは一般に、モレキュラーシーブとトリフルオロメタンスルホン 酸銀の存在下に式４の化合物と室温でステップ（ｉ）の反応させ、Ｎ−トリフル オロアセチル配糖体５ａ−ｆの１つを形成する。式１ａ−ｆの化合物は、穏やか なアルカリ加水分解によりアミノ保護基を除去して得られる。ステップ（ｉｉ） では、式５の化合物はアセトンに溶解し、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用 いて、温度０℃で１時間穏やかなアルカリ加水分解に付するのが好ましく、これ により前記の式１の配糖体を得る。メタノール性塩化水素を用いて処理すること により塩酸塩を生じる。

ステップ（ｉｉ）では、還元はＰｄ／Ｃ，たとえばｌＯ％Ｐｄ／Ｃを用いる処理 により行うのが典型的である。従って、式１のニトロ配糖体又はその塩は１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下にメタノールとシクロヘキセンの混合物中で１０分間還流し得 る。得られる式１のアミノ配糖体は前記のようなその塩酸塩として単離すること ができる。

好ましくは、式１の前記配糖体を無水メタノールとジオキサンの混合物に溶解し 、臭素のクロロホルム溶液を用いてステップＣＶ）で処理して対応する１４−ブ ロモ誘導体を得る。これをギ酸ナトリウムの水溶液を用いて室温で２日間加水分 解し、前記の式２の配糖体を遊離塩基として得る。ステップ（マ１）で前記の式 ２の配糖体をその塩酸塩として単離する。塩酸塩としての式２の配糖体の単離は 、メタノール性塩化水素を用いて配糖体を処理することにより行うものが典型的 である。

この方法の実施態様により、４−デメチルダウノマイシノンとトリフルオロメタ ンスルホン酸銀の存在下に　１−クロロ−２、３，４，６−チトラデオキシー　 ４−（Ｎ−トリフルオロアセトアンに溶解し、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 を用いて、温度Ｏ℃で１時間、穏やかなアルカリ加水分解に付して、式１ａの化 合物を遊離塩基として得る。このものは、無水のメタノール性塩化水素を用いて 処理し、その塩酸塩として単離する。

所望により、ｌａ−を塩化メチレン中で臭素と反応させてその１４−ブロモ誘導 体を得る。これをギ酸ナトリウムの水溶液を用いて窒素雰囲気中で室温で４８時 間加水分解した後、式２ｄの化合物を遊離塩基として得る。これを無水メタノー ル性塩化水素を用いて処理して、その塩酸塩として単離する。

方法Ｂ 本発明は、Ｒ２もＲ３もアミノ基ではないことを除き、前記定義の式２のアンス ラサイクリン配糖体、又はその医薬上許容し得る酸付加塩の製造方法を提供する 。その方法は次のステップを包含する。

（ｉ′）式６： （式中、Ｒ２もＲ３もアミノ基でないことを除き、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記定 義と同じである）の１４−保護アグリコンを、前記定義と同じ式４の　１−ハロ ー　２．３．４．６−チトラデオキシー４−　（Ｎ−トリフルオロアセトアミド ）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシドと縮合すること、 （ｉ　ｉ’　）得られる式７゜ （式中、Ｒ、Ｒ及びＲ３は前記定義と同じである）のＮ−保護配糖体から１４− 保護基を除去して、弐８：（式中、Ｒｒ　、Ｒ２及びＲ１は前記定義と同じであ る）の化合物を得ること、 （ｉ　ｉ　ｉ’　）式８の化合物を、式９：（式中、Ｒ、Ｒ及びＲ３は前記定義 と同じである）の９，１４一オルトホルメート誘導体に変換すること、’（ｉｔ ’）　Ｎ　−トリフルオロアセチル基とオルトホルメート保護基（マ゛）所望に より、前記の式２の配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変換すること。

この手順により、（Ｉ）対応する１４−ヒドロキシル化保護アグリコンと（ｂ） 保護ハロ糖４のカップリングにより、一般式２のアンスラサイクリン配糖体の製 造ができるようになる。その手順は、ＵＳ−＾−４，１ｆ１７．４２３号に記載 のものと同様である。図式■には、側鎖がｔ４−アセトキシ誘導体として保護さ れたアグリコンである。

ステップ（ｉ′）で、式６のアグリコンをモレキュラーシーブとトリフルオロメ タンスルホン酸銀の存在下に式４の　１−クロロ−ヘキサピラノシドと室温で反 応させるのが典型的である。

ステップ（ｉ　ｉ’　）では、式７の化合物を炭酸カリウムを用い窒素雰囲気中 で０℃で４時間処理するのが好ましい。一般的にはステップ（ｉ　ｉ　ｉ’　） では式８の化合物を、オルトギ酸トリエチルを用いて１．たとえば塩化メチレン 中で、Ｉ）−）ルエンスルホン酸ピリジニウム塩の存在下に室温で１時間処理す る。

好ましくはステップ（ｉｉ′）で、式９の化合物を穏やかなアルカリ加水分解に 付してＮ−トリフルオロアセチル基を除去し、酢酸を用いて処理しオルトホルメ ート保護基を除去し、前記の式２の配糖体を遊離塩基として得る。これをステッ プ（マ′）で無水メタノール性塩化水素を用いて処理し、配糖体をその塩酸塩と して単離する。

更に詳細には、１つの実施態様において、４−デメトキシ−１１−デオキシ−１ １−ニトロダウノマイシノン（３ｄ　：　Ｒ，＝Ｈ。

Ｒ＝ＯＨ，Ｒ３＝ＮＯ２）を乾燥ジオキサンに溶解し、臭素の塩化メチレン溶液 を用いて室温で２時間処理し、次いでヘキサンを用いて沈殿させる。残留物をア セトンに溶解し、酢酸カリウムを添加して１時間撹拌しアセトキシ誘導体６ｄを 得る。

その化合物を乾燥塩化メチレンに溶解して前記のように１−クロロ−２，３，４ ，６−チトラデオキシー　４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−エリト ロ−ヘキソピラノシド（±）と反応させ、保護された１４−アセトキシ−Ｎ−ト リフルオロアセチル配糖体７ｄを得る。

保護基を除去するため、化合物７ｄをまずメタノールに溶解して、窒素雰囲気中 炭酸カリウムを用い０℃で４時間処理しメチレン中で、ｐ−トルエンスルホン酸 ピリジニウム塩の存在下に室温で１時間処理して９．１４−オルトホルメート誘 導体９ｅを得る。これを穏やかなアルカリ加水分解に付してＮ−保護基を除去し 、最後に酢酸を用いて処理し、オルトホルメート保護基を除去して遊離塩基とし て化合物１ｅを得る。これを無水メタノール性塩化水素を用いて処理することに より、その塩酸塩として単離する。

本発明は、前記式２のアンスラサイクリン配糖体（式中、Ｒが前記定義と同じで 、Ｒ及びＲ３の１つがヒドロキシであり、Ｒ及びＲ３のもう１つがアミノ基であ る）、又はその医薬上許容し得る酸付加塩の製造方法をも提供する。その方法は 下記ステップを包含する。

（１′）前記定義の式９（式中、Ｒ及びＲ３の１つがヒドロキシであってＲ２及 びＲ３のもう１つがニトロ基である）の９．１４−オルトホルメート誘導体のＣ −６又はＣ−１１のニトロ基を還元すること、 （Ｈ′）このようにして形成したＣ−６又はＣ−１１７ミノ基含有化合物からＮ −トリフルオロアセチル基とオルトホルメート保護基を除去して、前記の式２の 配糖体を得ること、並びに、（ｉｉｉ’ｌ所望により、前記の式２の配糖体をそ の医薬上許容し得る酸付加塩に変換すること。

図式■は、対応するＣ−６及びＣ−１１保護ニトロ配糖体から出発して式２のＣ −６及びＣ−１１アミノアンスラサイクリンま一ル及びシクロヘキセンの混合物 中で１０分間還流し、たとえば方法Ａ又は方法Ｂについて前記したように、塩基 性媒質中でＮ−トリフルオロアセチル基を除去し、酢酸を用いてオルトホル素を 用いて処理することによりそれぞれの塩酸塩に変換し得る。

前記により明らかなように、本発明の方法は幾つかの新規中間体の製造と使用を 含む。これらもまた、本発明の範囲内であり、特に式５及び７〜９の化合物がそ れである。

本発明は、医薬上許容し得る担体若しくは希釈剤と共に、式１若しくは２のアン スラサイクリン配糖体又はその医薬と許容可能な酸付加塩を含む医薬組成物をも 提供する。慣用の担体及び希釈剤を使用し得る。組成物は慣用の仕方で製剤化し 及び投与し得る。

本発明の化合物はヒト又は動物の体の治療方法に有用である。

それらは抗腫瘍剤として有用である。治療上有効量を患者に投与する。腫瘍の成 長を抑制するのに充分な量を投与し得る。腫瘍は結腸腺癌又はグロス白血病腫瘍 であり得る。

本発明の化合物の生物活性をドキソルビシン及び４−デメトキソダウノルビンン （４−ｄｅｗ−ＤＮＲ）　と対比し、ＬｏＶｏ　（ヒト結腸腺癌）細胞及びＬ　 ｏ　Ｖ　ｏ　／　Ｄ　Ｘ細胞に対してインビトロで生物活性の試験を行った。結 果を表１に示す。

＋１　Ｉｃ５ｏ−コロニー増殖を５０％阻害する濃度２１　Ｒ，１，＝耐性指数 ＝　（Ｉｃ　ＬａＶｏ／川／　（用ｃ５ｏＬｏＶｏ）以下の実施例により本発明 を説明する。

をモレキュラーシーブ（４人）の存在下に３００ｍ１の無水塩化メチレンを用い て溶解した。混合物を１０℃に冷却し、窒素を通じて泡立たせ、Ｑ、　Ｈｇ　（ ３，２ｍ５ｏｌ）の　１−クロロ−２，３，４，６−テトの溶液及び０．７８　 ｇ　（３，０ｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸銀の４０ｍ１のジエチル エーテル中の溶液を撹拌下に滴下して添加した。２０分後、反応混合物を３０ｍ １の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて処理し濾過した。有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残留物を塩化メチレ ンとアセトン（体積比９ｇ＋２）の混合物を使用し、シリカゲルカラムクロマト グラフィーにより　０．８ｇの４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ −４″−エピ−Ｎ−１−リフルオロアセチ解し、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液を用いて０℃で処理して、トリフルオロアセチル保護基を除去した。１時間後 溶液を−Ｈ１１に調整し、塩化メチレンを用いて繰返し抽出した。有機抽出物を まとめ、乾燥して小容量となるまで濃縮した後、無水メタノール性塩化水素を用 いてｌＢ３．５に酸性化した。ジエチルエーテルの添加により、塩酸塩として０ ．６４ｇ（収率５４％）の標題化合物Ｙ１を得た。融点１６８〜１６９℃（分解 を伴う）。

ＫｉｅｓｅｌＢＩ　ＰＩ山（Ｍｅｒｃｋ　Ｆ２５４　）　、溶媒系：塩化メチレ ン／メタノール／酢酸／水（体積比８０：２０ニア：３）のＴＬＣＲｆ：０．７ ３゜ＭＳ−ＦＤ：　［Ｍ］　４９７　。

’ＨＮＭＩ　（２００ＭＨＫ、　ＤＭＳＯ−ｄｔ、　）δ：１．２１（ｄ、Ｊ・ ６．２１１ｔ、３Ｌ　５’−９−懸、３　）、１．６〜１．１１（ｓ、　４８． 　２’−ＣＩ　、３’　−見見２）　、　２．１〜２．３（■。

２Ｈ，８−ＣＲ２）　、２．２７　（ｓ、　３Ｈ，ＣＯす３）　、　２．８５（ ■、ＩＩＩ、４’−肛、２．９５（ｓ、２８．１０−　見見２　）　、４．１１ （ｄＱ、Ｉ冨６．２．９．９１１冨、１）１，５’　−焦り、ｔ９ｇ（鵬。

ＩＮ、７−Ｈ）、　Ｓ、２２ｉ、１８．９−０Ｈ）　、　７．４０（ｄｄ、Ｊ＝ ２．０，７．５１（ｔ、１８．３−Ｈ）。

７．８２（ａ、２Ｈ，Ｉ−Ｒ，２−Ｈ）、８．１＋１（ｂｓ、３Ｈ，４’−Ｎｌ １３÷１．　Ｉｌ、　１Ｇ（ｓ、　ＩＲ。

実施例２ ０．３１１　（ｌｓｓｏｌ）の４−デメトキシ−４−アミノダウノマイシノン（ ３ｂ）を実施例１に記載の手順に従って、０．３７ｇ（１，ｓ−■ｏｆ）のｌ− クロロ−２，３，４，６−チトラデオキシー４−（Ｎ−Ｋｉｅｓｅｌｉｅｌ　Ｐ Ｉ山（Ｍｅｒｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩化メチレン／メタノール／酢酸／ 水（体積比８・：！Ｉニア：３）のＴＬＣＲｆ：０．４５゜　ＩＩ　ＮＭＲ（２ １１１１ＭＨｓ、　ＤＭＳＯ−４ａ　）　δ（特定シグナルのみ）＝２．２７　 （ｓ、３８．Ｃｏ免見見　）　、　２．８５（墓、ＩＩ、　４’−１１）、４． １１（ｓ、ｌＢ、？−１１）。

１ｉ、　ｌ１ｔｌ　（ｂｄ、　２１１．４−リ２　）、６．　’ｊ３　（ｄ、　 Ｉ：１１．０１ｌｓ、　Ｉ醒、３−肛、　７．４４　（１，i＝ ８、ＯＨ＋、１１１．　２−Ｈ）、　７．６４（ｔｌ＝８．ＩＲ富、１１１．１ −邑）、８．１・（ｂｚ、３８゜４′−リ３　＋）、Ｈ０５２（ｓ、ＬＨｌｌｌ −叶）　、　１４．・・（＄、６−リ）。

０．３８ｇ　（ｌｓｓｏｌ）の４−デメトキシ−４−フルオロダウノマイシノン （３Ｃ）を実施例１に記載の手順に従って、０．３７ｇ（１，５ｍｍｏｌ）の　 １−クロロ−２，３，４，６−チトラデオキシー　４−標準手順に従ってＮ−保 護基を除去した後、０．４０ｇ（収率７４％）の標題化合物１工を得た。

Ｋｉｅｓｅｌｉｅｌ　ＰＩ山（Ｍｅｒｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩化メチレ ン／メタノール／酢酸／水（体積比８０：２１１ニア：３）のＴＬＣＲｆ：０． ６ｇ、融点１５８〜１５９℃（分解を伴う）。

実施例４ ４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−二ピーアミノードキソ ルビシン塩酸塩（２ａ）の調製０．３　ｇ　（０，６ｍ５ｏｌ）の４−デメチル −３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノダウノルビシン（１ａ ）を無水メタノールとジオキサンの混合物に溶解し、ＵＳ−Ａ−３，８０３，１ ２４号に記載の方法により、１０ｈｌの塩化メチレン中９ｇの臭素を含む溶液１ ．２ｍｌを添加して、　１４−ブロモ誘導体を得た。これを２ｈｌのアセトンに 溶解して２ｍｌの水に溶解した０、　４　ｇのギ酸ナトリウムを用いて処理した 。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで水を添加して塩化メチレンを用いて 抽出した。標準的な仕上操作の後、得られた赤い溶液を真空下に濃縮して小容量 とし、無水メタノール性塩化水素を用いてｐＨ３，５に調整し、次いで過剰のジ エチルエーテルを添加して、・、２ｇ（収率７５％）の標題化合物２ａを塩酸塩 で得た。

Ｋｉｅｓ山ｔｌ　ＰＩ山（Ｍｅｒｃｋ　Ｆ２５４　）　、溶媒系：塩化メチレン ／メタノール／酢酸／水（体積比８ａ：２・ニア；３）＋７）Ｔ　Ｌ　ＣＲｆ　 ：４−デメチル−６−ジオキシ−１４−アセチル−アドリアマイシノン（６ｄ） の調製 １５０ｍ１の無水ジオキサン中に１１．１１５　ｇ　（２，３■■ｅｌ）の４− デメチル−６−ジオキシ−ダウノマイシノン（３ｄ）を溶解した溶液に、ｌｌｌ ｌｍｌの塩化メチレン中に９ｇの臭素を含む溶液４，６■Ｉを添加した。混合物 を室温に２時間放置し、その後で、ｎ−ヘキサンを添加してブロモ誘導体を沈殿 させて回収した。残留物を３００　＋ｓｌのアセトンを用いて溶解し、攪拌下に ２．７ｇの酢酸カリウムを添加した。１時間後、反応混合物を塩化メチレンを用 いて希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、炉遇して減圧 下に溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、０ ．７５ｇ（収率７６％）の標題化合物６ｄを得た。

にｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌｓｌｅ　（Ｍｔｒｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩化 メチレン／アセトン（体積比９５：５）ノＴＬＣＲｆ：Ｏ，＋３゜Ｅｌ−ＭＳ　 ：　［１１１４６２゜ １１０ＭＲ（２００ＭＨ＋、　ＤＩｊＳＯ−ｄ６）δ：　１．１１８　（ｄｄ、 　Ｉ・９ｊ、　＋３．１Ｈ３１Ｈ。

８＊ｘ−Ｈ）、　２．０６（ｓ、３Ｂ、Ｃ０Ｃ）＋３）　、　２．４１（ｄｄ、 ！＝５．７．　１３．ｌＨｔ、ｌＨ。

８ｅ−Ｈ）、　２．７６〜３．０４　（２つのｄ、　１＝１８．６Ｈ＋、　２８ ．１Ｏ−ＣＨ２）　、４．５７（ｓ、ＩＩ、？−肚、　５．０９〜５．２３　（ ２つ〕ｄ、ＩＨ１７，８Ｈｚ、２Ｈ，ＣＯＣｌ＋２０ＣＯ）。

６−肛、１２．６０〜１２．９０　（２つのｂ冨、２Ｈ１４−ザ、ＩＩ−叶）。

０、６１ｇ　（１，４３１１１１＋Ｉ＋１の４−デメチル−６−ジオキシ−１４ −アセチル−アドリアマイシノン（６ｄ）を、２５０ｍ１の無水塩化メチレン及 び１５０ｍ１の無水テトラヒドロフランを用いて溶解した。

混合物を１０℃に冷却し、窒素を通じて泡立て、５０履１の無水塩化メチレンに 溶解した１　ｇ　（４ｍｍｏｌ）の１−りＣｌ０−２．３，４．６−チトラデオ キシー　４−（Ｎ−１リフルオロアセトアミド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノ シド（ｉ）及びＳ　Ｏｍｌのジエチルエーテルに溶解した１　ｇ　（４ｍ５ｏｌ ）のトリフルオロメタンスルホン酸銀を、撹拌下に滴下して添加した。２０分後 、反応混合物を２０ｍ１の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて処理し濾過し た。

有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空下に溶媒を除去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、０．４ｇ（収率４４％ ）の４−デメチル−６−ジオキシ−１４−アセチル〜３′−デアミノ−４′−デ オキシ−４′−エピ−Ｎ−１リフルオロアセチルドキソルビシン（７ｄ）を得た 。

Ｋ…５ｌｆｆｉｅｌ　Ｐｈ１ｔ　（Ｍｔｒｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩化メ チレン／アセトン（体積比９：１）のＴＬＣＲｆ：０．４５゜ＦＤ−ＭＳ　：　 ［Ｍ］　＋６３６゜ ’ＨＮＭＲ（２ＱＯＭＨ＋、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（特定シグナルのみ）：１ ．０６（ｔｌ＝６．ＯＨ！、３Ｈ，５’−ＣＨ）　、１．６〜２．０（ｍ、５Ｈ ，８＊ｘ−１１，２’−ＣＨ２゜３’−Ｃ８）　、　２．０５（＋、３１１．Ｃ ＯＣＨ３１，３−５６（１，ＩＨ１４’−肛、３．９３（ｓ、ＩＨ，５’−Ｈ） 、５．１４（ｍ、２Ｈ，ｃＯｃＨ２０ＣＯ）、５．１７（＠、ＩＩ、ｌ’−肛。

９．３７（ｂｄ、ＩＨ８，６Ｈｉ、ＩＨ，ＮＨＣＯＣＦ３１．１２．４５，１２ ．９１　（２ツの１１酸カリウムの１０％水溶液を用いて０℃で処理して、窒素 雰囲気下に０℃に４時間放置した。

溶液を酢酸を用いて中和し、水で希釈して生成物を塩化メチレンを用いて抽出し た。シリカゲルが過後、０．２５ｇの標題化合物８ｄを回収した（収率８９％） 。

Ｋｉｅ＋ｅ１ｇｅｌ　Ｐｌ！ｌｅ　（Ｍｔｒｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩化 メチレン／アセトン（体積比９：ｌ）のＴＬＣＲｆ：０．２ｆｉ。

ＦＤ−ＭＳ　：　［Ｍ］　”　５９３゜（０，３３＋ｍｏｌｌを６０ｍ１の乾燥 塩化メチレンを用いて溶解し、１５ｍ１のオルトギ酸トリエチル及び０．１ｇの ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩を添加した。１時間後、溶液を水洗し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に小容量となるまで濃縮した。

溶液をｎ−へキサン中に注入して、９．１４−オルトギ酸エステル誘導体１４の 沈殿を炉遇して集めた。

Ｋｉｅ＋ｅ１ｇｅｌ　Ｐｌｘｌｅ　（ｌＪｅｒｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩 化メチレン／アセトン（体積比９５：５１のＴＩ、ＣＲｆ：０．７゜残留物を２ ００ｍ１の０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶解し、溶液を窒素雰囲気 下に８℃で１０時間放置した。それから溶液を酢酸を用いてｐＨ８，５に調整し 、塩化メチレンを用いて抽出した。標準的な仕上げ操作の後、得られた遊離塩基 を酢酸の水溶液を用いて室温で２時間処理した。混合物は炭酸水素ナトリウム水 溶液を用いてｐＨ８，５とし、塩化メチレンを用いて抽出した。溶媒を真空下に 除去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｏ，１２ｇ　 （収率６６％）の標題化合物を遊離塩基として得た。これを無水メタノール性塩 化水素を用いて処理して塩酸塩且に変換した。

にｉｃｓｅｌｇｅｌ　Ｐｌｓｌｅ　（Ｍｔｒｃｋ　Ｆ２５４１　、溶媒系：塩化 メチレン／メタノール／酢酸／水（体積比８０：２０＋７：３）のＴＬＣＲｆ： ０．５２゜融点１５５℃（分解）。

ＦＤ−ＭＳ　１Ｉｌ　４０゜ １■川用…旺ＤＭＳＯ−４，）δ：目１　（ｄ、国、山、３１１゜Ｓ’−ＣＩ＋ 　）　、１．７〜２．・（■、　５１１．　Ｉ１１！−Ｉｌ、２’−リ、　、ｌ −Ｃ１１，）　。

２．４〜２．５（ｓ、Ｉｆｆ、８ｔ−１１）、　！、７？、　３．・８（２つの ｄ、　ｌｌ１１７．７１１ｓ、　２１１゜１Ｏ−ＣＪ　）　、２．　ａｌｌ　（ ｓ、１１１．４’−ＩＩ）、目Ｓ　（ｄｑ、　１吐２．１．　ｌ１ｌｓ、　ｉｌ ｌ。

Ｓ’−Ｈ）、４．５５（ｄ、ｌ１１５．５Ｈｓ、２１１．ＣＲ２０Ｂ）　、４． ７！（ｓ、１Ｈ１７−Ｈ）、４．８４（１，Ｉ＝目１１ｔ、ｌＩｌ、ＣＨｘ吋） 　、　５．２１１（ｓ、ＩＩＩ、　ｌ’−肚、目！（ｓ、１８゜ト見見）　、７ ．４０　（ｄｄ、ｌｌｌ１．Ｌ　７．７Ｂｔ、ｆｉｌ、３−肚、　７，７〜７． ９　（ｓ、２Ｌ４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−二トロー１４−アセチ ルアドリアマイシノン（６ｅ）の調製 ２、３　ｇ　（５，７ｍｓ＠ｌ）の４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−ニ トロ−ダウノマイシノン（３ｅ）を、実施例５に記載した手順に従って、１．８ ｇ（収率７０％）の標題化合物６ｅに変換した。

Ｋｉｅｔｅｌｌｅｌ　ＰＩ山（Ｍ＠ｒｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩化メチレ ン／アセトン（体積比ｔｓ：５）（Ｆ）ＴＬＣＲｆ：０．２゜ＦＤ−ＭＳ　［Ｍ ｌ　４５５　。

’ＨＮＭＲ（２００１，ＣＤＣｌ、　）δ：２．１ｌ（ｄｄｄ、Ｊ＝１．ａ、　 ５．０．１５．０１１富。

特表平４−５０３２１０　（１１） １Ｂ、ａｌｌ−ＩＩ）、　２．１８（１，３１１，ＣＯＣｌ１３）　、　１Ｎ（ ｄｄｄ、Ｊ＝２．２．２．２゜ＩＳ、０１ｔ、ｌＨ，８ｅ−Ｈ）、１８１１（Ｉ ＬＩ＝ＬＬ　１８．２Ｂ！、ＩＩＩ、ｉｌｌ＠−１１）、３．１１（ｄ、Ｊｌｌ ｌ８．２１１ｓ、ＩＨ，ｌ・１！−Ｈ）、　３．４ＨｄｊＪ！１．Ｉｌ、　３． ３１！、ｌＦｌ、７−０Ｒ）　。

４．６８（ｓ、ｉｌｌ、９−０Ｒ）　、　５．０４．５．３４　（２ツノｄ、Ｊ ＝１８．２Ｈｓ、２１１゜Ｃ０Ｃｆ１ｘ　０ＣＯＩ　、５．４２　（ｓ、＋８． ７−１１）、１−８８　（１，２Ｌ　２−Ｈ−３−肚、目９（−１４−デメトキ シ−１１−デオキシ−１１−二トロー９．１４−オルトホルメート−３゛−デア ミノ−４′−デオキシ−４１−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ドキソルビシ ン（９ｅ）の調製１、７６　ｇ　（３，１ｌｓｖｅｌ）の生成物６ｅを実施例１ に記載の手順に従ってトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に１．３ｇ（５ ，２Ｘｉ…１ｌｓｌ　ＰＩｏｌＩｔ（Ｍｅｔｔｋ　Ｆｘｓ４）　、溶媒系：塩化 メチレン／アセトン（体積比９５：Ｓ）のＴＬＣＲｆ：１１．３フ。

Ｆ　Ｄ　−、、Ｍ　Ｓ　：　［Ｍｌ　６６５゜１■川用ＭＨｔ、ＣＤＣｌ３　） δ：　１．２８　（ｄ、　Ｊ・目ＩＩｓ、　３１．　Ｓ’−山）。

１．８〜’１．９（ｔ、４Ｂ、！’−ＣＩ　、３’−ＣＨ２）　、１ｉｅ（ｄｄ 、ｌ１１３．１ＩＳ、ＯＨｔ、ＩＯ，８１１−１１）、　２．１８（ｓ、３Ｉｌ 、Ｃ０Ｃｔｌ、　）　、　２．５６（ｄｄｄ、Ｊｌ、６゜１、ｓ、ｌｓ、ｏｌＩ ｔ、ｌＨ，Ｉｔｓ−１１）、１９４（ｄｄ、Ｊｌｌｌ、６．　ＩＬ３１１ｔ、１ １１．　１ＯｔＪＩｌ。

３．１９（ｄ、Ｉ＊ｌ８ｊｌｌｔ、ＩＩＩ、１ｅｓｘ−Ｈ）、３．７〜４．１（ ｇ＋、２Ｈ，４’−Ｈ，５°−肚。

４、　Ｎ、　５．３２　（２つのｄ、　ｌ−＋７．山、２１１．　ＣＯザ２０Ｃ Ｏ）、　５．４（１（１，２籠。

？−１ｔ、ｌ’−１ｔ）、６．５５（口９国、６Ｈｔ、１１．　ＮｆｌＣ＝ＣＦ 、　）　、　７．８７（ｓ、２１１゜却した後、炭酸ナトリウムの１０％水溶液 を撹拌下に窒素雰囲気中で添加した。３時間後、混合物を酢酸を用いてｐＨ７と し１、水を用いて希釈して、生成物を標準的手順に従って塩化メチレンを用いて 抽出した。粗製物をジエチルエーテルから晶出させて、Ｉｌ、９ｇ（収率８７％ ）の化合物、４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−ニトロ−３゛−デアミノ −４゛−デオキシ−４′−エビ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ドキソルビシン（ ８ｅ）を得た。

［ｉ…１ｌｅｌ’　ＰＩ山（Ｍ＊ｔｃｋ　Ｆ２５４１　、溶媒系：塩化メチレン ／アセトン（体積比ＩＳ：Ｓ）のＴＬＣＲｆ：１１．１７゜生成物８ｅを実施例 ７の記載のようにｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウム塩の存在下にオルトギ酸 トリエチルを用いて処理し、０．７！Ｉｇ（収率１６％）の標題化合物１ヱを得 た。

ＫｉｅｓｅｌＢＩ　Ｆ１山（Ｍｓｒｃｋ　Ｆ２５４　）　、溶媒系：塩化メチレ ン／７セ）　：／　（体積比Ｈ：Ｓ）　（ＤＴ　Ｌ　ＣＲｆ　：　０．４１゜実 施例７に記載の手順に従って、０．Ｈｇ（・、４ｌｓｍｏｌ）の化合物９ｅ２を 初めに塩基性媒質中で加水分解してＮ−保護基を除去し、次いで酢酸を用いてオ ルトギ酸エステル保護基を除去した。

無水メタノール性塩化水素を用いて処理し、０．１６ｇ　（収率６１％）の標題 化合物２ｅを塩酸塩として得た。

Ｋｉｅｔｅｌｌｅｌ　ＰＩ山（Ｍｅｒｃｋ　Ｆｘｓ４）　、溶媒系：塩化メチレ ン／メタノール／酢酸（体積比８０：２６：ｌ）のＴＬＣＲｆ：０．３０゜融点 ［５９℃（分解）ＭＳ−ＦＤ　：　［Ｍｌ　ｓ２１゜’ＨＮ・用田出、　ＤＩＩ ＳＯ−ｄ、　、　５０℃）δ：　１．２３　（Ｌ　Ｉ−６，２１１寡、３１１゜ ５’−ＣＨ）　、１．７〜１．９（ｓ、　４１１．１−Ｃ１１、Ｉ−ＣＨｘ　） 　、！、２Ｇ（ｍ。

２１１、８−ＣＩ　）　、目２　（ｓ、　２Ｎ、　ｌ・−ＣＨｘ　）　、！、Ｎ （１，ＩＩｌ、　４’、−１１）。

４．１６（ｄｑ、Ｉ−６，２，１，ＳＨｔ、１１．　Ｓ’　−邑り、　４．４〜 ４．７（暑、３１１゜ＣＧＣＩＩ　０１１．　ＣＯＣｌ＋２す）　、　Ｓ、Ｈ（ ｓ、ｌＨ，７−肚、　５．２４（ｓ、１８．　ｔｌ−肚。

５、５３　（＋、、Ｉ８．９−叶１　、　７．９８　（ｅ、　２１１．２−１（ 、３−肛、８，１〜ｇ、　３　（ｍ、　２Ｈ。

実施例９に記載のようにして調製した、０．３２　ｇ　（０，４３ｓｓｏｌ）の ４−デメトキシ−ＩＩ−デオキシ−１１−ニトロ−９，１４−エチル−オルトホ ルメート−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−Ｎ−１−リフルオロ アセチルドキソルビシン（９ｅ）を、２００ｍ１のメタノールに溶解して、２０ ｍ１のシクロヘキセン及び０．２ｇのｌＯ％Ｐｄ／Ｃを撹拌下に添加した。混合 物を１０分間還流させ、次いで室温で冷却して触媒を炉別し、真空下に溶媒を除 去した。

残留物を０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて回収し、窒素雰囲気下に１０ ℃に８時間保った。その後、酢酸を用いて溶液をｐＨ５にし、室温に２時間放置 した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、塩化メチレンを用い て抽出し、標準的な仕上げ操作の後、１１−アミノ誘導体を遊離塩基として得た 。それをメタノール性塩化水素を用いて処理し、Ｏ，１５ｇ（収率５５％）の標 題化合物１１を得た。

Ｋｉｅ＋ｇｌ（ｃｌ　Ｐｌｔｌｅ　（Ｍｔ＋ｃｋ　Ｆ２５４　）　ｓ溶媒系：塩 化メチレン／メタノール／酢酸（体積比ａｌｌ：２０：Ｉ）のＴＬＣＲｆ：０． ２３゜融点１６２〜１６４℃（分解）。ＦＤ−ＭＳ　＋　［Ｍｌ　４９？。

’ＨＮ川２００ＭＬ、　ＤＭＳＯ−ｄ６．５０℃）δ：　１．２３　（ｄ、　Ｉ ・６．２Ｌ、　３８゜５′−（旦３１　、１．７〜１．９　（ｍ、　４Ｈ，２’ 　−Ｅ一旦、２．３″　−４旦２　）　、２．２１（ｍ。

２Ｈ３８−ＣＨ２）　−２，８０（１，２Ｈ１４″−）１３．　２．８１１（ｍ 、２８．　１Ｏ−ＣＨｘ　）　、　４゜１８（ｄｑ、Ｉ＝６−２−９．５１（！ 、ＩＨ１５’−１１１，４．６７ｆｍ、３Ｉ（７ＣＯＣＨｘ　Ｏｉｌ。

ＣＯＣＨ２０Ｈ）　、５．０５（ｍ、ｌ１１．７−Ｈ）、５５−２８（、ＩＬ、 　１’−Ｈ）、５−３１（ｓ、１８゜９−叶１　、７．８８（ｓ、２８，２−肛 ３−肚、１１．２７（■、２１１．１−肛４−肛、８．１８゜８．４０　（２− ）＋７）　ｂｅ、４Ｈ，ＩＩ−ＩＨ２，４’−ＩＨ２）。

２　ｇ　（５ｍｓｏ、ｌ）の４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−ニトロ−ダウ ノマイシノン（ｌｆ）を、実施例５に記載の手順に従って、１７ｇ（収率７５． ６％）の１４−アミノ誘導体に変換した。

Ｋｉｓｓｓｌｇｅｌ　ＰＩＩｌｅ　（Ｍ！＋ｃｋ　Ｆ２５４　）　、溶媒系：塩 化メチレン／アセトン（体積比９Ｓ：５）のＴＩ、ＣＲｆ：０１２゜ＦＤ−ＭＳ 　：　［Ｍｌ　４５５　。

！、ロＲ（２００Ｍｌ（ｔ、　ＣＤＣｌ３　）　δ：　２．１２　（ｄｄ、　Ｊ ・１４．９．　４．８Ｈ！、ＩＲ。

８＊ｘ−Ｈｌ、２．２０ｆｔ、３ｔｌ、０ＣＯＣＨ３）　、２．５３（ｄｄｄ、 ］−２，０，２，４゜１４、　ＨＩ＋、　ＩＩ、　８ｔ−１１）、３．１５　（ ｄ、　１１９．３Ｂ＋、　ＩＩ、　１Ｏｔｘ−Ｈ）、３．３８　（ｄｄ、　Ｊ＝ ２．０．　１９．３Ｈｘ、ＩＨ，！Ｏｔ二〇１　、３．４３（ｍ、ＩＩＩ、？− ０Ｈ）　、　５．０＋１（＋＋、ｌｌｌ、？−Ｈ）。

５．１５．５Ｊｌ　（２つのｄ、Ｊ＝１７．９Ｈ＋、２Ｈ，ＣＯＯ２００ＣＯ） 　、７．８９　（ｉ、２Ｒ１２−Ｈ，３−Ｈ）、８．３０（ｍ、２８．ｉｌｌ、 ４−Ｈ）、１４．４６　（ｓ、　Ｉｌｌ、　ｌｌ−０Ｈ）。

ルメートー３′−デアミノー４′−デオキシ−４′−エピ−Ｎ−トリフルオロア セチル−ドキソルビシン（９ｆ）の調製１．７ｇ（３，７■１ｏｌ）の　４−デ メトキシ−６−ジオキシ−６−ニトロ−１４−アセチル−アドリアマイシノン（ ６ｆ）を、実施例１に記載のようにトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に 、１．６ｇ　（６ｍｍｏｌ）の　１−クロロ−２，３，４，６−チトラデオキシ ＝４−’（Ｎ−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−エリトローヘキＫｉｅ＋ｃ１ ｇｃｌ　ＰＩ山（Ｍｅ＋ｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩化メチレン／アセトン （体積比９５：５）のＴＬＣＲｆ：０．５０゜ＦＤ−ＭＳ　：　［Ｍｌ　＋６６ ５゜ ０、５　ｇ　（０，７５ｖｍｏｌｌの化合物７ｆを、実施例９に記載のようにｐ −１−ルエンスルホン酸ピリジニウム塩の存在下にオルトギ酸トリエチルを用い て処理し、クロマトグラフにより分離した後、０．３ｇ（収率６０％）の標題化 合物ｌｌを、８０／２０のモル比の２つのジアステレオマーの混合物として得た 。

Ｋ＋ｅ＋ｔｌｆｃｌ　Ｐｌｔｌｅ　（ｌｅ＋ｃｋ　Ｆ２５４１　、溶媒系：塩化 メチレン／アセトン（体積９５：５）のＴＬＣＲｆ：０．６５゜’ＨＮＭＲ（２ ２０ＭＨ＋、　ＣＤＣｌ５）　６　：　１．１〜！、３（＋＋、６Ｈ，５’−Ｃ Ｏ３，０ＣＲ２ＣＨ３）　、１．６〜２．０（ｍ、４１１．２’−ＣＨ２，３’ −Ｃ１２）　、２．３〜２．７（ｓ。

２Ｈ，８−ＣＩ＋２）　、　３．３３（＄、２１（、１Ｇ−ＣＨ２）　、３．６ 〜３．７（ｓ、２＋１．ＯＣＲ？ＣＩ３　）　、　３．７５（醜、ｌｉｔ、　４ ’　−隻り、　３．９０　（ｄｑ、］＝６．２．　９．５８！、ＩＩ、　５’　 −肛。

４Ｊ２．４．４５　（２ツノｄ、Ｊ＝１７゜４Ｈ＋、ＣＯＣＨ２０主翼性体）　 、　４．２Ｇ。

４．３５（２つのｄ、　１Ｎ６．８Ｈ＋、ＣＯＣＨ２０少量異性体）、４．８Ｈ 層、１■。

Ｉ′−肛、５．　Ｏｆ、５．１４　（ｄｄ、　Ｉ＝５．３．　５．３Ｈ＋、　Ｉ Ｌ　７−Ｈ主、？−１１少）。

５、７０．５．７２　（＋、　１８．　Ｃ１ｌ−ＯＣＨＣＭ　主、ザー０ＣＨ２ ＣＨ３少）、６．ｆ１４（ｂｄ、Ｉ＝９．ＯＨｔ、ｌ）Ｉ、　１旦Ｃ０ＣＦ３　 ）　、　７．８５ｆ園、２１１．２−随１３−焦り、　８．２７（層。

実施例１４ ２００　ｍｌの０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、窒素雰囲気下に０℃ に１０時間保持した。溶液を酢酸を用いてｐｉ（８，５にし、塩化メチレンを用 いて抽出した。水溶液をｐＨ１ｌに調整し、塩化メチレンを用いて繰返し抽出し た。有機抽出物をまとめ、乾燥して濃縮し小容量とした後、無水メタノール性塩 化水素を用いてｐＨ３，５に酸性化した。

ジエチルエーテルの添加により、塩酸塩として０１０６２ｇ（収率２５％）の標 題化合物２ｆを得た。

Ｋ＋ｔｔ山ｅｌ　Ｐｌｓｌｅ　（Ｍｅｒｃｋ　Ｆ２５４）、溶媒系：塩化メチレ ン／メタノール／酢酸／水（体積比３０：４：ｌ：０．５１のＴＬＣＲＥ：０１ ０、融点ｔＳＳ〜１５７℃（分解を伴う）。ＭＳ−ＦＤ　：［Ｍ］　＋５２７゜ ’ＨＮＭＲ（２…Ｈ冨、　ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　１．　Ｉｌｌ　（ｄ、　Ｊ ・１１ｔ、　ｉｌｌ。

Ｓ’−ＣＨｔ　１　、　１．ｌｉ〜１．９　（ｍ、４８．２’　−見見２．３’ −Ｃ旦２　）、２．１〜２．５（Ｌ　２Ｈ，Ｉｔ−叩２　）　、１ｇ４（ｍ、Ｉ ＩＩ、　４’　−興）、　３．ｌ１ｌ（１，２Ｂ、　ｌ・−（旦２　）　。

４．０６（ｊＱ、Ｊ冨６．３．！、３１１ｔ、１８．　Ｓ−１１）、　４．５３ （ｍ、２１１．ＣＩ、　ＯＲ）　、　５．１１７（−口１１．７−１１１．　５ ．２６（ＩＩＩ、　１’−１１）、５．５・（ｍ、ｌＩｌ、Ｃ１２ＯＲ）　、　 ７．０　（ａ。

２８、２−Ｈ，３−肛、　８．１４　（ｂｔ、　３Ｌ　４’−■３÷）、　１． 　Ｎ　（ｓ、　２８．１−８．４−肚。

実施例１３に記載のようにして調製した、１１．　Ｉｓ　ｇ　（ｉｔ、　２２ｍ ｍｏｌ）の９．１４−オルトギ酸エステル誘導体９ｆを、１５１ｍ１のメタノー ルと１５■ｌのシクロヘキセンに溶解して、実施例１１に記載したように１１． １５ｇの１９％Ｐｄ／Ｃを用いて処理し、無水メタノール性塩化水素の添加によ り、Ｏ，Ｈｇ（収率１８．５％）の６−アミノ誘導体２ｈを得た。

Ｌｔｔｔｌｇｔｌ　Ｐｌｓｌｅ　（Ｍｔ＋ｃｋ　Ｆ２．　）　、溶媒系：塩化メ チレン／メタノール／酢酸／水（体積比３１１：４：ｌ＋０．５）のＴＬＣＲｆ ：０．２２゜ＭＳ−ＦＤ　：　［Ｍ］　４９７゜’ＲＮＭＲ（２…■冨、　ＤＭ ＳＯ−ｄ６　、５０℃）　δ　：　１．Ｈ（ｄ、Ｉ・６，３Ｒｔ、３１１゜５’ −ＣＩ　）　、１．ｌｉ〜１．ｔ（ｍ、４１１．２’−ＣＩ２．３’−ＣＯ，ｌ 　、２．１〜２．５（１，２８，８−Ｃ０，２）　、　２．８４（ｍ、Ｉｌｌ、 　４’−１１）、３．０１（ｍ、２Ｈ，１Ｏ−Ｃ１２）　。

４、０６　（ｂｑ。Ｉ：６−３．９．３Ｈｔ、ｌＲ１５−Ｈ）、４．５３（ｍ、 ２１．ＣＩ＋２０Ｒ）　、５．０？（ｍ、ｌＲ９７−Ｈ）、５．２６（ＩＨ１Ｉ ’−Ｈ）、Ｓ、’５Ｏ（ｓ、１Ｂ、Ｃｆ１２叶）　、　７．０（■。

２Ｈ１２−ＩＬ３−Ｈ）　、８．１４　（ｂｓ、３１１．４’　−ＮＪ　＋）　 、Ｌ　２４　（ｓ、２Ｈ１ｌ−Ｌ４−ＩＮ）。

実施例１６ ４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−ニトロ−３１−デアミノ−４゛−デオキシ −４′−エピ−アミノダウノルビシン塩酸塩（１ｆ）の調製 ０、７８　ｇ　（１，７６■−ｏｆ）の４−デメトキシ−６−ジオキシ−６−ニ トロ−ダウノマイシノン（３ｆ）を、実施例１に記載の手順に従って、！−クロ ロー２．３．４．６−チトラデオキシー４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミド） −Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシド（４）とカップリングし、Ｏ，Ｈｇ（収率６ ２％）の標題化合物１ｆを塩酸塩として得た。

Ｋｉｅｓｅｌ田Ｐ１山（Ｍ＠ｔｃｋ　Ｆ２５４　）　、溶媒系：塩化メチレン／ メタノール／酢酸／水（体積比８０：２０ニア：３）のＴＬＣＲｆ＝０．４２゜ ＭＳ−ＦＤ　［Ｍ］　５１１゜’ＨＮ用２…ＩＡｔ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ （特定シグナルのみ）：目４（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨｘ　）　；　３．１０（ｄ、 Ｊ−１８，？Ｈｔ、ＩＩ、山ｔ−Ｈ）　；　３．２７　（ｄ４．　Ｊ−１、８， １ｇ、　’ｌＨｔ、　ＩＩ、　１Ｇ−ｃｑ−Ｈ）、ｓ、　ＩＩ（ｄｄ、　Ｊ−２ ，３，４，３Ｈｔ、　１８．　？−Ｈ）　；７．８〜フ、Ｉ（ｓ、２Ｌ　２−１ １．３−１ｔ）　；　Ｉｆ、ｌ１ｌ（ｂ＠、３Ｌ　４’−■、＋）；１．２〜８ 、３　ｇ　（０，５＋＋ｍｏｌ）の化合物１ｆを、２０（ｌ　ｍｌのメタノール と′２０１１のシクロヘキセンに溶解して０．２ｇのＵ％Ｐｄ／Ｃを用いて処理 した。１０分間還流後、触媒を炉別して溶媒を真空下に除去した。メタノール／ エチルエーテルから晶出した後、０．２ｇ（収率〕６％）の標題化合物１ｈを塩 酸塩として得た。

Ｋｉｔｓ＊ｌ田Ｐｌ山（Ｍ＠ｔｃｋ　Ｆ２．４）　、溶媒系：塩化メチレン／メ タノール／酢酸／水（体積比８０；２・ニア：３）のＴＬＣＲｆ＝ｌｌ。

３９゜ＭＳ−ＦＤ　：　［Ｍ］　’　４３１゜’ＩＩ　！ＩＭＲ（２…Ｈｔ、　 ＤＭＳＯ−４ｇ　）　δ（特定シグナルのみ）：１．１ｌｌ（ｊ、　Ｊ＝Ｌ　） Ｏｓ、　３１１．　Ｓ’　−Ｃ１１３）　；　１．６〜１．り（１，４１１，２ ”　−ＣＨｔ　。

３’−ＣＨｘ　）　；　２．１〜２．５　（ｓ、２１１，８−ＣＩ１２　）　； 　１＄４（ｔ　、１１１．４’−１１）　；３、ＯＨｍ、２Ｎ、ｌ・−ＣＨ２） 　；　４．１ｌＮｋｑ、Ｊ冨８．３．　１．３ＦＩｔ、ｉｌｌ、５４）；　５． ７（ｍ、　ＩＨ，７−肛；　５．２Ｇ　（ｍ、　ＩＨ，Ｉ’−肛；７，８〜７． ９（■、２１（、２−＋１，３−肛；！１．１０　（ｂｔ、３Ｈ，４’　−４旦 ３＋）；８．２〜　ｇ、４　ｆｓ、２Ｈ，ｌ−焦ヨ４−１１）−０実施例１８ ４−デメトキシ−１１−デオキシ−ＩＩ−ニトロ−３′−デアミノ−４′−デオ キシー４′−エビ−アミノ−ダウノルビシン塩酸塩（１ｅ）の調製 ０、５８　ｇ　（１，４６ｍ５ｏｌ）の４−デメトキシ−ＩＩ−デオキシ−１１ −二トローダウノマイシノン（３ｅ）を、実施例１に記載の手順に従って糖（４ ）とカップリングし、通常の仕上げ操作の後、０．５ｇ（収率６１％）の標題化 合物１ｅを塩酸塩として得た。

Ｋｉｅ＋ａ１ｇｅｌ　Ｐｌａｔｅ　（Ｍｅｒｃｋ　Ｆ２５４）　、溶媒系：塩化 メチレン／メタノール／酢酸／水（体積比１１Ｇ＋２０ニア＋３）のＴＬＣＲｆ ＝０．４４゜ＭＳ−ＦＤ　：　［Ｍｌ　５１１　。

’ＨＮＭＲ（２ＧＧＭＨ＋、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（特定シグナルのみ）：１ ．１８（ｄ、　Ｉ・６．３Ｌ、３Ｈ１５’−ＣＨ３１；　１．６〜ｌ−１１（ｓ 、４１（，２’−ＣＨ２。

３゛−廿２１；２．１〜２．５　（ｗ、　２Ｈ，８−ザ２　）　；　２．３７（ ｂ３１１．Ｃｏす３）；３．０７（ｍ、２）１．　１Ｏ−ＣＨ２１；　４．０６ （ｈｑ、Ｊ＝６Ｊ、９ｊＨ＋、ＩＩ、Ｓ’−Ｈｌ　；５．０３ｆｍ、ｌＨ，？− Ｈ）　；　５．３２（ｍ、Ｉｆｌ、Ｉ’−Ｈ）　；　７．８〜？、Ｎｍ、２１（ 、２−Ｈ。

３−Ｈｌ　；　８．１０（ｂ＋、　３１（，４−Ｍｌ（３＋ｌ　；　８．２〜ｇ 、　４（ｃ　２Ｈ１１，Ｈ−４Ｈ）、１３．７（感、ＩＩ、６−０Ｈ）　。

４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−アミノ−３′−デアミノ−４′−チオ キシ−４′−エピーアミノダウノルビシン塩酸塩（１ｇ）の調製 ０、２　ｇ　（０，３６１１６１１の化合物１ｅを、実施例１７に記載の手順に 従って、その還元されたアミノ誘導体１ｇに変換した。

収率８０％。

Ｋｉｅｓｅｌｌｅｌ　Ｐｈ１ｅ　（Ｍｅｒｃｋ　Ｆ２５４　）　、溶媒系：塩化 メチレン／メタノール／酢酸／水（体積比８６：２０＋７：３）のＴＬＣＲｆ冨 ０４１゜ＭＳ−ＦＤ：　［Ｍｌ　４８１゜国際調査報告 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式１又は２： ▲数式、化学式、表等があります▼１▲数式、化学式、表等があります▼２（式 中、Ｒ１は水素、弗素、ヒドロキシ又はアミノから成るグルーブから選択され、 Ｒ２及びＲ３は共にヒドロキシを表わすか又はＲ２とＲ３の１つが水素、ニトロ 若しくはアミノであってＲ２とＲ３のもう１つがヒドロキシである）を有するア ンスラサイクリン配糖体及びその医薬上許容し得る酸付加塩。
2. ２．４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピーアミノ−ダ ウノルビシン又はその塩酸塩、４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ− ４′−デオキシ−４′−エピーアミノ−ダウノルビシン又はその塩酸塩、及び４ −デメトキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピー アミノダウノルビシン又はその塩酸塩から成るグルーブから選択される、請求項 １に記載の化合物。
3. ３．４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピーアミノ−ド キソルビシン又はその塩酸塩、４−デメチル−６−デオキシ−３′−デアミノ− ４′−デオキシ−４′−エピーアミノ−ドキソルビシン又はその塩酸塩、４−デ メトキシ−１１−デオキシ−１１−ニトロ−３′−デアミノ−４′−デオキシ− ４′−エピーアミノードキソルビシン又はその塩酸塩、４−デメトキシ−１１− デオキシ−１１−アミノ−３′−デアミノ−１′−デオキシ−４′−エピーアミ ノ−ドキソルビシン又はその塩酸塩、４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニト ロ−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピーアミノ−ドキソルビシン又 はその塩酸塩、及び４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノ−３′−デアミ ノ−４′−デオキシ−４′−エピーアミノ−ドキソルビシン又はその塩酸塩から 成るグルーブから選択される、請求項１の記載の化合物。
4. ４．式２の配糖体についてＲ２もＲ３もアミノ基ではないことを除いて請求項１ 記載の定義と同じ式１又は２のアンスラサイクリン配糖体、又はその医薬上許容 し得る酸付加塩の製造方法であって、 （ｉ）式３： ▲数式、化学式、表等があります▼３ （式中、Ｒ２もＲ３もアミノ基でないことを除いて、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は請求 項１記載の定義と同じである）のアグリコンを、式４； ▲数式、化学式、表等があります▼４ （式中、Ｘはハロゲンである）の１−ハロ−２，３，４，６−テトラデオキシ− ４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−エリトローヘキソピラノシドと縮 合すること、（ｉｉ）こうして得られる式５； ▲数式、化学式、表等があります▼５ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はステップ（ｉ）の定義と同じである）の化合物か らＮ−トリフルオロアセチル基を除去して、前記の式１（但し、Ｒ２もＲ３もア ミノ基でないとする）のアンスラサイクリン配糖体を得ること、 （ｉｉｉ）所望により、ステップ（ｉｉ）で得られる前記の式１の配糖体をその 医薬上許容し得る酸付加塩に変えること、（ｉｖ）所望により、ステップ（ｉｉ ）で得られる、前記の式１のＲ２及びＲ３の１つがニトロ基である配糖体、又は ステップ（ｉｉｉ）で得られるその前記の塩を還元して、前記の式１のＲ２及び Ｒ３の１つがアミノ基である配糖体を得、かつ所望により、前記の式１のＲ２及 びＲ３の１つがアミノ基である配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変える こと、（ｖ）所望により、ステップ（ｉｉ）で得られる前記の式１の配糖体又は ステップ（ｉｉｉ）で得られるその医薬上許容し得る酸付加塩を臭素化し、こう して得られる１４−ブロモ誘導体を加水分解して、前記定義の式２の対応するア ンスラサイクリン配糖体を形成すること、並びに、 （ｖｉ）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変 えること を包含する方法。
5. ５．Ｒ２もＲ３もアミノ基ではないことを除き請求項１記載の定義と同じ式２の アンスラサイクリン配糖体又はその医薬上許容し得る酸付加塩の製造方法であっ て、（ｉ′）式６： ▲数式、化学式、表等があります▼６ （式中、Ｒ２もＲ３もアミノ基でないことを除き、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は請求項 １記載の定義と同じである）の１４−保護アグリコンを、請求項４記載の定義と 同じ式４の１−ハロ−２，３，４，６−テトラデオキシ−４−（Ｎ−トリフルオ ロアセトアミド）−Ｌ−エリトローヘキソピラノシドと縮合すること、（ｉｉ′ ）得られる式７： ▲数式、化学式、表等があります▼７ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記定義と同じである）のＮ−保護配糖体から１ ４−保護基を除去して、式８；▲数式、化学式、表等があります▼８ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記定義と同じである）の化合物を得ること、 （ｉｉｉ′）式８の化合物を、式９： ▲数式、化学式、表等があります▼９ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記定義と同じである）の９，１４−オルトホル メート誘導体に変換すること、（ｉｖ′）Ｎ−トリフルオロアセチル基とオルト ホルメート保護基を除去して、前記の式２の配糖体を得ること、並びに、（ｖ′ ）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変換する こと を包含する方法。
6. ６．請求項１に記載の式２（式中、Ｒ１が請求項１記載の定義と同じで、Ｒ２及 びＲ３の１つがヒドロキシであり、Ｒ２及びＲ３のもう１つがアミノ基である） のアンスラサイクリン配糖体又はその医薬上許容し得る酸付加塩の製造方法であ って、（ｉ′）請求項５記載の定義の式９（式中、Ｒ２及びＲ３の１つがヒドロ キシであってＲ２及びＲ３のもう１つがニトロ基である）の９，１４−オルトホ ルメート誘導体のＣ−６又はＣ−１１のニトロ基を還元すること、 （ｉｉ′）このようにして形成したＣ−６又はＣ−１１アミノ基含有化合物から Ｎ−トリフルオロアセチル基とオルトホルメート保護基を除去して、前記の式２ の配糖体を得ること、並びに、（ｉｉｉ′）所望により、前記の式２の配糖体を その医薬上許容し得る酸付加塩に変換すること を包含する方法。
7. ７．医薬上許容し得る担体又は希釈剤と共に、請求項１記載の定義の式１若しく は２のアンスラサイクリン配糖体又はその医薬上許容し得る酸付加塩を含む医薬 組成物。
8. ８．抗腫瘍薬として使用するための、請求項１に記載の式１若しくは２のアンス ラサイクリン配糖体又はその医薬上許容し得る酸付加塩。
9. ９．請求項４記載の定義の式５の化合物。
10. １０．請求項５記載の定義の式７，８又は９の化合物。