PT89663B - Processo para a preparacao da aglicona de 4-desmetoxi-daunorrubicina designada por 4-toxidaunomicinona - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-desmetoxidaunomicinona de fórmula geral
A 4-desmetoxidaunorrubicina, que é um análogo de antibiótico conhecido por daunorrubicina, é um glicosido formado de uma aglicona tetraciclina (+) 4-desmetoxidaunomicinona de fórmula geral I e um amino açúcar a daunosamina. A sua utilidade como composto antitumoral potente está descrita em Can cer Treatment Report 60 (7)t 829-834 (1976) e ibidem 61 (5)» í 893-894 (1977).
A síntese da (+) 4-desmetoxidaunomicinona está descrita na patente de invenção norte-americana US-A-4046878.
Uma outra forma de síntese consiste na preparação do racémico
1,4-dimetoxi-6-hidroxi-6-acetil-tetralina, na sua resolução óptica, condensação do (-) enantiómero com anidrido itálico
e introdução estereo-selectiva de um grupo OH na posição 7
(ver patente de invenção norte-americana US-A-4O77988 e US-A-4132721). De acordo com a presente invenção proporciona-se um processo para a preparação de
4-desmetoxi-daunomicinona de fór mula geral (i)
que consiste:
a) em se proteger, mediante tratamento com etileno-glicol, o grupo 13-ceto de 4-desmetil-daunomicinona de fórmula (2)
por tratamento com etileno-glicol;
b) em se fazer reagir na presença de N,N-diisopropiletilamina e uma quantidade catalítica de 4-dêmetil-aminopiri-
./
com um cloreto de sulfonilo de fórmula geral II r-so2ci (II) na qual
R representa um grupo alquilo com um a dez átomos de carbono, comportando eventualmente como substituinte um ou mais átomos de halogéneo ou um grupo arilo, facultativamente substituído por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo ou alcoxi ou nitro;
c) em se fazer reagir a
4-desmetil-13-dioxolanil-daunomicinona sulfonada resultante de fórmula geral (4)
na qual definido antes, com uma amina de fórmula geral (3)
R^RPCH-NH., na qual (III)
R^ e Rg representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo comportando uni ou mais grupos alcoxi;
d) em se eliminar o grupo de protecção amino da 4-demetil-4-(amino-protegido)-13-dioxolanil-daunomicinona da fórmula
geral (5)
na qual
R^ e Rg têm o significado definido antes;
e) em se diazotar o grupo 4-amina da
4-de sme toxi-4-amino-daunomicinona de fórmula geral (6)
| 0 OH | 0 | ||
| (6) | Ao] | *0H | |
| nh2 | 11 0 OH 6 | OH | |
| e f) em se reduzir | 0 derivado | diazo | resultante de fórmula ge- |
J ral (7)
sob condições moderadas, para se obter a 4-demetoxi-daunomicinona de fórmula geral I.
A 4-demetil-daunomicinona de fórmula geral (2) pode ser preparada por desmetilação da daunomicinona de fór5 mula geral (1)s
È portanto possível proporcionar um processo que pode iniciar-se com a (+) daunomicinona de ocorrência natural, que é mais eficaz e requer menos fases do que a síntese química total. Além disso, o processo não requer resolução ópti ca ou fases de purificação química. Os compostos intermédios de fórmulas gerais de (3) a (5) são novos e são incluídos na presente invenção.
O presente processo é ilustrado pelo esquema rea_c cional seguinte (Esquema 1). O material inicial para o processo pode ser a (+) daunomicinona (1). Esta pode ser preparada por uma hidrólise apropriada de daunoriubicina, por sua vez obtida mediante fermentação como descrito na patente de invenção norte-americana US-A-4012284.
A daunomicinona pode ser desmetilada mediante tra tamento com A1C1
no seio de um solvente orgânico inerte tal como o nitrobenzeno, a uma temperatura de refluxo, para forne cer 4-desmetildaunamicinona que e designada também por carmino micinona (2). Este processo está descrito na patente de invenção norte-americana US-A-4188377.
A fase (a) pode ser efectuada mediante tratamento com etilenoglicol na presença de ácido p-toluenossulfónico à temperatura de refluxo. 0 composto resultante (3) é sulfonado na fase (b), na posição C^-OH para fornecer o composto (4), sem qualquer protecção dos restantes grupos OH, O agente de sulfonação é um cloreto de sulfonilo de fórmula geral IIs
R-SOgCl (II) na qual
R representa um grupo alquilo comportando 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo alquilo halogenado ou polihalogenado ou arilo eventualmente substituído com pelo menos um, por exemplo de a 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo, ou grupos alquilo, tal como alquilo
C^-C^, alcoxi tal como alcoxi C^-C^ ou nitro são 4-fluorofenilo e 4-tolilo. De preferência a reacção realiza—
-se no seio de piridina. Deve realçar-se que esta sulfonação
selectiva não afecta qualquer dos grupos fenólicos Cg-OH e Cll-0H ou benzílicos C7-0H, apenas sob as condiçães da presente invenção, nomeadamente por reacção do derivado 4-desmetil-dau nomicinona (3) com o cloreto de sulfonilo na presença de N,N-diisopropiletilamina e uma quantidade catalítica de 4-dimetil^ amino-piridina composto (4) obtido deste modo, é tratado direç^ tamente na solução na fase
c) com uma amina apropriada de fór mula geral (III) na qual R2 e Rg representam cada um, independentemente,
um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo comportando um ou mais, p.ex. 1 a 3 grupos alcoxi.
Os grupos alcoxi podem comportar 1 a 4 átomos de carbono. As aminas preferidas da fórmula geral (ill) são a 4-metoxibenzilamina e 3,4-dimetoxibenzilamina.
I
- L {
A amina protegida de fórmula geral (5) pode ser tratada na fase (d) com ácido trifluoroacético p.ex., durante três horas à temperatura ambiente a fim de libertar o derivado
4-amino (6). Na fase seguinte, (e) a diazotação pode ser reali zada utilizando-se nitrito de sódio, p.ex., o nitrito de sódio em solução aquosa a uma temperatura entre 0° e 5°θ· Assim, a solução ácida proveniente da fase (d) a que se adicionou água e cloreto de metileno, pode ser tratada com nitrito de sódio para fornecer o sal de diazónio (7) que pode ser extraído da fase aquosa. 0 tratamento da solução aquosa com ácido hipofosforoso, p.ex., ácido hipofosforoso a 50$, fornece, na fase· (f), a 4-desmetoxi-daunomicinona de fórmula geral (i) desejada de elevada pureza óptica e química.
A 4-desmetoxi-daunomicinona é a fracção aglícona do fármaco antitumoral 4-desmetoxi-daunorrubicina. De acordo com a presente invenção proporciona—se ainda o processo para a preparação de U-desmetoxi-daunorrubicina de fórmula geral
ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pro cesso que consiste em se fazer reagir 4-desmetoxi-daunomicino^ na de fórmula geral I, que foi preparada pelo processo da presente invenção com um derivado de açúcar apropriado e, se dese^ jado, converter-se a 4-desmetóxi-daunorrubicina obtida deste <=?!·
modo num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
derivado de açúcar pode ter a fórmula geral
na qual
Hal representa um átomo de halogéneo, R4 representa um grupo hidroxi protegido;
e R5 representa um grupo amina protegido.
Os grupos de protecção são eliminados após reacção com 4-desmetoxi-daunomicinona , De preferência Hal repre senta um átomo de cloro. 0 grupo hidroxi pode ser protegido por um grupo trifluoroacetilo. 0 grupo amina pode ser protegido por um grupo trifluoroacetilo, também.
A 4-desmetoxi-daunorrubicina resultante ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pode ser formulada, p.ex., para ser utilizada como antibiótico ou como agente antitumoral sob a forma de uma composição farmacêutica conjuntamente com um veículo diluente, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção
Exemplo 1, 4-desmetildaunomicinona (2)
A uma solução de 15,04 g (37,® mmol) de daunomici nona (1) em 1,4 de cloreto de metileno sob agitação e numa atmosfera de azoto, adicionaram-se 52,8 g (396,4 mmol) de cio10 reto de alumínio anidro. Em porçSes durante o período de uma hora e meia. A mistura reaccional foi submetida ao refluxo
durante uma hora, em seguida destilou-se o solvente. Uma solu ção de 22,8 g (25,4 mmol) de ácido oxálico em 200 ml de água, arrefecida à temperatura de 0°C foi adicionada cuidadosamente ao resíduo e a mistura agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 produto sólido foi isolado por filtração e lavado com água. 0 produto não foi purificado posteriormente e exibiu por análise de HPLC 83% de pureza.
Análise de HPLC:
Coluna: Merck RP 18 / 7/m (250 x 4,2 mm),
Fase móveis
A- heptan-sulfonato de sódio 0,01 M/ácido fosfórico de 0,02 M 6 Acetonitrilo4
B- Metanol7
Acetonitrilo3
Gradiente: 20% de B até 70% de B durante 25 minutos
Débito: 1,5 ml/min,
Detector: UV a 254 nm
A cromatografia em camada fina sobre uma placa de Kieselgel F 254 (>íerk) utilizando-se como eluente clorofórmio/ /acetona (8:2 em volume) Rf = 0,58.
Exemplo 2. U-Desmetil-13~dioxalanil-daunomicinona (3)
A uma suspensão de 4-desmetildaunomicinona impura, obtida como descrito no Exemplo 1 em 400 ml de benzeno, adicionaram-se 30 ml de etileno glicol e 0,3 g de ácido p-tolueno sul fónico. A mistura reaccional foi submetida a refluxo com eliminação azeotrópica da água durante cerca de 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente isolou-se o produto sólido por filtração e lavou-se com água e etanol para fornecer, secagem, 11,3
g de (3) HPLC; 98,3/, sob as condiçães descritas no exemplo 1. Rendimento total de (1) igual a 7θ/«.
1H-R?iN 300 1-iHz (em CDCl^ : J = 1,42 (311, s) , 1,94 (1H, dd) , 2,42 (1II, dt), 2,75 (IH, d), 3,18(1H, dd) , 4,04 (4H, 3), 5,20 (IH, dd), 7,25 (lH.d), 7,65 (1H, t), 7,84 (IH, d), 12,18 (IH, s), 12,92 (1H, s), 13,52 (111, s).
ri.S. : 111/z - 428 (i!+, pico base).
CCF em Kieselgel placa F 254 (Merclc) usando-se Clorofórraio/Acetona (8:2 em volume) Rf = 0,52
Exemplo 3, 4-desinetil-4-p-tolueno-sulf onil-13-dioxolanll-daunomicinona (4)
A uma suspensão em 330 ml de 11,3 g (25,4 mmol) de (3), adicionaram-se 25,6 ml (132 mmol) de diisopropiletilainina e 0,65 g (5,3 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, uma solu ção de 5,54 g (29 mmol) de cloreto de paratolueno sulfonilo em 25 ml de piridina, gota a gota durante ura período de 5 minutos. Após agitação durante 15 min. à temperatura ambiente a reacção estava cpíiipleta.
produto impuro foi dlrectamente utilizado na fase seguinte.
1II-RMN 300 LiHz (em CDCl^j):^ = 1,45 (3H, s), 1,92 (1H, dd),
2,18 (1Π, s), 2,4o (3H, s), 2,34-2,52 (1H, m), 2,70 (1H, d),
3.15 (1IÍ, dd), 4,06 (4H, m), 5,18 (1H, d), 7,28 (2H, d),
7,53 (III, d), 7,74 (1H, t) , 7,82 (2K, d), 8,28 (1H, d),
13.15 (1Π, s), 13,48 (IH, s) >i.S. s m/z = 582 (i<+, pico base).
CCF em Kieselgel placa F 254 (l-lerclc) usando clorofórmio/Acetona (8:2 em volume) Rf= 0,62
Exemplo 4, 4-desmetil-4-para~metoxibenzilainina-13-dioxalanil-daunomicinona (5)
A solução obtida no exemplo 3, mantida à tempera-
í χτ-τιτ»' <*7‘.
tura de 35°C adicionaram-se 101 tnl (792 mmol) de para-metoxibenzilamina. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 35°C durante 16 horas e em seguida arrefecida para 0°C e adi cionada com 4 1 de cloreto de metileno e 2 1 de ácido clorí drico a 10$. Após separação, a fase orgânica foi lavada com água saturada com carbonato de ácido de sódio e água. A solução foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi utilizado directamente na
| fase | seguinte, | |||||
| ^H-RMN 300 MHz | (em CDCl^ ) 1 | = 1, | 50 (: | 3H, s), 1,95 (1H, dd), | ||
| 2,45 | (1H, dt), | 2,78 (1H, d), | 3,20 | (1H, | bs) , | 3,23 (1H, dd), |
| 3,80 | (1H, bs), | 3,84 (3H, s), | 4,08 | (4H, | s) , | 4,53 (2H, d), |
| 5,24 | (1H, bs), | 6,93 (2H, d), | 7,03 | (1H, | d) , | 7,31 (2H, d), |
| 7,48 | (1H, t), | 7,63 (1H, dd), | 9,80 | (1H, | t), | 13,47 (1H, s), |
13,72 (1H, s).
CCF em Kieselgel placa F 254 (Merck) usando Cloroformio/Acetona (8j2 em volume) Rf = 0,70
M.S. » m/z · 547 (M+, pico base)
Exemplo 5, 4-Desmetoxidaunomicinona (i) produto impuro obtido como descrito no exemplo foi dissolvido em 100 ml de ácido trifluoro-acético e agitado durante 3 horas a temperatura ambiente. A mistura reaccional, após neutralização, foi purificada por cromatografia em 1coluna para fornecer (6).
TI-RMN 300 MHz (CDCI3) : cf =
2,14 (dd, J=4,8, 15Hz, 1H, 8 ax. Η),
2,35 (ddd, J=2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, 8 eq. Η) ,
2,45 (s, 3h, coch3),
2,92 (d, J=19 Hz, 1H, 10 ax. Η),
3,17 (dd, J=2,0, 19,0 Hz, 1H, 10 eq. Η),
3,74 (d, J=4,8 Hz, IH, 7-OH),
4,54 (s, IH, 9-OH),
5,32 (ddd, 1=.2,0, 4,8, 4,8 Hz, ΙΕ, 7-H) ,
6,80 (largo, 2H, 4-NH?),
6,93 (d, J=8,0 IIz, IH, 3-H) ,
7,46 (t, J=8,0 Πζ, III, 2-H) ,
7,64 (d, J=8,0 IIz, IH, 1-H) ,
13,52 (s, IH, 11-OH),
14,00 (s, IH, 6-OH).
M.S. s m/z = 383 (i!+, pico base).
CCF em Kieselgel placa F 254 (líerck) usatido Clorofórmio/Ace— tona (8j2 em volume) Rf=0,50
X solução de (6) em ácido trifluoro-acético adi. cionaram-se 2 1 de cloreto de metileno e 700 ml de água e em seguida arrefeceu-se para a temperatura de 0°C, e adicionaram-se 0,93 g (13,5 mmole) de nitrito de sódio. Após agitação du rante 10 minutos a fase aquosa separou-se; esta lavou-se uma vez com com 100 ml de cloreto de metileno e adicionou-se 300 ml de ácido hipofosforoso a 50 í e 300 ml de cloreto de metileno. Λ mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora a seguir à qual as fases se separaram. A fase orgânica foi lavada com água, saturada com carbonato ácido de só dio e água, seca sobre sulfato de sódio e o solvente evaporou-se sob vácuo para se obter 1,61 g (4,37 mmol) de 4-desmetoxidaunomicinona (i) que por HPLC representou 92/í de pureza. Rendimento total em daunomicinona 11,5 7· ’ή-Κγ.Ν 300 IjHz (CDC13): tf =
2,19 (dd, J=4,8, 14,5 Hz, IH, 8 ax. Η),
2,37 (ddd, J=2,0, 2,0, 14,5 Hz, III, 8 eq. Η) , í &
2,43 (s, 3H, COCH3),
2,95 (d, J=18,6, 1H, 10 ax. Η) ,
3,20 (dd, J=2,0, 18,6 Hz, 1H, 10 eq. Η),
3,83 (d, J=4,8 Hz, 1H, 7-0H),
4,55 (s, 1H, 9-0H),
5,32 (ddd, J=2,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H, 7-H),
7,84-7,86 (m, 2H, 2,3-H),
8,33-8,36 (m, 2H, 1,4-H),
13,30 (s, 1H, 6-0H),
13,60 (s, 1H, ll-OH).
U.V. Espectro (em EtOH)s A = 208, 252, 257, 285, 48o, 500, 514 nm., A max 252 nm
Espectro I.V. (KBr-pastilha) = 3450, 1715, 1625, 1585 cm1.
/õ<7p0 (0 - 0,1 em dioxano) = + 156o
M.S. t m/z = 368 (M+, pico base)
CCF em Kieselgel. placa F 254 (Merck) usando Clorofórmio/Acetona (8:2 em volume) Rf = 0,70.
Claims (9)
1.- Processo para a preparação de 4-desmetoxidaunomicinona /
de fórmula caracterizado pelo facto:
(a) de se proteger o grupo 13-ceto da U-desmetildaunomioinona de fórmula
4 r o madiante tratamento com etilenoglicol;
(b) de se fazer reagir a U--desmetil-13-dioxolanildaunomicinona de formula com cloreto de sulfonilo de fórmula.geral r-so2ci (II) na qual R representa um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, comportando eventualmente um ou mais substituín tes escolhidocenvre átomos de halogéneo,ou grupos arilo uventualmenÊ substituidos per 5-omos de halogéneo ou grupos alquilo,alcoxi ou nitro, na presença de Ν/ΐ-diisopropiletilamina e uma quantidade catalíti ca de 'í-dimetilamir.o-piridina;
(c) de se fazer reagir o composto sulfonado, resultante, 4-ãesmet il- 1 /.-dioxnlanil-daunoiiiicinona de formula geral « < c na qual
R tem o significado definido antes^orr. ura amina de fórmula geral
R1CR2)CH-NH2 (III) na qual e R2 representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo comportando um ou mais grupos alcoxi;
(d) de se eliminar o grupo protector do grupo amino do composto ‘♦-desm.etil-4-(amino-protegido)-13-dioxolanildaunomicinona, resul-
5.
na qual e R? têm os significados definidos antes;
(e) de se diacotar o grupo h-amino do composro resulcar.re M-desme- foxi-U-aniino-daunomicinona de fórmula • « « (f) de se reduzir o derivado diazo resultante de fórmula sob condições moderadas para se obter a H-desmetoxi-dauminicinona de fórmula I.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se desmetilar a daunomicinona de fórmula para se obter a U-desmetil-daunomicinona de fórmuJa II.
Processo de acordo coin a re.i vindioaçao ?, rara,'t eriado
-19na presença de cloreto de alumínio, no seio de um dissolvente inerte.
U.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se efectuar a fase a) mediante tratamento com etilenoglicol, na presença de acido para-tolueno-sulfónico, à temperatura de refluxo.
5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase b) cloreto de para-tolueno-sulfonilo ou cloreto de 9-fluorofenil-sulfonilo como cloreto de sulfonilo de fórmula geral II.
6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase c),
U-metoxibenzilamina ou 3,U-dimetoxibenzilamina como amina de for mula geral III.
7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se efectuar a fase d) me diante reacçao c.m ácido trifluoroacético.
8.- Processo ie acordo com uma qualquer das reivindicações nitrato de sodio.
9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar na fase f) ácido hipofosforoso.
10.- Processo para a preparação de U-desmetoxi-daunorrubici na de fórmula geral na qual R, fepresenta um grupo de fórmula ou de um seu sal aceltavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir h-desmetcxi-daunomiciriona de formula I, preparada por um processo de acordo co:?. u::.a qi.ilquer las i^civin lí '.açÕGC anteriores, com um derivado de açúcar H ropriado e, se corvo:: i er, te, de se converi er a h-desmetoxi-daurorrub í · ϊ i 'brida mo·!.!, c-c· uni <··ι -:.11 aerisívi·! si o nonio de vista farmacêutico.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como derivado de açúcar um composto de formula geral na qual Hal representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo hidroxi protegido e representa um grupo amino protegido e de se eliminarem os grupos de protecção após reacção com u-desmetòxi-daunomicinona,
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