HU200979B - Process for production of aglylcone of (+)-4-demetaxi-daunomianon, (+)-4-demetoxi daunorubiane - Google Patents

Process for production of aglylcone of (+)-4-demetaxi-daunomianon, (+)-4-demetoxi daunorubiane Download PDF

Info

Publication number
HU200979B
HU200979B HU89630A HU63089A HU200979B HU 200979 B HU200979 B HU 200979B HU 89630 A HU89630 A HU 89630A HU 63089 A HU63089 A HU 63089A HU 200979 B HU200979 B HU 200979B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
daunomycinone
demethoxy
dioxolanyl
room temperature
Prior art date
Application number
HU89630A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49319A (en
Inventor
Bernardinis Silvia De
Walter Cabri
Tiziano Martinengo
Franco Francalanci
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HUT49319A publication Critical patent/HUT49319A/hu
Publication of HU200979B publication Critical patent/HU200979B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

A találmány tárgya az (I) képletű (+ )-4-demetoxi-daunomicinon előállítására szolgáló eljárás. A (+)-4-demetoxi-daunorubicm - mely az ismert tumorellenes antibiotikumnak, a daunorubicinnak származéka - szerkezetét tekintve glikozid, mely tetradklusos aglikonból, a (+)-4-demetoxi-daunomicinonból és daunozamin aminocukorból áll.
Hatékony tumorellenes szerként való felhasználhatóságát a Cancer Treatment Report két cikkében írták le: 60 (7), 829-834, (1976) és 61 (5), 893-894 (1977). A 4-demetoxi-daunomicinon szintézisét a 4,046,878 számú USA-beli szabadalmi leírás íija le.
Egy másik, szintén a 4-demetoxi-daunomicinon előállítását célzó szintézis (4,077,988 számú és 4,132,721 számú USA-beli szabadalmi leírások) a racém l,4-dimetoxi-6-hidroxi-6-acetil-tetralin előállításán, ezek optikai elválasztásán, majd a (-)-forgatóképességű enantiomernek ftálsavanhidriddel való kondenzáltatása és hidroxicsoportnak a 7. szénatomra történő sztereoszelektív rávitelén alapul.
A jelen találmány szerint az (I) képletű (+)-4demetoxi-daunomicinon előállítására olyan eljárást dolgoztunk ki, mely szerint optikailag aktív kiindulási anyagot használunk, és az optikai tisztaság fenntartható a szintézis teljes menete során.
A találmány szerint
i) a (2) képletű (+)-4-demetil-daunomicinont oldószerben, előnyösen benzolban szuszpendáljuk és C-13 oxocsoportjának védelmére entilén-glikollal - előnyösen a visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatjuk;
ii) a kapott (3) képletű ( + )-4-demetil-13-díoxolanil-daunomicinont a (Π) általános képletű szulfonil-kloriddal - előnyösen szobahőmérsékleten - piridinben reagáltatjuk, ahol R p-toiil-csoportot jelent, Ν,Ν-düzopropil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében;
iii) a kapott (4) képletű szulfonált (+)-4-demetil-13-dioxolan-il-daunomicinont - R jelentése megegyezik az előzőekben megadottal - a (III) általános képletű védett aminnal, ahol R1 hidrogénatomvagy egy, illetve több alkoxicsoportot hordozó fenilcsoport, előnyösen p-metoxi-benzil-aminnal, célszerűen 35 °C hőmérsékleten, 16 óra hosszat reagáltatjuk;
ív) az (5) képletű (+ )-4-demetoxi-4-(védett amino)-13-dioxolanil-daunomicinonról - R1 megegyezik az előzőekben megadottal - az aminocsoport védelmére szolgáló csoportot lehasitjuk, előnyösen trifluor-ecetsawal, szobahőmérsékleten, 3 óra hosszat végzett kezeléssel;
v) a kapott (6) képletű (+)-4-demetoxi-4-amino-daunomicinon 4-amino-csoportját diazoltáljuk, előnyösen 0 ’C hőmérsékleten, nátrium-nitrit vizes oldatával; és vi) a kapott (7) képletű diazo-származékot enyhe körülmények között redukáljuk, célszerűen hipofoszforsav 50%-os vizes oldatával, szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat reagáltatva.
Ily módon lehetséges egy olyan eljárás megvalósítása, mely a természetben előforduló (+)-daunomicinonból indul ki, így hatékonyabb, s kevesebb lépésben folyók le a teljes kémiai szintézis. Ezen kívül további előny, hogy az eljárás nem igényel sem optikai elválasztást, sem kémiai tisztító lépést.
A (3) és (5) képletű intermedierek új vegyületek.
Az eljárást az 1. ábra szerinti reakciósor illusztrálja.
Az eljárás kiindulási anyaga a (2) képletű (+)4-demetil-daunomicinon, ami az (1) képletű (+)daunomicinonból állítható elő. Az (Π) képletű vegyület a daunorubicin megfelelő hidrolízisével, a daunorubicin pedig a 4,012,284 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett fermentációval nyerhető.
A daunomicinon inért szerves oldószerben, például nitrobenzolben alumínium-kloriddal a visszafolyatás hőmérsékletén kezelve demetilezhető, s így nyerhető a 4-demctil-daunomicinon, melyet karminomicinonnak is hívnak. Ennek a folyamatnak a leírása a 4,188,3777 számú USA-beli leírásban található.
Az i) pontban leírt lépés, az etilén-glikollal történő kezelés, a visszafolyatás hőmérsékletén p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtható végre. A keletkező (3) képletű vegyület a ii) lépésben szulfonáIódik a C-4-es hidroxilcsoporton, a (4) képletű vegyület keletkezésével, anélkül, hogy a többi hidroxilcsoportot védeni kellene. Szulfonálószerként a (Π) általános képletű szulfonil-kloridot alkalmazunk, ahol
R p-tolil-csoportot jelent.
A reakció előnyösen piridinben hajtható végre.
Hangsúlyozzuk, hogy a szelektív szulfonálás nem hat sem a Cé-os, sem a Cn-es fenolos hidroxilcsoportra, sem a Cz-es benzil-hidroxilcsoportra a találmány szerinti eljárás körülményei között, ha a (3) képletű 4-demetil-daunomicinon-származékot Ν,Ν-diizoporpil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk szulfonil-kloriddal.
A (4) képletű szulfonált származékot a iii) lépésben közvetlenül a (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol
R1 hidrogénatomot vagy egy, adott esetben több, például 1-3 alkoxicsoportot tartalmazó fenilcsoportot jelent.
A (III) általános képletű aminok közül előnyösen használható a 4-metoxi-benzil-amin vagy a 3,4dimetoxi-benzil-amm.
Az (5) képletű védett amint az ív) lépésben trifluor-ecetsavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten 3 órán át a 4-amino-származék védőcsoportjának lehasítása érdekében.
A következő v) lépésben a diazotálást nátriumnitrittel, péládul vizessavas nátrium-nitrit oldattal, 0-5 ’C-on valósíthatjuk meg.
A iv) lépésből származó savas oldatot, melyhez vizet és metilén-kloridot adtunk, reagáltatjuk nátrium-nitrittel és a képződő (7) képletű diazónium-só a vizes fázisba extrahálható. A vizes oldat hipofoszforsawal, például 50%-os hipofoszforosavval való kezelése a vi) lépésben a kívánt 4-demetoxi-daunomicinont szolgáltatja, nagy optikai és kémiai tisztaságban.
A ( + )-4-demetoxi-daunomicinon az ismert tumorellenes antibiotikum, a (+)-4-demetoxi-daunorubicin aglikonja.
-2HU 200979 Β
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak.
1. példa
4-Demetil-daunomicinon
1,4 dm3 metilén-kloridban oldott 15,04 g (37,8 mmól) (1) képletű (-t-)daunomidnon oldatához nitrogén atmoszférában, s keverés mellett 52,8 g (394,4 mmól) vízmentes alumínium-klór időt adunk, kb. 13 óra alatt kis részletekben. A reakcióelegyet 1 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd a folyadékot ledesztilláljuk. 200 cm3 vízben oldott 22,8 g (25,4 mmól) oxálsav gondosan 0 ’C-ra hűtött oldatát adjuk a maradékhoz, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, s vízzel mossuk. A terméket a továbbiakban nem tisztítottuk, HPLC analízissel 83%-os tisztasági fokúnak bizonyult.
A HPLC analízis körülményei:
oszlop: MERKC RP 81 (7 μηι/250 x 4,2 mm), mozgó fázis: A: 0,01 M nátrium-heptán-szulfonát (0,02 foszforsav) 6 acetonitril 4 B: metanol 7 acetonitril 3 gradiens képzés: 20% B-tól 70% B-ig 25 perc alatt, folyadékáram: 13 cm3/perc, detektor: UV 254 mm-en. Vékonyrétegkromatográfiásan szilikagél lapon (MERCK F 254) kloroform-aceton 8:2 rendszerben futtatva Rf = 038.
2. példa
4-Demetil-13-dioxoIanil-daunomicinon (3)
400 cm3 benzolban szuszpendált nyers (+)-4demetil-daunomicinonhoz, melyet az 1. példában leírt módon nyertünk, 30 cm3 etilénglikolt és 03 g p-toluol-szulfonsavat adtunk. A vizet azetropként távolitottuk el kb. 6 órás desztillációval. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, vízzel és etanollal mostuk; ily módon 1L3 g (3) képletű vegyületet kaptunk szárítás után. így a HPLC analízis szerinL melynek körülményei megegyeznek az 1. példában leírtakkal, 983% tisztasági fokú terméket kaptunk. Az összes kitermelés az (1) képletű vegyületből 70%.
*H-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta = 1,42 (3H, s), 1,94 (IH, dd), 2,42 (IH, dt), 2,75 (IH, d),
3,18 (IH, dd), 4,04 (4H, s), 5,20 (IH, dd), 7,25 (IH,
d), 7,65 (IH, t), 7,84 (IH, d), 12,18 (IH, s), 12,92 (IH, s), 1332 (IH, s).
Tömegspektrum: m/z = 428 (M+). Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva szilikagél lapon, MERCK F254(Rf = 032).
3. példa
4-Demetil-4-p-toluol-szulfonil-l,3-dioxolanildaunomicinon (4)
330 cm3 piridinben szuszpendálunk 113 g (26,4 mmól) (3) képletű vegyületet, 22,6 cm3 (132 mmől) diizopropil-etil-amint és 0,65 g (53 mmól) 4-dimetil-amino-piridint, ehhez a szuszpenzióhoz cseppenként adagoljuk 5 percen keresztül a 25 cm3 piridinben oldott 534 g (29 mmól) p-toluoí-ssjifojul-klorid oldatát. A reakció 15 perce szobahőmérsékleten való keverés közben lezajlik, a képződ ? nyers terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
3H-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta - 1,45 (3H, s), 1,92 (IH, dd), 2,18 (IH, s), 2,40 (3H, s), 234-232 (IH, m), 2,70 (IH, d), 3,15 (IH, dd), 4,06 (4H, m), 5,18 (IH, d), 7,28 (2H, d), 733 (IH, d),
7,74 (IH, t), 7,82 (2H, d), 8,28 (IH, d), 13,15 (IH, s), 13,48 (lH,s).
Tömegspektrum: m/z 582 (M+).
Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva (MERCK F254 szilikagél lapon /Rf = 0,62).
4. példa
4-Demetoxi-4-p-metoxi-benzil-amino-13-diox olanil-daunomicinon (5)
A 3. példában leírt módon nyert oldathoz 30 ’C-on 101 cm3 (792 mmól) p-metoxi-benzil-amint adunk A reakcióelegyet 35 ’C-on 16 órán át kever· tétjük, majd Q ’C-ra lehűtjük és 4 dm3 metilén-klo ridot és 2 dm310%-os sósavoldatot adunk hozzá. A fázisok elválasztása után a szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, és ismét vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
^-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta = 1,50 (3H, s), 1,95 (IH, dd), 2,45 (IH, dt), 2,78 (IH, d), 330 (IH, bs), 333 (IH, dd), 3,80 (IH, bs), 3,84 (3H, s), 4,08 (4H, s), 43X2H, d), 534(IH, vs), 6,93 (2H,
d), 7,03 (IH, d), 731 (2H, d), 7,48 (IH, t), 7,63 (IH, dd), 9,80 (IH, t), 13,47 (IH, s), 13,72 (IH, s).
Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékony rétegkromatográfiásan vizsgálva (MERCK F2S4 szilikagél lapon /Rf = 0,70).
Tömegspektrum: m/z 547 (M+).
5. példa (+)-Demetoxi-daunomicinon (I)
A 4. példában leírt módon előállított nyersterméket 100 cm3 trifluor-ecetsavban feloldjuk és szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A semlegesítés után a reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és így a (6) képletű vegyületet nyerjük.
*H-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta = 2,14 (dd, J = 4,8,15 Hz, IH, 8 ax. H), 235 (ddd, J = 2,0 2,0,15,0 Hz, IH, 8eq. H), 2,45 (s, 3H, CDCH3), 2,92 (d, J = 19 Hz, IH, 10 ax. H), 3,17 (dd, J - 2,0, Ϊ9 Ö Hz, IH, lOeq. H), 3,74 (d, J = 4,8 Hz, IH, 7-OH), 434 (s, IH, 9-OH), 532 (ddd, J = 2,0,4,8,4,8 Hz, IH, 7-H), 6,80 (széles, 2H, 4-NH2), 6,93 (d, J = 8.0 Hz, IH, 3-H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, IH, 2-H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, IH, 1-H), 1332 (s, IH, 11-OH), 14,00 (s,lH,6-OH), tömegspektrum: m/z — 383 (M*-).
Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva (MERCK F254 szilikagél lapon /Rf = 030).
A (6) képletfi vegyület trifluor-ecetsavas oldatához 2 din3 metilén-kloridot és 700 cm3 vizet adunk, 3
-3HU 200979 Β majd 0 ’C-ra való lehűtés után 0,93 g (13,5 mmól) nátrium-nitritet adunk hozzá. 10 perc kevertetéá után a fázisokat szeparáljuk, a vizes fázist 100 cm3 metilén-kloriddal mossuk, majd 300 cm3 hipofoszforossavat (50%-os) és 300 cm3 metilén-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd ismét vízzel mossuk; vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. így 1,61 g (437 mmól) (I) képletű (+)-4-demetoxi-daunomicinont (HPLC-s tisztasági fok: 92%) kapunk. Az összes kihozatal daunomicinonból: 11,5%.
3H-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta = 2,19 (dd, J = 4,8,14,5 Hz, IH, 8ax. H), 2,37 (ddd, J = 2,0,143 Hz, IH, 8eq. H), 2,43 (s, 3H, CDCH3), 2,95 (d, J = 18,6, IH, 10ax. J), 3,20 (dd, J = 2,0,18,6 Hz, IH, lOeq. H), 3,83 (d, J = 4,8 Hz, IH, 7-OH), 435 (s, IH, 9-OH), 532 (ddd, J = 2,0,4,8,4,8 Hz, IH, 7-H), 7,84-7,86 (m, 2H, 23-H), 833-836 (m, 2H, 1,4-H), 13,30 (s, IH, 6-OH), 13,60 (s, IH, 11OH).
UV spektrum (etanolban): lambda = 208,252, 257,285,480,500,514 nm, lambdamax = 252 nm.
Infravörös spektrum (KBr pasztillában) nü = 3450, 1715, 1625, 1585 cm'1, [alfajt (C = 0,1 dioxánban) = 156’.
Tömegspektrum: m/z = 368 (M+).
Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékonyrétegkromatografálva (MERCK F254 szilikagél lapon/Rf/0,7.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás az (I) képletű (+)-4-demetoxi-daunomicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) a (2) képletű (+)-4-demetil-daunomicinont oldószerben, előnyösen benzolban szuszpendáljuk és C-13 oxocsoportjának védelmére etilén-glikollal - előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén - reagáltatjuk;
    ii) a kapott (3) képletű (+)-4-demetil-13-dioxolanil-daunomidnont a (Π) általános képletű szulfonil-kloriddal - előnyösen szobahőmérsékleten - piridinben reagáltatjuk, ahol R p-tolil-csoportot jelent, Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében;
    iii) a kapott (4) általános képletű szulfonált (+)4-demetil-13-dioxolan-il-daunomicinont - R jelentése megegyezik az előzőekben megadottal - a (ΠΙ) általános képletű védett aminnal, ahol R1 hidrogénatom vagy egy, illetve több alkoxicsoportot hordozó fenilcsoport, előnyösen p-metoxi-benzil-aminnal, célszerűen 35 ’C hőmérsékleten, 16 óra hosszat reagáltatjuk;
    iv) az (5) képletű (+ )-4-demetoxi-4-(védett amino)-13-dioxolanil-daunomicinonról - R1 megegyezik az előzőekben megadottal - az aminocsoport védelmére szolgáló csoportért lehasítjuk, előnyösen trifluor-ecetsawal, szobahőmérsékleten, 3 óra hosszat végzett kezeléssel;
    v) a kapott (6) képletű (+)4-demetoxi-4-aminodaunomicinon 4-amino-csoportját diazotáljuk, előnyösen 0 ’C hőmérsékleten, nátrium-nitrit vizessavas oldatával; és vi) a kapott (7) képletű diazo-származékot enyhe körülmények között redukáljuk; célszerűen hipofoszforsav 50%-os vizes oldatával, szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat reagáltatva.
HU89630A 1988-02-12 1989-02-10 Process for production of aglylcone of (+)-4-demetaxi-daunomianon, (+)-4-demetoxi daunorubiane HU200979B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888803301A GB8803301D0 (en) 1988-02-12 1988-02-12 Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49319A HUT49319A (en) 1989-09-28
HU200979B true HU200979B (en) 1990-09-28

Family

ID=10631620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89630A HU200979B (en) 1988-02-12 1989-02-10 Process for production of aglylcone of (+)-4-demetaxi-daunomianon, (+)-4-demetoxi daunorubiane

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5015745A (hu)
EP (1) EP0328399B1 (hu)
JP (1) JP2784202B2 (hu)
KR (1) KR970000484B1 (hu)
CN (1) CN1020592C (hu)
AT (1) ATE92457T1 (hu)
AU (1) AU605960B2 (hu)
CA (1) CA1339634C (hu)
CS (1) CS273198B2 (hu)
DE (1) DE68907934T2 (hu)
DK (1) DK170248B1 (hu)
ES (1) ES2059718T3 (hu)
FI (1) FI92186C (hu)
GB (1) GB8803301D0 (hu)
HU (1) HU200979B (hu)
IE (1) IE62954B1 (hu)
IL (1) IL89198A (hu)
MY (1) MY104941A (hu)
NO (1) NO169483C (hu)
NZ (1) NZ227873A (hu)
PH (1) PH27328A (hu)
PT (1) PT89663B (hu)
RU (1) RU1819256C (hu)
UA (1) UA19151A (hu)
YU (1) YU47206B (hu)
ZA (1) ZA891018B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ224252A (en) * 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
GB8808475D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Erba Carlo Spa Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone
IT1275953B1 (it) * 1995-03-22 1997-10-24 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline
AUPQ319799A0 (en) * 1999-10-01 1999-10-28 Institute Of Drug Technology Australia Limited Chemical methods
US7053191B2 (en) 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
ATE464280T1 (de) * 2004-08-23 2010-04-15 Sicor Inc Synthese von idarubin-aglycon
DE06848583T1 (de) 2005-12-13 2011-03-17 Solux Corporation, San Diego Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin
US8802830B2 (en) 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8357785B2 (en) 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US8846882B2 (en) * 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
GB1467383A (en) * 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
GB1500421A (en) * 1975-01-22 1978-02-08 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones
GB1509875A (en) * 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
GB1527050A (en) * 1976-06-19 1978-10-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones
GB8317037D0 (en) * 1983-06-23 1983-07-27 Erba Farmitalia 6-deoxyanthracyclines
US4495103A (en) * 1982-07-30 1985-01-22 Sumitomo Chemical Company, Ltd. Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone
EP0159357B1 (en) * 1983-10-19 1992-09-09 The University Of Melbourne Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof
NZ224252A (en) * 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
GB8808475D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Erba Carlo Spa Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone
GB8824947D0 (en) * 1988-10-25 1988-11-30 Erba Carlo Spa New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them

Also Published As

Publication number Publication date
YU47206B (sh) 1995-01-31
IE890383L (en) 1989-08-12
NO890566D0 (no) 1989-02-09
EP0328399A2 (en) 1989-08-16
CS273198B2 (en) 1991-03-12
UA19151A (uk) 1997-12-25
CS80789A2 (en) 1990-06-13
AU605960B2 (en) 1991-01-24
FI92186B (fi) 1994-06-30
ZA891018B (en) 1989-10-25
IE62954B1 (en) 1995-02-20
JP2784202B2 (ja) 1998-08-06
KR890012931A (ko) 1989-09-20
GB8803301D0 (en) 1988-03-09
DK63889D0 (da) 1989-02-10
YU31089A (en) 1990-08-31
IL89198A (en) 1994-10-07
MY104941A (en) 1994-07-30
IL89198A0 (en) 1989-09-10
RU1819256C (en) 1993-05-30
DE68907934D1 (de) 1993-09-09
FI890612A0 (fi) 1989-02-09
CN1020592C (zh) 1993-05-12
NZ227873A (en) 1990-09-26
PT89663B (pt) 1994-02-28
NO890566L (no) 1989-08-11
ATE92457T1 (de) 1993-08-15
KR970000484B1 (ko) 1997-01-13
DK170248B1 (da) 1995-07-17
CN1037152A (zh) 1989-11-15
AU2974589A (en) 1989-08-17
ES2059718T3 (es) 1994-11-16
PH27328A (en) 1993-06-08
DK63889A (da) 1989-08-13
HUT49319A (en) 1989-09-28
FI890612A (fi) 1989-08-13
US5015745A (en) 1991-05-14
NO169483B (no) 1992-03-23
NO169483C (no) 1992-07-01
JPH021423A (ja) 1990-01-05
PT89663A (pt) 1989-10-04
CA1339634C (en) 1998-01-20
EP0328399A3 (en) 1990-03-07
FI92186C (fi) 1994-10-10
DE68907934T2 (de) 1994-04-28
EP0328399B1 (en) 1993-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2651414B2 (ja) ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類
EP0434960B1 (en) Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates
HU200979B (en) Process for production of aglylcone of (+)-4-demetaxi-daunomianon, (+)-4-demetoxi daunorubiane
JP2746997B2 (ja) ４―デメトキシダウノマイシノンの製法
JP3029806B2 (ja) コルヒチン誘導体をグリコシド化する方法、及びその生成物
KR950004897B1 (ko) 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법
HU198505B (en) Process for producing antitumour anthracycline glycosides
HU208106B (en) Process for producing 4-substituted anthracyclinones
HU207705B (en) Process for producing antaryclinones
EP0806425A1 (en) An improved regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides
JP3058934B2 (ja) Ｄｃ１１４−ｃ誘導体
CN115505017A (zh) 一种依托泊苷及其类似物的合成方法
JPH04330036A (ja) 半合成のジアステレオマー的に純粋なｎ−グリシジルアントラサイクリンの立体選択的な製造方法
SI8910310A (sl) Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona, aglikona 4-demetoksi-davnorubicina
JPH0789952A (ja) １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体
GB2159518A (en) New anthracyclines and process for manufacture