PT101194B - Processo para a preparacao de 4-demetoxi-4-amino-antraciclinas - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA 4-DEMETOXI-4-AMINO-DAUNOMICINONA
A presente invenção diz respeito a uma nova 4-demetoxi-4-amino-daunomicinona de fórmula
um composto intermédio útil para a preparação de glicosidos de antraciclina antitumorais e a um processo para a sua preparação.
Pode preparar-se o derivado de daunomicinona de fórmula II por um processo que consiste:
a) em eliminar por hidrogenõlise o grupo 7 ^-hidroxi do composto carminomicinona de fórmula
V
b) em fazer reagir a 4-dimetil-7-desoxi-daunomicinona de fórmula
(VI) com o cloreto de 4-fluorobenzeno-sulfonilo na presença de N,N-di-isopropiletilamina e de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminapiridina;
c) em fazer reagir a 4-demetoxi-4-0-[4-fluorobenzeno-sulfonil]-7-desoxi-daunomicinona resultante de fórmula
com benzilamina;
d) em eliminar o grupo benzilo da 4-demetoxi-4-benzil amino-7-desoxi-daunomicinona resultante de fórmula
(VIII) por hidrogenação catalítica;
e) em proteger o grupo 4-amino da 4-demetoxi-4-amino-
-7-desoxi-daunomicinona resultante de fórmula
mediante tratamento com anidrido trifluoroacético;
f) em reintroduzir o grupo 7 V-hidroxi no composto re- sultante de fórmula (IX)
obtendo-se um derivado protegido de fórmula XIII de um derivado de daunomicinona de fórmula geral II:
g) em remover o grupo protector do radical 4-amino do derivado protegido-de-fórmu-la XIII citado.....antes-, obtendo-se- um derivado de daunomicinona de fórmula
esquema reaccional I ilustra o processo citado antes. Neste processo o composto inicial é o composto natural carminomicinona de fórmula V citada antes. A fase (b), que consiste em uma reacção de sulfonilação, proporciona unicamente o derivado substituído C-4-0-sulfonilo de fórmula VII, libertando os derivados C-6-OH ou C-ll-OH não afectados. Deve salientar-se que esta selectividade inesperada se conseguiu unicamente nas condições citadas antes.
A reacção c) é uma reacção nova na química da antraciclina, provavelmente devido à remoção quer do grupo quinona quer do grupo 4-fluoro-benzeno-sulfonilo em posição C-4. Esta reacção realiza-se, de preferência, no seio de tetra-hidrofurano e ã temperatura ambiente. A fase e) realiza-se, de preferência, com anidrido trifluoroacético. A fase f) pode realizar-se de acordo com o método descrito por C. M. Wong et al., Can. J. Chem, 51, 446 (1973). Essa reacção realiza-se, de preferência, protegendo o grupo 13-ceto de um composto derivado da 4-de metoxi-4-(aminoprotegido)-7-desoxi-daunomicinona de fórmula XII
(XII) mediante tratamento com etilenoglicol; submetendo o composto re sultante a uma reacção com bromo na posição 7; e hidrolisando os grupos 7-bromo e 13-cetal obtendo-se a 4-demetoxi-4-N-trifluoroacetamido-daunomicinona de fórmula XIII
(XIII)
A reacção com bromo citada antes consegue-se, na genera lidade, mediante tratamento com bromo ou com N-bromo-succinimida na presença de 2,2'-azo-bis(isobutirinonitrilo).
-7ESQUEMA I
t
(XIII)
(II)
Λ8’
Os EXEMPLOS seguintes ilustram a presente invenção.
EXEMPLO 1
4-demetil-7-desoxi-daunomicinona (VI)
à temperatura ambiente hidrogenou-se durante 3 horas na presença de 0,3 g de paládio a 5% sobre sulfato de bário , 1,5 g de 4-demetil-daunomicinona (V) dissolvidos numa mistura de 100 ml de dioxano e 100 ml de etanol. Após filtração, separou-se o solvente que se eliminou sob vazio, obtendo-se a 4-demetil-7-desoxi-daunomicinona (VI) com um rendimento quase quantitativo.
Por cromatografia em camada fina sobre gel de sílica F254 (Merck) e utilizando como agente de eluição a mistura tolueno/acetona (9:1 em volume) purificou-se o composto resultan te. Rf = 0,30.
EXEMPLO 2
4-demetil-4-O-(4-fluoro-benzenossulfonil)-7-desoxi-daunomicinona (VII) ___________________A .uma. solução .agitada de . 1,0 g de 4-demetil-7-desoxi-daunomicinona (VI) em 200 ml de dicloreto de metileno anidro contendo 0,52 ml de N,N-di-isopropiletilamina e uma quantidade catalítica de 4-dimetil-aminopiridina, adicionou-se, à tem peratura ambiente, 0,52 g de cloreto de 4-fluoro-benzeno-sulfonilo. Decorridos 30 minutos a transformação estava concluí, da tendo-se lavado a mistura reaccional com uma solução aquo
-9sa de ácido clorídrico 0,1 N e depois com água.
Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio ani dro, eliminou-se o solvente mediante filtração e eliminou-se sob vazio. Tratou-se o produto bruto com um pouco de tolueno e cristalizou-se, obtendo-se 0,6 g do derivado 4-demetil-4-O-sulfonato puro de fórmula geral IV.
IV
Purificando a solução-mãe através de uma coluna croma togrãfica que utilizou como agente de eluição uma mistura de tolueno/acetona obtiveram-se ainda outros 0,3 g do produto. Ren dimento 80%.
Purificou-se o produto por cromatografia líquida em ca mada fina sobre gel de sílica F254 (Merck) utilizando como agente de eluição tolueno/acetona (9:1 em volume) RF = 0,26 .
FDMS [M+] 526
UvÀ/ - (metanol): 524, 490 nm
Hld.X
RMN 1H (200 MHz, CDC13)
13,43, 13,36 (s, 2H, 11-OH, 6-OH)
8,38 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H, 1-H)
3-Η)
8,02 | (m, | 2H, OSO2-( | ÍV | F) | |
7,80 | (dd, | J = 7,9, | 8,1 | Hz, | 1H, |
7,62 | (dd, | J = 1,3, | 8,1 | Hz , | 1H, |
7,23 | (m, | 2H, OSO^ | F) | ||
3,77 | (s, | 1H, 9-OH) | |||
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2,38 | (s, | 3H, COCH^) | |||
2,0 - | 1,9 | (m, 2H, 8 | -ch2) |
3-Η)
EXEMPLO 3
4-demetoxi-4-benzilamino-7-desoxi-daunomicinona (VIII)
Dissolveu-se 0,8 g de um composto de fórmula VII em
100 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se 0,5 ml de benzilamina.
Manteve-se a mistura resultante, com agitação, durante 36 horas à temperatura de 40°C, adicionando-se depois 50 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N e 100 ml de dicloreto de me ti leno. ...... ' ' .....
Lavou-se a fase orgânica, duas vezes, com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro.
Evaporou-se o dissolvente sob vazio. Cromatografou-se o produto bruto resultante por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de tolueno e acetona, obten do-se 0,48 g (rendimento 69%) da 4-demetoxi-4-benzil-amino-7-
-desoxi-daunomicinona de fórmula (VIII).
Rendimento 69%.
Cromatografia em camada fina sobre gel de sílcia F254 (Merck) utilizando como agente de eluição tolueno/acetona (9:1 em volume) Rf = 0,28.
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Illd Λ
RMN 1H (200 MHz, CDCl.^) S ·
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EXEMPLO 4
4-demetoxi-4-amino-7-desoxi-daunomicinona (IX)
Dissolveu-se 0,45 g de 4-demetoxi-4-benzilamino-7-deso xi-daunomicinona (fórmula VIII) numa mistura de 40 ml de etanol, 20 ml de ácido acético e 0,4 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 37%.
Hidrogenou-se, ã pressão de 1 Atm, e ã temperatura am-12biente, durante 1 hora a mistura resultante a que se adicionou 0,2 g do catalisador constituído por paládio a 5% sobre sulfato de bário. Eliminou-se o catalisador por filtração depois do que se eliminou o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o produto bru to resultante a uma cromatografia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de tolueno e de acetona. Obteve-se 0,2 g (rendimento 75%) da 4-demetoxi-4-amino-7-desoxi-daunomicinona de fórmula (IX). A cromatografia em camada fina sobre gel de silica F254 (Merck) utilizou como agente de aluição a mistura de tolueno/acetona (9 : 1 em volume) Rf = 0,17.
FDMS [M+] 367
UV \j - (metanol) : 536, 508 nm.
RMN 1 | H (200 | MHz, | CDC1 | 3)S: |
13,62 | , 13,55 | (s, | 2H, | 11-OH, 6-OH) |
7,64 | (d, J = | 7,7 | Hz , | 1-H) |
7,46 | (dd, J | = 7,7, 8, | 3 Hz, 1H, 2- | |
6,93 | (d, J = | 8,3 | Hz, | 1H, 3-H) |
6,8 - 7,0 (sinal largo, 2H, NH2)
3,83 (s, 1H, 9-OH)
3,1 - 2,8 (m, 4H, 7-CH2, 10-CHJ
2,37 (s, 3H, COCH3)
2,0 - 1,9 (m, 2H, 8-CHJ
EXEMPLO 5
4-demetoxi-4-N-trifluoroacetamido-7-desoxi-daunomicinona (XII)
Em 20 ml de dicloreto de metileno anidro dissolveu-se
0,2 g de 4-demetoxi-4-amino-7-desoxi-daunomicinona (IX), arrefecendo-se depois ã temperatura de 0°C e adicionando-se 0,3 ml de anidrido trifluoroacético. Decorridos 10 minutos adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e de sódio. Lavou-se a fase orgânica, duas vezes, com ãgua e separou-se, depois do que se secou sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob vazio obtendo-se um rendimento quantitat_i vo do composto de fórmula XII.
Realizou-se uma cromatografia em camada fina sobre gel de sílica F254 (Merck) utilizando como agente de eluição a mi£ tura tolueno/acetona (9 : 1 em volume) Rf = 0,32.
EXEMPLO 6
4-demetoxi-4-N-trifluoroacatamido-daunomicinona (XIII)
Utilizando um dispositivo de Dean-Stark, aqueceu-se a refluxo durante 4 horas uma suspensão de 0,2 g do composto de fórmula XII em 15 ml de benzeno e 0,5 ml de etilenoglicol na presença de 0,015 g de ácido p-tolueno-sulfónico. Arrefeceu-se a mistura resultante, lavou-se com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e ãgua e evaporou-se depois até à secura obtendo-se 0,2 g do cetal pretendido.
Dissolveu-se este último em 125 ml de dicloreto de metileno à temperatura de 40°C e tratou-se com 1,7 ml de uma solução de bromo a 0,6 M em dicloreto de metileno e na presença de 0,25 g de 2,2’-azo-bis-isobutironitrilo.
Decorridas 3 horas arrefeceu-se a mistura resultante e extraiu-se com ula solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio. Lavou-se depois duas vezes com dicloreto de metileno e
eliminou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se este resíduo em 3 ml de ácido trifluoroacético e 0,3 ml de água ã tempe ratura de 0°C e agitou-se durante 1 hora, depois do que se extraiu com cloreto de metileno.
Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de car bonato de hidrogénio e sódio e com água. Por filtração separou-se o dissolvente, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob vazio obtendo-se 0,1 g (rendimento 48%) de 4-de metoxi-4-N-trifluoroacetamido-daunomicinona de fórmula XIII.
Realizou-se uma cromatografia em camada fina sobre gel de sílica F254 (Merck) utilizando como agente de eluição a mi£ tura cloreto de metileno/acetona (95:5 em volume) Rf = 0,23. FDMS [M+] 479
EXEMPLO 7
4-demetoxi-4-amino-daunomicinona (II)
Sobre uma mistura de 20 ml de metanol e de 10 ml de uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio verteu-se
0,1 g do derivado protegido 4-amino de fórmula XIII e agitou-se depois durante 1 hora. Adicionou-se depois uma solução aquosa de ácido clorídrico e dicloreto de metileno. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água. Eliminou-se o dissolvente sob va zio obtendo-se 0,08 g de 4-demetoxi-4-amino-daunomicinona (II).
Realizou-se uma cromatografia em camada fina sobre gel de sílica F254 (Merck) utilizando como agente de eluição dicloreto de metileno e acetona (95 : 5 em volume) Rf = 0,10.
FDMS [M+] 383
RMN LH (200 MHz, CDC13)
14,00 | (s, 1H | , 6-OH) | ||
13,52 | (s, 1H | , 11-OH) | ||
7,64 | (d, J = | 8,0 Hz, | 1H, 1-H) | |
7,46 | (t, J = | 8,0 Hz, | 1H, 2-H) | |
6,93 | (d, J = | 8,0 Hz, | 1H, 3-H) | |
6,80 | (largo, | , 2H, 4- | nh2) | |
5,32 | (ddd, J | = 2,0, 4 | ,8 Hz, 1H, 7- | H) |
4,54 | (s, 1H, | 9-OH) | ||
3,74 | (d, J = | 4,8 Hz, | 1H, 7-OH) | |
3,17 | (dd, J = | = 19,0 Hz | , 1H, lOe-H) | |
2,92 | (d, J = | 19,0 Hz, | 1H, lOax-H) | |
2,45 | (s, 3H, | ‘COCH3) | ||
2,35 | (ddd, J | = 2,0, 2 | !,0, 15,0 Hz, | 1H, i |
2,14 | (dd, J = | = 4,8, 15 | ,0 Hz, 1H, 8ax-H) |
Claims (1)
1.- Processo para a preparaçao de uma antraciclinona de fórmula caracterizado pelo facto:
(a) de se eliminar por hidrogenólise o grupo 7- -hidroxi do composto carminomicinona de fórmula (b) de se fazer reagir a 4-dimetil-7-desoxi-daunomicinona de fórmula /
'Τ' (VI) com cloreto de 4-fluorobenzeno-sulfonilo na presença de N,N-di-isopropiletilamina e de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina;
(c) de se fazer reagir a 4-demetoxi-4-0-[4-fluorobenzeno-sulfonil]-7-desoxi-daunomicinona resultante de fórmula (VII) (d) de se eliminar o grupo benzilo da 4-demetoxi-4-benzilami- no-7-desoxi-daunomicinona resultante de fórmula (VIII) por hidrogenção catalítica, (e) de se proteger o grupo--4-amino..da 4-demetoxi-4-amino-7-de- soxi-daunomicinona resultante de fórmula (IX) mediante tratamento com anidrido trifluoroacético, (f) de se reintroduzir o grupo 7--hidroxi no composto resultante de fórmula (XII) /
para se obter um derivado protegido de fórmula (XIII) (g) de se remover o grupo protector do radical 4-amino do de rivado protegido de fórmula XIII, para se obter o derivado de daunomicinona pretendido de fórmula II:
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