CS273198B2 - Method of 4-demethoxydaunomycinone production - Google Patents
Method of 4-demethoxydaunomycinone production Download PDFInfo
- Publication number
- CS273198B2 CS273198B2 CS80789A CS80789A CS273198B2 CS 273198 B2 CS273198 B2 CS 273198B2 CS 80789 A CS80789 A CS 80789A CS 80789 A CS80789 A CS 80789A CS 273198 B2 CS273198 B2 CS 273198B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- resulting
- group
- process according
- demethyl
- Prior art date
Links
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 abstract description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 abstract description 3
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 abstract description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 p-methoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 2
- ZUFQFGSMHXKORU-YUNKPMOVSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-YUNKPMOVSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5,8-dimethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1h-naphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)(C(C)=O)C=CC2=C1C(OC)CCC2OC AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPFSAXBVHBYLO-UHFFFAOYSA-N 1h-diazonine Chemical class C=1C=CC=NNC=CC=1 XDPFSAXBVHBYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M sodium;heptane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCS([O-])(=O)=O REFMEZARFCPESH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 4-demethoxydaunomycinonu vzorce I
4-Demethoxydaunorubicin, který je analogem známého antibiotika daunorubicinu je glykoaid, který sestává z tetracyklického aglykonu (+)-4-demethoxydaunomycinonu (I) a amlnocukru daunoaaminu. Tato látka je účinná Jako protinádorové léčivo, jakkbylo popsáno v publikaci Cancer Treatmant Report 60 (7), 829 - 834 (1976) a tamtéž 61 (5),
893 - 894 (1977).'
Syntéza (+) 4-demethoxydaunomycinonu je popsána v US patentovém spisu Č. 4 046 878. Další syntéza je založena na přípravě racemického l,4-dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralinu, jeho rozdělením na optické isomery, kondenzací (-) enanciomeru s anhydridem kyseliny ftelové a stereoselektivním zavedením hydroxyskupiny do polohy 7, tyto postupy jsou popsány v US patentovém spisu č. 4 077 988 a 4 132 721. Způsob podle vynálezu pro výrobu 4-demethoxydaunomycinonu vzorce.I
spočívá v tom, že se
a) chrání 13-ketoskupina 4-demathyldaunomyeinonu (2)
působením ethylenglykolu
b) výsledný 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon vzorce 3
CS 273 198 B2
uvede do reakce sa sulfonylchloridem obecného vzorce II
R - SO2C1 (II) kde
R znamená p-tolylovou skupinu, za přitomnoeti Ν,Ν-diisopropylethylaminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu,
c) výsledný eulfonovaný 4-damethyl-13-dioxolanyldaunomycinon obecného vzorce 4
(III) ,3 CS 273 198 B2 uvede do reakce s aminem obecného vzorce III
R1(R2)CH - NH2 , kde 1 2
R a R navzájem nezávisle představuji atom vodíku nebo p-methoxybenzylovou skupinu, djř. načež se odstraní ochranná skupina na aminoskuplné výsledného 4-demethyl-4-(chráněná aminoskupina)-13-dioxolanyldaunomycinonu vzorce (5)
I 2 kde R a R mají svrchu uvedený význam,
e) diazotuje se 4-aminoskupina výsledného 4-demethoxy-4-aminodaunomycinonu vzorce 6)
OH
CS 273 198 B2 se redukuje za mírných podmínek za vzniku 4-demethoxydaunomycinonu vzorce X
Způsob podle tohoto vynálezu Je pro ilustraci vyjádřen Jako reakční schéma 1, která je uvedeno dále.
Stupeň a) ea může provádět působením ethylenglykolu v přítomnosti kyseliny p-tor luenaulfonovó za teploty varu pod zpětným chladičem. Výslednou sloučeninu vzorce 3 je možné aulfonovat va otupni b) na hydroxyskupině v poloze 4, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4, bez chránění zbývajících hydroxyskupin. Síilfonačnim činidlem je sulfonylchlorid obecného vzorce II
R - SO2C1 (II) kde
R znamená p-tolylovou skupinu.
Reakce se s výhodou provádí v pyridinu. 3e nutné zdůraznit, že teto selektivní sulfonylace neovlivňuje fenolické hydroxyskupiny v poloze 6 e 11 nebo benzylovou hydro xyskupinu v poloze 7 pouze za podmínek způsobu podle tohoto vynálezu i tedy za reakce
4-demethyldaunomycinonovóho derivátu vzorce 3 se sulfonylchloridem v přítomnosti N,N-diisopropylethylaminu a katalytického množství 4-dimathylaminopyridinu.
Takto vzniklá sloučenina obecného vzorce 4 se v roztoku ve stupni o) přímo zpracuje s přieluěným aminem obecného vzorce III
RX , CH - NH2 (III)
R2 kde
2
R a R , které mohou být navzájem nezávislé, znamenají atom vodíku nebo 4-methoxybenzylovou skupinu.
Chráněný amin obecného vzorce 5 ae může zpracovat va stupni d) a kyselinou trifluoroctovou, například během tři hodin ža teploty místnosti, aby se doeáhlo uvolněni
4-aminoderivátu vzorce 6. Oiazotace v následujícím stupni e) se může provádět dusitanem sodným, například za použiti vodného roztoku této sloučeniny při teplotě 0 ež 5 °C Kyselý roztok ze stupně d) může tedy být po přidáni vody a methylenchloridu zpracován s dusitanem sodným za vzniku diazoninové soli vzorce 7, kterou je možné extrahovat do vodné fáze. Zpracováni vodného roztoku s kyselinou fosfornou, jako je například 50% ky selina fosforná, poskytuje ve stupni f) požadovaný 4-demethoxydaunomycinon vzorce I o vysoké optické a chemické čistotě.
CS 273 198 B2
Schéma 1
(2)
CS 273 198 82
(6)
(7)
, 7
273 198 B2
Výsledný 4-demethoxydaunorubicin nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, je možno zpracovat, například pro použiti jako antibiotikum nebo jako nádorová látka na běžné farmaceutické lékové formy, které budou účinnou látkou obsahovat společně s nosičem nebo ředidlem pro farmaceutické použiti.
Praktické provedeni způsobu podle Vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Přiklad 1
4-Demethyldaumycinon (2)
K roztoku 14,04 g, 37,8 mmol daunomycinonu (1) v 1,4 litrech methylenchloridu se za mícháni v dusíkové atmosféře přidá 52,8 g, 396,4 mmol bezvodého chloridu hlinitého po čáBtech v průběhu 1,5 hodiny. Reakční směe se zahřívá 1 hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem, ppk se rozpouštědlo oddeetiluje. K odparku ae opatrně přidá roztok
22,8 g, 25,4 mmol kyseliny štavelové ve 200 ml vody, zchlazené na teplotu 0 °C a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se vodou. Produkt se dále nečisti, jeho čistota je při analýze vysokotlakou kapalinovou chromatografíi 83 %.
Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií : sloupec : MERCK RP 18/7 yUm (250 x 4,2 mm), mobilní fáze :
A- 0,01 M heptansulfonát sodný/0,02 M kyselina fosforečná 6 acetonitril 4
B- methanol 7 acetonitril 3 gradient: 20 % B až 70 % B ve 25 minutách, průtok: 1,5 ml/min.
detektor: ultrafialové záření při 254 nm, chromatografie byla prováděna na tenké vrstvě silikagélu (F 254 MERCK) při použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 8 : 2, R^ 0,58.
Přiklad 2
4-Demethyl-13-dioxolanyldaun omycion (3)
K suspenzi surového 4-demethyldaunomycionu (2), získaného podle přikladu 1 ve 400 ml benzenu se přidá 30 ml ethylenglykolu a 0,3 g kyseliny p-toluensulfonové. Reakčni směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hodin za azeotropniho odstraňováni vody. Po zchlazeni na teplotu místnosti se pevný podíl oddělí filtrací a promyje se vodou a ethynolem, čímž se po usušení získá 11,3 g výsledného produktu (3).
Čistota při vysokotlaké kapalinové chromatografií Je 98,3 % za podmínek, uvedených v příkladu 1. Celkový výtěžek je 70 %.
H-NMR 300 MHz (CDClg): J 1,42 (3H, s), 1,94 (1H, dd), 2,42 (1H, dt), 2,75 (1H, d),
3.18 (1H, dd), 4,04 (4H, e), 5,20 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,84 (1H, d),
12.18 (1H, s), 12,92 (1H, s), 13,52 (1H, a).
CS 273 198 B2
Hmotové spektrum: m/t *» 428 (M+, základní vrchol).
Chromatografie na tanké vretvé silikagelu (F 254 Merck) byle provedena při použití směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 8 i 2, = 0,52.
Přiklad 3
4~Demethyl-4-p-toluen8ulfonyl-13-dioxalenyl-deunomycinon (4)
K suspenzi 11,3 g, 26,4 mmol sloučeniny (3) ve 330 ml pyridinu se přidá 22,6 ml, 132 mmol diisopropylethylaminu a 0,65, 5,3 mmol 4-dimethylaminopyridinu a pak ještě po kapkách v průběhu 5 minut roztok 5,54 g, 29 mmol p-toluensulfonylchloridu ve 25 ml pyridinu. Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, po táto době je reakce ukonče na. Získaný surový produkt se přímo použije v následujícím stupni.
1H-NMR 300 MHz (CDC13) : 1,45 (3H, s), 1,92 (1H, dd), 2,18 (1H, s), 2,40 (3H, s),
2,34 - 2,52 (1H, m), 2,70 (1H, d), 3,15 (1H, dd), 4,06 (4H, m), 5,18 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,53 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,82 {2H, d), 8,28 (1H, d), 13,15 (1H, s), 13,48 (1H, 8).
Hmotové spektrum: a/z 582 (M+, základní vrchol).
Rf 0,62 při chromatografii na tenká vrstvě silikagelu při použiti směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 8 : 2.
Příklad 4
4-Demethyl-4-p-methoxYbenzYlamlno-13-dloxoanyl-daunomycinon (5)
K roztoku, ziskanémo v přikladu, udržovanému na teplotě 35 °C se přidá 101 ml,
792 mmol p-methoxybenzylaminu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 35 °C, pak se zchladí na 0 °C a přidá ae 4 litry methylenchloridu a 2 litry 10% kyseliny chlorovodíkové. Po odděleni se organická fáze promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se přimo použije v následujícím stupni.
^H-NMR 300 MHz (CDClg): JA 1,50 (3H, a), 1,95 (1H, dd), 2,45 (1H, dt), 2,78 (1H, d),
3,20 (1H, bs), 3,23 (1H, dd), 3,80 (1H, bs), 3,84 (3H, a), 4,08 (4H, s), 4,53 (2H, d)
5,24 (1H, bs), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, d), 7,31 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,63 (1H, dd),
9,30 (1H, t), 13,47 (1H, s), 13,72 (1H, a).
Rf. 0,70 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (F 254 Merck) při použiti směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 8:2.
Hmotové spektrum: m/z » 547 (M*, základní vrchol).
Přiklad 5
4-Demethoxydeunomycinon (I)
Surový produkt, získaný podle přikladu 4, se rozpust! ve 100 ml kyseliny trufluor· octové a roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti.· Reekčni směs se po neutralizaci čisti chromatografii na sloupci za vzniku produktu (6).
273 198 B2 XH-NMR 300 (CDC13)í cf « 2,14 (dd, 0 8,15 Hz,., 1H, 8 ax. H), 2,35 (ddd, 3 2,0, 2/0, 15,0 Hz, 1H, 8 eq. H), 2,45 (a, 3H, COCHg,
2,92 (d, 3 « 19 Hz, 1H, 10 ax. H), 3,17 (dd, 3 2,0, 19,0 Hz, 1H, 10 eq H), 3,74 (d, 3 - 4,8 Hz, 1H, 7-OH), 4,54 (a, 1H, 9-OH), 5,32 (ddd, 3 « 3,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H,
7-H), 6,80 (široká, 2H, 4-NH2), 6,93 (d, O - 8,0 Hz, 1H, 3-H), 7,46 (t, 3 - 8,0 Hz, 1H, 2-H), 7,64 (d, 3 8,0 Hz, 1H, 1-H), 13,52 (s, 1H, 11-OH), 14,00 (β, 1H, 8-0H). Hmotová spektrum; m/z 383 (M+, základní vrchol).'
Rf “ 0,50 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (F 254 Merck) při použiti směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 8 ; 2.
K roztoku produktu (6) v kyselině trifluoroctovó se přidají 2 litry methylenchlorídu a 700 ml vody, načež se po schlazení na teplotu 0°C přidá 0,93 g, 13,5 mmol dusitanu sodného. Směs se 10 minut míchá, pak se vodná fáze oddělí, promyje se 100 ml methylenchloridu a přidá ee 300 ml 50% kyseliny fosforné a 300 ml methylenchloridu.
Pak se směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se fáze odděli. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vocbu, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se zíaká 1,61 g, 4,37 mmol 4-demethoxydaunomycinonu (I). Při vysokotlaké kapalinové chromatografii je čistota 92 %, Celkový výtěžek, vztaženo na daunomycinon je 11,5 %.
XH-NMR 300 MHz (CDC13) i - 2,9 (dd, 3 - 4,8, 14,5 Hz, 1H, 8 ex. H), 2,37 (ddd, 3 3,0, 2,0, 14,5 Hz, 1H, 8 eq. H), 2,43 (β, 3H, C0CH3), 2,95 (d, 3 18,6, 1H, 10 ax. H),
3,20 (dd, 3 2,0, 18,6 Hz, 1H, 10 eq, H), 3,83 (d, 3 4,8 Hz, 1H, 7-OH), 4,55 (e, 1H, 9-OH), 5,32 (ddd, 3 2,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H, 7-H), 7,84 - 7,86 (m, 2H, 2,3-H), 8,33 8,36 (m, 2H, 1,4-H), 13,30 (s, 1H, 6-OH), 13,60 (e, 1H, 11-OH),
Spektrum v ultrafialovém světle v ethanolu má maxima při 208, 252, 257, 285, 480,
500, 514, “ 252 nm.
max
Spektrum v infračerveném světle v peletách s bromidem draselným má maxima při 3450, 1715, 1625, 1585 cm1.
0,1 v dioxanu).
Hmotové spektrum: m/z «* 368 (M+, základní vrchol).
Rf 0,70 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Kieaelgel F 254, Merck) při použiti směsi chloroformu a acetonu v objemovém poměru 8:2,
Claims (5)
1, Způsob výroby 4-demethoxydaunomycinonu vzorce X
CS 273 198 B2 ιρ vyznačující ae tím, že ee
a) chrání 13-ketoskupina 4-demethyldeunomycinonu vzorce 2 působením ethylenglykolu,
b) výsledný 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon vzorce 3 uvede do reakce se eulfonylchloridem obecného vzorce II
R - SO2C1 (II) kde
R~ znamená p-tolylovou skupinu, za přítomnosti N.N-diisopropylethylaminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu, cj výsledný aulfonovaný 4-damethyl-13-dioxolanYldaunomyoinon obecného vzorce 4
OH ,11 .CS 273 198 B2 kde
R má svrchu uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III r\r2)ch - nh2 (III) kde
1 2
R · R navzájem nezávisle znamenají atom vodíku nebo 4-methoxYbenzylovou skupinu,
ď) z výsledného 4-demethYl-13-dioxol8nYldaunomvcinonu s chráněnou aminoskupinou v poloze 4, obecného vzorce 5
1 2 R -CH-R kde i 2
R a R mají svrchu uvedený význam, odstraní skupina chvánici aminoskupinu,
e) diozotuje 4-eminoskupina výsledného 4-demethoxY-4-8minodaunomYcinonu vzorce 6
f) redukuje výsledný diazoderivát obecného vzorce 7
CS 273 198 B2 působením mírného redukčního činidle ze teploty místnosti po dobu jedné hodiny, čímž se ziská 4-demethoxydeunomycinon obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ae ve stupni a) působí ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny p-toluenaulfonovó při teplotě varu pod zpětným chladl čem.
3. Způsob podle některého z předcházejících bodů 1 až 2, vyznačující se tím, že reak ce ve stupni d) ae provádí kyselinou trifluoroctovou.
4. Způsob podle některého z předcházejících bodů 1 až 3, vyznačující se tim, že ve stupni e) se používá, dusitanu sodného.
5í Způsob podle některého z předcházejících bodů 1 až 4, vyznačující se tim, že ve stupni f) se používá 50% vodná kyselina fosforná.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888803301A GB8803301D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS80789A2 CS80789A2 (en) | 1990-06-13 |
| CS273198B2 true CS273198B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=10631620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80789A CS273198B2 (en) | 1988-02-12 | 1989-02-07 | Method of 4-demethoxydaunomycinone production |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015745A (cs) |
| EP (1) | EP0328399B1 (cs) |
| JP (1) | JP2784202B2 (cs) |
| KR (1) | KR970000484B1 (cs) |
| CN (1) | CN1020592C (cs) |
| AT (1) | ATE92457T1 (cs) |
| AU (1) | AU605960B2 (cs) |
| CA (1) | CA1339634C (cs) |
| CS (1) | CS273198B2 (cs) |
| DE (1) | DE68907934T2 (cs) |
| DK (1) | DK170248B1 (cs) |
| ES (1) | ES2059718T3 (cs) |
| FI (1) | FI92186C (cs) |
| GB (1) | GB8803301D0 (cs) |
| HU (1) | HU200979B (cs) |
| IE (1) | IE62954B1 (cs) |
| IL (1) | IL89198A (cs) |
| MY (1) | MY104941A (cs) |
| NO (1) | NO169483C (cs) |
| NZ (1) | NZ227873A (cs) |
| PH (1) | PH27328A (cs) |
| PT (1) | PT89663B (cs) |
| RU (1) | RU1819256C (cs) |
| UA (1) | UA19151A (cs) |
| YU (1) | YU47206B (cs) |
| ZA (1) | ZA891018B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| IT1275953B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| US7053191B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| DE602005020636D1 (en) * | 2004-08-23 | 2010-05-27 | Sicor Inc | Synthese von idarubin-aglycon |
| RU2450013C2 (ru) | 2005-12-13 | 2012-05-10 | Солюкс Корпорейшен | Способ получения 4-деметилдаунорубицина |
| US8802830B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) * | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| IT1177014B (it) * | 1983-10-19 | 1987-08-26 | Univ Melbourne | Composti organici che comprendono antracicline e antraciclinoni |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
-
1988
- 1988-02-12 GB GB888803301A patent/GB8803301D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-06 US US07/306,559 patent/US5015745A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 PH PH38165A patent/PH27328A/en unknown
- 1989-02-07 CS CS80789A patent/CS273198B2/cs unknown
- 1989-02-07 NZ NZ227873A patent/NZ227873A/xx unknown
- 1989-02-07 IL IL8919889A patent/IL89198A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 IE IE38389A patent/IE62954B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-08 AU AU29745/89A patent/AU605960B2/en not_active Ceased
- 1989-02-08 KR KR1019890001402A patent/KR970000484B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-08 YU YU31089A patent/YU47206B/sh unknown
- 1989-02-09 FI FI890612A patent/FI92186C/fi active IP Right Grant
- 1989-02-09 ZA ZA891018A patent/ZA891018B/xx unknown
- 1989-02-09 UA UA4613419A patent/UA19151A/uk unknown
- 1989-02-09 NO NO890566A patent/NO169483C/no unknown
- 1989-02-09 RU SU894613419A patent/RU1819256C/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-02-09 JP JP1030929A patent/JP2784202B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-09 PT PT89663A patent/PT89663B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 ES ES89301282T patent/ES2059718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 MY MYPI89000165A patent/MY104941A/en unknown
- 1989-02-10 EP EP89301282A patent/EP0328399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 DE DE89301282T patent/DE68907934T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 DK DK063889A patent/DK170248B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 CN CN89100740A patent/CN1020592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 HU HU89630A patent/HU200979B/hu unknown
- 1989-02-10 AT AT89301282T patent/ATE92457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 CA CA000590705A patent/CA1339634C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021286276B2 (en) | Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis | |
| CS273198B2 (en) | Method of 4-demethoxydaunomycinone production | |
| KR20080092260A (ko) | 암 세포 치료용 조성물 및 그 합성방법 | |
| CN1079215A (zh) | 阿霉素吗啉基衍生物及其制备方法 | |
| JPH01308243A (ja) | ４―デメトキシダウノマイシノンの製法 | |
| EP0051280A1 (en) | Anthracycline glycosides, process for the preparation thereof, intermediate compounds and their preparation and pharmaceutical compositions | |
| Leggio et al. | Model studies towards the synthesis of 4′-azaerythrofuranosyladenines as analogues of the antiviral drug 2′, 3′-dideoxyadenosine (ddA) 1 | |
| EP0024727A1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| JP2009513623A (ja) | 塩酸ジェムシタビンの改良された製造方法 | |
| EP0381989B1 (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| JP2000503666A (ja) | Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用 | |
| EP0475071B1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| CS270411B2 (en) | Method of new 4 halogen anthracycline glycosides production | |
| RU2404188C2 (ru) | Производные антрациклинов, способ получения 13-бензенидсульфонилгидразоновых производных антрациклинов, способ получения 13-деоксиантрациклинов, способ получения 5-имино-13-деоксиантрациклинов | |
| JPH0778073B2 (ja) | ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 | |
| SU1450749A3 (ru) | Способ получени производных морфолинилдоксорубицина | |
| CN106674180B (zh) | 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN119101061B (zh) | 环淫羊藿素二氢黄酮类衍生物的合成及其抗肿瘤应用 | |
| SI8910310A (sl) | Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona, aglikona 4-demetoksi-davnorubicina | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| JPS611697A (ja) | 新規なアントラサイクリン類およびその製造方法 | |
| CN101440096A (zh) | 1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-四氢异喹啉类化合物及其用途 | |
| CS268514B2 (en) | Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production | |
| GB2159518A (en) | New anthracyclines and process for manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |