JPS61106513A - アミノナフタセン誘導体とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノナフタセン誘導体お湯 よびその製法に関する。更に詳しくは、下記　　　（一
般式ＣＩ） Ｒ１Ｏ０ＨＮＨ−Ａ−Ｙ 〔式中、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ基または低級アル
コキシ基を意味する。Ｒ２は水素原子または低級アルカ
ノイルオキシ基を意味する。Ａは低級ヒドロキシアルキ
ル基、低級アルコキシアルキル基および低級ジメチルア
ミノアルキル基からなる置換基の中から選ばれる１個ま
たはそれ以上の置換基を有し、更に１個またはそれ以上
の低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を
意味する。Ｙはヒドロキシル基またはジメチルアミノ基
を意味する。〕 で示されるアミノナフタセン誘導体またはその酸付加塩
、およびその製法に関する。

以下に本発明化合物の製造法を説明する。

一般式〔■〕 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を有する。Ｒ
３，Ｒ４は低級アルコキシ基を意味するか、またはＲ３
とＲ４でエチレンジオキシ基またはオキソ基を意味する
。

Ｘはハロゲン原子を意味する。〕 で示される化合物を一般式（Ｉ［［） ％式％（［［） 〔式中、Ｙは前記と同じ意味を有する。Ｒ５は水素原子
またはトリメチルシリル基を意味する。ＡＩは前記入と
同じ意味を有するが、ただしそのヒドロキシ基はトリメ
チルシリル基で保護されていてもよい。〕 で示される化合物と反応させて一般式（ｆｆ）〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ／詔よびＹは前記と
同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、必要に応じてさらに脱アセター
ル化反応および／または脱トリメチルシリル化反応に付
すことによって前記一般式〔１，〕で示される本発明化
合物を製造することかできる。

一般式〔■〕で示される化合物と一般式（Ｉｌｌ）で示
される化合物との反応は、通常は、、、ｉ ・Ｉ（溶媒の存在下で行われ、アミン化合物（ＩＩＩ）
をハロゲン化合物（Ｕ）に対して当モル以上を用いるの
がよい。溶媒としては結果的に本反応に対して不活性な
ものならば何でもよいが、ベンゼン、トルエン等の芳香
族系溶媒、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）等のエーテル系溶媒、四塩化炭素、クロロホルム
、ジクロロメタン等のハロゲン化アルキル系溶媒、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを単独にあるいは
任意の組み合わせとして用いることができる。また本反
応は一般式（ＩＩＩ）で示される化合物が液体の場合に
は溶媒を共存させることなしに行うこともできる。本反
応は一般に一１００℃から１００℃の間で好適に進行す
る。

脱アセタール化反応条件としては酸性条件下での加水分
解反応、或いはＴセトン中での酸性条件下での交換反応
等の通常一般の脱アセタール化反応条件が適用され得る
。

脱トリメチルシリル化反応は、酸性ないしアルカリ性条
件下、メタノール溶媒中で行う方法などの、通常一般の
方法が適用され得る。

このようにして前記一般式ＣＩ）で示される本発明化合
物を製造することができるが、さらに、一般式（Ｉ）に
ｋいてＲ２が低級アルカノイルオキシ基である化合物は
、これを酸またはアルカリ性条件下での通常一般の加水
分解反応に付すことにより、一般式〔マ〕〔式中、Ｒ１
，ＡおよびＹは前記と同じ意味を有する。〕 で示される本発明化合物に変換することができる。

斯くして得られた一般式（ｆｆ）で示される化合物は無
機酸または有機酸との酸付加塩とすることができる。酸
の使用量を調節することにより、−酸塩または二酸塩等
、塩中の（ｆｆ）と酸のモル比を調節することができる
。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸など、有機
酸としては、例えば酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸
など、薬理学的に許容される範囲において、任意の酸を
選択することができる。

本発明方法の出発原料である前記一般式（ＩＩ）で示さ
れる化合物のうち、Ｒ１が水素原子である化合物は、例
えば以下に示す方法によって製造することができる。す
なわち、公知物質である一般式〔■〕 〔式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する。〕で示される
化合物を、必要に応じて通常のアセタール化反応に付す
ことにより、１８位カルボニル基を保護し、次いでラジ
カル的ハロゲン化反応に付して７位をハロゲン化するこ
とによって前記原料化合物を製造することができる。

ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、Ｎ−ブロモこはく
酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミドなどが特に好適に
用いられる。反応は一般に室温以上で進行するが、加温
することにより促進される。また、アゾビスイソブチロ
ニトリル、ベンゾイルパーオキサイド等のラジカル反応
開始剤の添加或は可視光照射等の手段を講じることがで
きる。反応は適当な溶媒中で行なわれる。溶媒は本ハロ
ゲン化反応の進行を妨げるものでなければ何でもよいが
、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロ
ゲン化アルキル系溶剤、ベンゼ１′。

・１　　　　　ン等の芳香族炭化水素系溶剤、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリム等のエーテル
系溶剤、ＤＭＦ等のアミド系溶剤、ｎ−へキサン、シク
ロヘキサンのような暉肪族炭化水素系溶剤、酢酸、水な
どが単独に或は任意の混合物として用いられる。

一方、Ｒ２が低級アルカノイルオキシ基である前記原料
化合物は、例えば以下に示す方法によって製造すること
ができる。すなわち化合物（Ｉ）とハロゲン化剤とを反
応させることにより次の一般式〔■〕 〔式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する。

Ｘ′はハロゲン原子を意味する。〕 で示される化合物へ導かれる。

ハロゲン化剤としては臭素、Ｎ−ブロモこ侵 はく酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド、ピロリドン
ハイドロトリブロマイド、ピリジンハイドロパーブロマ
イド等が用いられる。

反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ＤＭＦなトカ用いられる。反応は一般に０℃から１
００℃の間の温度で進行する。

このようにして得られた化合物は〔■〕は、溶媒中、次
の一般式〔■〕 Ｒ’Ｃ００Ｍ　　　　　（９） 〔式中、Ｒ６は低級アルキル基を意味し、Ｍはアルカリ
金属原子またはアルカリ土類金属原子を意味する。〕 で示される化合物と反応させることにより一般式（［） 〔式中、Ｒ１，Ｒ”は前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物へ変換される。

「アルカリ金属原子」としてはリチウム、ナ蕊 トリウム、カリウム力、「アルカリ土類金属原子」とし
ては、カルシウムを例として挙げることができる。使用
され得る溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ア
セトン、メチルエチルケトン、ＤＭＦ、ベンゼン、トル
エンなどを挙げることができる。反応は０℃から１００
℃の間で進行する。

このようにして得られた化合物（ＩＩ）を前記と同様７
位のハロゲン化反応に付すことによって、一般式（Ｕ）
においてＲ２が低級アルカノイルオキシ基である原料化
合物を製造することができる。

ここで本明細書中で用いられている置換基を表わす用語
の意味について言及しておく。

「低級アルコキシ基」は低級アルキルオキシ基を意味し
、「低級アルキル基」としては、例えば炭素数１から４
の直鎖状或は分枝鎖状のアルぷル基を挙げることができ
、さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基等を挙げることができる。従って「低級アル
コキシ基」の具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、インプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等を挙げることがで
きる。

「低級アルカノイルオキシ基」における低級アルカノイ
ル基としては、例えば炭素数１から５のアルカノイル基
を挙げることができ、さらに具体的にはホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、インブチリル
基、バレリル基ζインバレリル基等を挙げることができ
る。

「低級ヒドロキシアルキル基」、「低級ア、！（／Ｌ／
　：ｌ　＋　′７　／Ｉ／す′基」”１び「低級″″″
″アミノアルキル基各々ヒドロキシ基、アルコキシ基ま
たはジメチルアミ７基が置換した低級アルキル基を意味
する。「ハロゲン原子」としては塩素原子、臭素原子お
よび沃素原子を挙げることができる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は７位および９位の不斉
炭素の絶対配位の組み合わせとして下式の４通りの可能
性を有している。

ＲＩ　Ｏ０ＨＮＨ−Ａ−Ｙ ＲＩ　Ｏ０ＨＮＨ−Ａ−Ｙ また、Ａで示される部分にさらに１つまたは２つの不斉
中心が生じ得るが、本発明はこれらの全ての異性体を包
含するものである。

一般式ＣＩ）で示される化合物畔舅−癌剣として極めて
効力の強いものである。現在臨床で用いられているアド
リアマイシン（以下ＡＤＲと略記する。）やダウノマイ
シン（以下ＤＭと略記する。）は強い効力を持つ反面、
致死的な６蔵毒性に代表される強い副作用も有している
。またこれらアンスラサイクリン系抗生物質はその生産
に際し分離・精製が困難とされている。これらの理由か
ら、ＡＤＨやＤＭの化学修飾や或は全合成による新規同
族体の研究、特に糖部分を何らかの形で変換した同族体
の研究が盛んに行われてきた。然しながらこれまでに、
アンスラサイクリンの糖部分が糖以外の置換基に変換さ
れて強い制癌効果を示した同族体の報告はない。例えば
ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー誌、第
２２巻、第９２２〜９２６頁によればタウノマイシノン
の７−〇−β−アラニンエステル、７−０−β−アミノ
エチルエーテルはマウスを用いた動物実験においてＰ２
Ｓ５　白血病に対しボーダーライン上の有効性を示すに
過ぎない。

本発明に係る化合物（Ｉ）はＰ３８８腫瘍細胞増殖抑制
試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験）で強い増殖抑制率を示し
、またＰ２Ｓ５　腫瘍細胞を移植したマウスを用いた試
験に射いても大きな地合効果を示した。

このように本発明は合成の困鑵な糖置換基のかわりに入
手の容易なアミノ基をアンスラサイクリンアグリコンの
７位に導入することによって得られる、強力な作用を有
する新規制癌剤を提供するものである。

次に本発明を参考例および実施例によってさらに詳しく
説明するが、本発明は以下の実雄側のみに限定されるも
のでない。

実施例１ ７−ブロモ−９−（１−エチレンジオキシ）エチル−６
，９，１１−トリヒドロキシ−７，８，９，１０−テト
ラヒドロナフタセン−５，１２−ジオン（４７５ＷＩＩ
）を無水ジクロロメタン（５０ｇ／）に懸濁し、このも
のへ２−アミノ−２−メチル−１゜３−プパンジオール
（１１２■）およびビストリメチルシリルアセトアミド
（７３２Ｗ）を無水ジクロロメタン（ｌｏｇ／）中へ加
え１５分間室温で反応させた反応液を、氷冷却攪拌下加
え同温度で１時間反応した。

反応終了後、反応液を水（５０ｔｔＸ２）飽和食塩水（
５０ｇ／Ｘ２）で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を減圧留去し
た。残渣を８０％トリフルオロ酢酸（９５ｖｔｌ　）に
溶解し、室温１０時間反応した。反応終了後減圧濃縮、
残渣にクロロホルム（８０ｇｌ）および水（８０ｖｔｌ
　）を加えＩＮ−画性ソーダにて溶液のｐＨを約８とし
た。有機層を分岐し、水層をクロロホルム（８０ｇ／Ｘ
２）で抽出、有機層を合わせて水（５０ｇ／Ｘ２）、飽
和食塩水（５０ｔｔＸ２）で洗浄後、芒硝乾燥、溶媒を
減圧留去した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール＝９＝１）精製すると７−（（２−ヒ
ドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル）エチル
コアミノ−９−アセチル−６，９，ｌｌ−トリヒドロキ
シ−７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，
１２−ジオンの橙色結晶（ｍｐ、１ｆ３７〜１８９℃；
ＩＲｎｕｊＯ１１ 、，１ａｘａｍ　　＊　８８００　＋　１７１０　＊　
ｌ　６２０　。

５８５ｓ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＣＤＣｌ８−）−１１，）δ：１．５
０〜１．８０（ＩＨ。

ｍ）２．１０〜２．４０（ＬＨ，ｍ）、２．４０（８Ｈ
，Ｓ）す ２．７０−８．２０（４Ｈ，ｍ）　、８．４０−８．７
０　（８Ｈ，，１ｍ）、４．８０（ＩＨ，ｂｓ）７．７
０−７．９０（２Ｈ。

ｍ）、８．１５−８．４５（２Ｈ，ｍ））が得られた。

このものの塩酸塩の融点は１５２〜１５７℃でありた。

実施例２ ７−ブロモ−９−（ｌ−エチレンジオキシ）エチル−６
，９，１ｌ−）リヒドロキシー７．８．９．１０−テト
ラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンと８−アミノ−
１，２−プロパンジオールを実施例１と同様に反応させ
７−（２，８−ジヒドロキシプロピル）アミノ−９−ア
セチル−６、９，１１−トリヒドロキシ−７，８，９，
１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンのｓ
色結晶（ｍｐｅ　１４８−１５２℃、　ＩＲｎｕ　ｊｏ
　１νｍａｘ　　　　’ ａｎ−’　：８Ｂ２０，１７１０，１６２０．１５８５
ｓＮＭＲ（ＣＤＣｌ５＋ＩＩＶ５０ｄ６）δ：１．４７
〜１．７３（ＬＨ。

ｍ）、２．１０−２．ｆ３５（Ｌｌ（、ｒｎ）、２．８
２（８Ｈ，Ｓ）。

２．６０−８．２０（７Ｈ，ｒｎ）、８．４０〜１６７
（２Ｈ。

ｍ）４．２７（ｉｆ（、ｂｓ）７．６８−７．９８（２
Ｈ。

ｍ）、８．１８〜８．２８（２Ｈ，ｍ）ｉ質量分析（フ
ィールドディソープションマススペクトロメトリーによ
る。以下に同じ。）：４４２（Ｍ＋１）＋）を得た。こ
のものの塩酸塩の融点はｌ　ｌ　２−１２２℃であった
。

実施例８ ７−ブロモ−９−（ｌ−エチレンジオキシ）エチル−６
，９，１１−トリヒドロキシ−７，８，９，１０−テト
ラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンと１．１−ジヒ
ドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルアミンを実施例
１と同様に反応させ７−（１゜１−ジヒドロキシメチル
−２−ヒドロキシエチル）アミノ−９−アセチル−６，
９゜１１−トリヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロナフタセン−５，１２−ジオンの橙色結晶（ｍｐ
　、１４１−１４４℃；１６２０．１５９０； ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−）−ＤＭＳ　Ｏｄ６）δ：１．４
８〜１７７（ＩＨ＊ｍ）ｓ２．１８（８Ｈｅｓ）２．１
０〜２．４０（ＩＨ，ｍ）２．８０−８．５０（２Ｈ，
ｍ）ａ、’ｙａ（６Ｈ，ｂｒｓ）　　４．６０（ＩＨ，
ｂｓ）７．７０−８．００（２Ｈ，ｍ）、８．０８〜８
．２８（２Ｈ，ｍ）ｉ＋ 質量分析：４７２（Ｍ−）−１）　　）を得た。

このものの塩酸塩の融点は１５７〜１５９℃であった。

実施例４ ７−ブロモ−９−（ｌ−エチレンジオキシ）エチル−６
，９，１１−トリヒドロキシ−７，８，９，１０−テト
ラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンと１−ジメチル
アミノ−メチル−２−ジメチルアミノエチルアミンを実
施例１と同様に反応させ７−（ｌ−ジメチルアミノメチ
ル−２−ジメチルアミノエチル）アミノ−９−７セチル
ー６．９．１１−トリヒドロキシ−７，８゜９．１０−
テトラヒドロナフタセン−５゜１２−ジオンの橙色結晶
（ｍｐ　２２４−２２６℃；　ＩＲｎｕ”’　ｃｍ＝　
　：　８８６０　＃　１？０５　ｍｐｍａｘ １６２０．１５８０）を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、ヒドロキシ基または低級ア
   ルコキシ基を意味する。Ｒ＾２は水素原子または低級ア
   ルカノイルオキシ基 を意味する。Ａは低級ヒドロキシアルキル 基、低級アルコキシアルキル基および低級 ジメチルアミノアルキル基からなる置換基 の中から選ばれる１個またはそれ以上の置 換基を有し、更に１個またはそれ以上の低 級アルキル基で置換されていてもよいエチ レン基を意味する。Ｙはヒドロキシル基ま たはジメチルアミノ基を意味する。〕 で示されるアミノナフタセン誘導体またはその酸付加塩
   。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、ヒドロキシ基または低級ア
   ルコキシ基を意味する。Ｒ＾２は水素原子または低級ア
   ルカノイルオキシ基 を意味する。Ａは低級ヒドロキシアルキル 基、低級アルコキシアルキル基および低級 ジメチルアミノアルキル基からなる置換基 の中から選ばれる１個またはそれ以上の置 換基を有し、更に１個またはそれ以上の低 級アルキル基で置換されていてもよいエチ レン基を意味する。Ｙはヒドロキシル基ま たはジメチルアミノ基を意味する。〕 で示されるアミノナフタセン誘導体またはその酸付加塩
   を製造するにあたり、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ意味を有する
   。Ｒ＾３、Ｒ＾４は低級アルコキシ基を意味するか、ま
   たはＲ＾３とＲ＾４でエチレンジオキシ基またはオキソ
   基を意味する。 Ｘはハロゲン原子を意味する。〕 で示される化合物を一般式 んＨＲ＾５−Ａ′−Ｙ 〔式中、Ｙは前記と同じ意味を有する。Ｒ＾５は水素原
   子またはトリメチルシリル基を意 味する。Ａ′は前記Ａと同じ意味を有する が、ただしそのヒドロキシ基はトリメチル シリル基で保護されていてもよい。〕 で示される化合物と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ
   ′およびＹは前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、必要に応じてさらに脱アセター
   ル化反応および／または脱トリメチルシリル化反応に付
   すことる特徴とする前記アミノナフタセン誘導体または
   その酸付加塩の製法。