JPH0789952A - 1,6,7−トリアシルフオルスコリン誘導体 - Google Patents

1,6,7−トリアシルフオルスコリン誘導体

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JPH0789952A
JPH0789952A JP5258877A JP25887793A JPH0789952A JP H0789952 A JPH0789952 A JP H0789952A JP 5258877 A JP5258877 A JP 5258877A JP 25887793 A JP25887793 A JP 25887793A JP H0789952 A JPH0789952 A JP H0789952A
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forskolin
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dimethylaminopropionyl
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Hirotaka Yamamoto
裕高 山本
Kazuhisa Narita
和久 成田
Fumi Ishikawa
文 石川
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Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は式(3) 【化3】 〔式中R1 、R2 はそれぞれアシル基をR3 はC2 〜C
3 の炭化水素基を示す〕で表される1,6,7−トリア
シル−7−デアセチルフオルスコリン誘導体に関する。 【効果】上記式(3)で表される化合物は医薬品の中間
体として利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は医薬として期待される後
記式(1)で示されるフオルスコリン誘導体の製造に有
用な中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】6,7−ジアシル−7−デアセチルフオ
ルスコリン誘導体の製法としては例えば後記式(2)の
誘導体の7位に直接アシル化する製法が知られている。
(E.P222413A)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来の直接7
−位アシル化法は1位の水酸基との選択性が悪いという
欠点がある。
【0004】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは種々
検討した結果式(2)
【0005】
【化2】
【0006】〔式中R2 はアシル基であり、R3 はC2
〜C3 の炭化水素基を示す〕で表わされる6−アシル−
7−デアセチルフオルスコリン誘導体にアシル化剤を作
用させ、1位及び7位の水酸基をアシル化して下記式
(3)
【0007】
【化3】
【0008】〔式中R1 はアシル基、R2 、R3 は前記
と同じ〕で表わされる1,6,7−トリアシル−7−デ
アセチルフオルスコリン誘導体を得、次いでこの化合物
を加溶媒分解すると意外なことに1位のアシル基が選択
的に除去され、式(1)
【0009】
【化4】
【0010】〔式中R1 、R2 、R3 は前記と同じ〕で
表わされる6,7−ジアシル−7−デアセチルフオルス
コリン誘導体が品質よく、高収率で得られることを見い
出した。本発明は上記知見に基づき完成されたものであ
る。
【0011】上記一般式(1)、(3)におけるR1
しては例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、グ
リシル基、ジメチルアミノアセチル基、ピペリジノアセ
チル基、t−ブトキシカルボニルアミノアセチル基、グ
リコロイル基、2−モルフオリノプロピオニル基、2−
アミノプロピオニル基、3−ジメチルアミノプロピオニ
ル基、3−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニル
基、2,3−ジヒドロキシプロピオニル基、2−ピロリ
ジノブチリル基、3−チオモルフオリノブチリル基、4
−ジメチルアミノブチリル基、5−メチルアミノペンタ
ノイル基、6−ジメチルアミノヘキサノイル基、チロシ
ル基、ヘミサクシニル基、チエノイル基、プロリル基、
ヒスチジル基、リシル基、オルニチル基、2−ジメチル
アミノプロピオニル基、3−ジメチルアミノ−2−メチ
ルプロピオニル基、4−ジメチルアミノ−2−メチルブ
チリル基などがあげられる。
【0012】又、一般式(1)(2)(3)におけるR
2 としては例えばフオルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基
等のアルキル(C1 〜C6 )カルボニル基、グリシル
基、ジメチルアミノアセチル基、ピペリジノアセチル
基、t−ブトキシカルボニルアミノアセチル基、グリコ
ロイル基、2−モルフオリノプロピオニル基、2−アミ
ノプロピオニル基、3−ジメチルアミノプロピオニル
基、2−ジメチルアミノプロピオニル基、3−ジメチル
アミノ−2−メチルプロピオニル基、4−ジメチルアミ
ノ−2−メチルブチリル基、4−ジメチルアミノブチリ
ル基、5−メチルアミノペンタノイル基、6−ジメチル
アミノヘキサノイル基、3−ベンジロキシカルボニルア
ミノプロピオニル基等のアミノアルキル(C1 〜C6
カルボニル基、2,3−ジヒドロキシプロピオニル基、
2−ピロリジノブチリル基、3−チオモルフオリノブチ
リル基、ヘミサクシニル基、チエノイル基、プロリル
基、ヒスチジル基、リシル基、チロシル基、オルニチル
基、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カ
ルボニル基などがあげられる。
【0013】R3 としては例えばビニル基、エチル基、
シクロプロピル基などのC2 〜C3の炭化水素基があげ
られる。
【0014】一般式(2)の化合物としては、例えば7
−デアセチル−6−ジメチルアミノアセチルフオルスコ
リン、7−デアセチル−6−グリシルフオルスコリン、
7−デアセチル−6−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン、7−デアセチル−6−(2−ジメチルアミノプロピ
オニル)フオルスコリン、7−デアセチル−6−(3−
ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリン、7−デ
アセチル−6−(2−モルフオリノプロピオニル)フオ
ルスコリン、7−デアセチル−6−アラニルフオルスコ
リン、7−デアセチル−6−(2−アミノブチリル)フ
オルスコリン、7−デアセチル−6−(4−ジメチルア
ミノブチリル)フオルスコリン、7−デアセチル−6−
(2,3−ジヒドロキシブロピオニル)フオルスコリ
ン、7−デアセチル−6−ヘミサクシニルフオルスコリ
ン、7−デアセチル−6−ヒスチジルフオルスコリン、
7−デアセチル−6−プロリルフオルスコリン、7−デ
アセチル−6−リシルフオルスコリン、7−デアセチル
−6−グリコロイルフオルスコリン、7−デアセチル−
14,15−ジヒドロ−6−ジメチルアミノアセチルフ
オルスコリン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ
−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコ
リン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ−6−
(4−ジメチルアミノブチリル)フオルスコリン、13
−シクロプロピル−7−デアセチル−6−(3−ジメチ
ルアミノプロピオニル)−14,15−ジノルフオルス
コリン、13−シクロプロピル−7−デアセチル−6−
(4−ジメチルアミノブチリル)−14,15−ジノル
フオルスコリン、7−デアセチル−14,15−ジヒド
ロ−6−ピペリジノアセチルフオルスコリン、7−デア
セチル−14,15−ジヒドロ−6−(2−モルフオリ
ノプロピオニル)フオルスコリン、7−デアセチル−6
−(t−ブトキシカルボニルアミノアセチル)フオルス
コリン、7−デアセチル−6−(2−ベンジロキシカル
ボニルアミノプロピオニル)フオルスコリン、7−デア
セチル−6−(2−t−ブトキシカルボニルアミノブチ
リル)フオルスコリン、7−デアセチルフオルスコリン
−6−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4
−カルボキシラート)、7−デアセチル−6−(3−メ
トキシカルボニルプロピオニル)フオルスコリン、7−
デアセチル−6−(3−ジメチルアミノ−2−メチルプ
ロピオニル)フオルスコリン、7−デアセチル−14,
15−ジヒドロ−6−(3−ジメチルアミノ−2−メチ
ルプロピオニル)フオルスコリン、7−デアセチル−6
−(4−ジメチルアミノ−2−メチルブチリル)フオル
スコリン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ−6
−(4−ジメチルアミノ−2−メチルブチリル)フオル
スコリン、13−シクロプロピル−7−デアセチル−6
−(3−ジメチルアミノ−2−メチルプロピオニル)−
14,15−ジノルフオルスコリン、13−シクロプロ
ピル−7−デアセチル−6−(4−ジメチルアミノ−2
−メチルブチリル)−14,15−ジノルフオルスコリ
ンなどがあげられる。
【0015】一般式(3)の化合物としては例えば1−
フオルミル−6−ジメチルアミノアセチル−7−デアセ
チル−7−フオルミルフオルスコリン、1−アセチル−
6−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、1−プロ
ピオニル−6−ジメチルアミノアセチル−7−デアセチ
ル−7−プロピオニルフオルスコリン、1−アセチル−
6−ピペリジノアセチルフオルスコリン、1−ブチリル
−6−ピペリジノアセチル−7−デアセチル−7−ブチ
リルフオルスコリン、1−アセチル−6−(2−ジメチ
ルアミノプロピオニル)フオルスコリン、1−ペンタノ
イル−6−(2−ジメチルアミノプロピオニル)−7−
デアセチル−7−ペンタノイルフオルスコリン、1−ア
セチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオ
ルスコリン、1−ヘキサノイル−6−(3−ジメチルア
ミノプロピオニル)−7−デアセチル−7−ヘキサノイ
ルフオルスコリン、1−ジメチルアミノアセチル−6−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)−7−デアセチル
−7−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、1−ピ
ペリジノアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオ
ニル)−7−デアセチル−7−ピペリジノアセチルフオ
ルスコリン、1−(t−ブトキシカルボニルアミノアセ
チル)−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)−7
−デアセチル−7−(t−ブトキシカルボニルアミノア
セチル)フオルスコリン、1−アセチル−6−(2−モ
ルフオリノプロピオニル)フオルスコリン、1−(2−
モルフオリノプロピオニル)−6−(2−モルフオリノ
プロピオニル)−7−デアセチル−7−(2−モルフオ
リノプロピオニル)フオルスコリン、1−アセチル−6
−(4−ジメチルアミノブチリル)フオルスコリン、1
−(3−ジメチルアミノプロピオニル)−6−(4−ジ
メチルアミノブチリル)−7−デアセチル−7−(3−
ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリン、1−
(3−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニル)−
6−(4−ジメチルアミノブチリル)−7−デアセチル
−7−(3−ベンジロキシカルボニルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン、1−(2−ピロリジノブチリル)
−6−(4−ジメチルアミノブチリル)−7−デアセチ
ル−7−(2−ピロリジノブチリル)フオルスコリン、
1−アセチル−6−ヘミサクシニルフオルスコリン、1
−(3−チオモルフオリノブチリル)−6−ヘミサクシ
ニル−7−デアセチル−7−(3−チオモルフオリノブ
チリル)フオルスコリン、1−アセチル−14,15−
ジヒドロ−6−ジメチルアミノアセチルフオルスコリ
ン、1−(4−ジメチルアミノブチリル)−14,15
−ジヒドロ−6−ジメチルアミノアセチル−7−デアセ
チル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)フオルスコ
リン、1−アセチル−14,15−ジヒドロ−6−(3
−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリン、1−
(6−ジメチルアミノヘキサノイル)−14,15−ジ
ヒドロ−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)−7
−デアセチル−7−(6−ジメチルアミノヘキサノイ
ル)フオルスコリン、1−アセチル−14,15−ジヒ
ドロ−6−(4−ジメチルアミノブチリル)フオルスコ
リン、1−プロピオニル−14,15−ジヒドロ−6−
(4−ジメチルアミノブチリル)−7−デアセチル−7
−プロピオニルフオルスコリン、1−アセチル−13−
シクロプロピル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジノルフオルスコリン、1−アセチ
ル−13−シクロプロピル−6−(4−ジメチルアミノ
ブチリル)−14,15−ジノルフオルスコリン、1−
アセチル−14,15−ジヒドロ−6−ピペリジノアセ
チルフオルスコリン、1−アセチル−14,15−ジヒ
ドロ−6−(2−モルフオリノプロピオニル)フオルス
コリン、1−アセチル−6−(3−ジメチルアミノ−2
−メチルプロピオニル)フオルスコリン、1−アセチル
−14,15−ジヒドロ−6−(3−ジメチルアミノ−
2−メチルプロピオニル)フオルスコリン、1−アセチ
ル−13−シクロプロピル−6−(3−ジメチルアミノ
−2−メチルプロピオニル)−14,15−ジノルフオ
ルスコリン、1−アセチル−6−(4−ジメチルアミノ
−2−メチルブチリル)フオルスコリン、1−アセチル
−14,15−ジヒドロ−6−(4−ジメチルアミノ−
2−メチルブチリル)フオルスコリン、1−アセチル−
13−シクロプロピル−6−(4−ジメチルアミノ−2
−メチルブチリル)−14,15−ジノルフオルスコリ
ンなどがあげられる。
【0016】本発明で使用するアシル化剤としては例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン
酸、グリシン、N,N−ジメチルグリシン、ピペリジノ
酢酸、N−t−ブトキシカルボニルグリシン、グリコー
ル酸、2−モルフオリノプロピオン酸、アラニン、3−
ジメチルアミノプロピオン酸、3−ベンジロキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸、2,3−ジヒドロキシプロピ
オン酸、2−ピロリジノ酪酸、3−チオモルフオリノ酪
酸、4−ジメチルアミノ酪酸、5−メチルアミノ吉草
酸、6−ジメチルアミノカプロン酸、チロシン、コハク
酸、プロリン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、チオ
フエンカルボン酸、2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−4−カルボン酸、3−ジメチルアミノ−2−メ
チルプロピオン酸、4−ジメチルアミノ−2−メチル酪
酸などのカルボン酸およびそれらの反応性誘導体などが
あげられる。
【0017】反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン
化物、酸無水物、混合酸無水物、ロイヒの無水物などが
あげられる。
【0018】アシル化反応は上記アシル化剤を式(2)
の化合物に対し、約2〜50倍モル好ましくは約2〜4
倍モルを使用し、必要に応じて4−ジメチルアミノピリ
ジン等の触媒を加え、またピリジン、トリエチルアミン
等の塩基を加え溶媒中約0℃〜溶媒の沸点温度好ましく
は約0℃〜室温で約数分〜24時間、好ましくは約数分
〜2時間程度反応させればよい。ここで溶媒としては例
えばベンゼン、クロロフオルム、エーテル、ジクロロメ
タン、1,1,1−トリクロロエタン、1,2−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、酢酸エチル、ピリジンなどある
いはそれらの混合溶媒があげられる。このアシル化反応
により得られる式(3)の化合物の1位のアシル基の選
択的な除去は加アルコール分解、加アミン分解、加水分
解などの方法、好ましくは加水分解によりおこなわれ
る。加水分解は溶媒中、塩基、もくしは酸の存在下約0
℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは約0℃〜室温で約1分
〜12時間、好ましくは約5分〜3時間程度反応させる
ことによりおこなわれる。この反応時間は温度が高けれ
ば短い方が又低ければ長い方が好ましい。ここで溶媒と
しては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類、ア
セトニトリル、ジメチルスルフオキシド、N,N−ジメ
チルフオルムアミド、アセトン、テトラヒドロフランお
よびそれらと水との混合溶媒などがあげられる。混合溶
媒は水含量50v/v%以下がよく、好ましくは含水率
約0.5〜約20v/v%の含水C1 〜C4 のアルコー
ルがよい。
【0019】又、塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸カリウ
ムなどの炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸
水素アルカリ、アンモニア、トリエチルアミンなどのア
ミン類が、又、酸としては硫酸、塩酸などの鉱酸や酢酸
などの有機酸などがあげられ、その溶媒中の濃度は約
0.01〜約50%好ましくは約0.05〜約10%程
度がよい。
【0020】なおR1 又はR2 がジメチルアミノプロピ
オニル基のようにプロピオニル基のβ−位にアミン成分
の結合しているものである場合、アシル化終了後、又は
選択的脱アシル化終了後、反応物を溶媒中、そのアミン
成分に対応するアミンで0℃〜室温、1分〜12時間程
度処理すると副生物の生成を押さえることができ、好ま
しい。溶媒としては例えばベンゼン、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、クロロフオルム、1,2−ジクロロエタ
ン、1,1,1−トリクロロエタン、エーテル、ジイソ
プロピルエーテル、酢酸エチル、アセトン、プロパノー
ル、エタノール、メタノールなどがあげられる。又アミ
ンの使用量はモル比で0.1〜3倍程度がよい。
【0021】なお、選択的脱アセチル化反応終了後、中
和することにより、その過剰反応を避けることができ
る。以上の方法によりえられた6,7−ジアシル−7−
デアセチルフオルスコリン誘導体を単離するには反応終
了後、反応液を濃縮し、得られる残渣を、必要に応じて
水あるいは食塩水で希釈し、有機溶剤で抽出、次いで有
機層を洗浄、乾燥後、濃縮して得られる残渣を再結晶す
ればよく、クロマトグラフィー等の精製法を用いずに容
易に精製することが可能である。
【0022】
【発明の効果】本発明方法(実施例1,2)で製造した
場合と特願昭61−255941で述べた方法で製造し
た場合の収率をまとめると、次の通りである。
【0023】
【表1】
【0024】この表から明らかなように本発明方法によ
って6,7−ジアシル−7−デアセチルフオルスコリン
を収率よく得ることができる。なお、特願昭61−25
5941で述べた製造方法は次のとおりである。6−ア
シル−7−デアセチルフオルスコリンのジクロロメタン
溶液にピリジン存在下塩化アセチルを作用させ、反応終
了後、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製する。
【0025】実施例1 6−(4−ジメチルアミノブチリル)フオルスコリン 7−デアセチル−6−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン(31.7g)、4−ジメチルアミノピ
リジン(0.5g)、ピリジン(120ml)の混合液
に氷冷下、無水酢酸(30ml)を加える。室温で二終
夜攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮する。得られる濃
縮液をメタノール(600ml)に溶解し、1N水酸化
ナトリウム(250ml)を加え、室温で35分攪拌す
る。反応液をろ別し得られる素結晶(31.2g)をア
セトンから再結晶することにより6−(4−ジメチルア
ミノブチリル)フオルスコリン28.7g、7−デアセ
チル−6−(4−ジメチルアミノブチリル)フオルスコ
リンより83%を得る。 IR(KBr)ν:3450、1730、1710cm
-1 水酸化ナトリウムで加水分解する前の反応物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、1
−アセチル−6−(4−ジメチルアミノブチリル)フオ
ルスコリンを得る。
【0026】1H-NMR(CDCl3) δ:5.84(1H,t,J=3.5Hz),
5.57(1H,brs),5.56(1H,d,J=4.8Hz),2.41(6H,s),2.03(6
H,s),1.64(3H,s),1.52(3H,s),1.34(3H,s),1.04(3H,s),
0.97(3H,s).
【0027】実施例2 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリ
ン 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(12g)、4−ジメチルアミノピ
リジン(35mg)、無水ピリジン(48ml)、無水
酢酸(5.9ml)の混合液を室温で2時間攪拌する。
4−ジメチルアミノピリジン(35mg)を加え、室温
で更に3時間攪拌する。反応終了後、メタノール(5m
l)を加え、反応液を濃縮する。得られた濃縮液をメタ
ノール(120ml)、水(25ml)で希釈し、1N
水酸化ナトリウム(40ml)を加え、室温で30分攪
拌する。1N塩酸(50ml)で反応を停止し、反応液
を濃縮する。濃縮液を水で希釈し、濃アンモニア水で塩
基性とした後、ジイソプロピルエーテルで抽出する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別す
る。ろ液を濃縮し、得られる残渣(13.4g)をジク
ロロメタンに溶解しジメチルアミンを導入する。室温で
1時間攪拌し、反応終了後、反応液を濃縮する。得られ
る残渣をまずエタノールから再結晶し、次いでシクロヘ
キサン−ジクロロメタンから再結晶することにより6−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリン
(7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオ
ニル)フオルスコリンより7.04g、54%)を得
る。 IR(KBr)ν:3200、1735、1710cm
-1 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリ
ンの合成過程で水酸化ナトリウムで加水分解する前の反
応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する
ことにより1−アセチル−6−(3−ジメチルアミノプ
ロピオニル)フオルスコリンを得る。
【0028】IR(ヌジョール)ν:3500,173
5,1710cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ:5.85(1H, q. J=4.8Hz J=2.9Hz ),5.
57(1H, br s), 5.55(1H, d, J=4.8Hz),2.32(6H,s),2.02
3(3H, S),2.020(3H, s), 1.65(3H,s),1.53(3H,s), 1.34
(3H s), 1.04(3H, s), 0.98(3H, s). MS(塩酸塩)m/z(相対強度):552(フリーベ
ースのM+ ,18),160(22),118(7
0),116(33),59(39),58(10
0).
【0029】実施例3 1−アセチル−6−(2−モルフオリノプロピオニル)
フオルスコリン (1)7−デアセチル−6−(2−モルフオリノプロピ
オニル)フオルスコリン(700mg)、ピリジン(1
g)、ジクロロメタン(30ml)の混合液に塩化アセ
チル(945mg)をジクロロメタンに溶解し室温で9
時間の間に6回に分け加える。反応終了後、反応液に水
を加え、20%水酸化ナトリウムで塩基性とし、ジクロ
ロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮し残渣をヘキサ
ン−トルエンより再結晶することにより無色固体のジア
ステレオマー混合物として1−アセチル−6−(2−モ
ルフオリノプロピオニル)フオルスコリン(606m
g、75%)を得る。
【0030】IR(ヌジヨール)ν:3490,175
0,1715,1230cm-1 MS m/z(相対強度):593(M+ ,0.0
3),549(0.7),518(0.5),410
(0.7),228(0.9),191(12),16
0(8),115(23),114(100),70
(9).
【0031】(2)6−(2−モルフオリノプロピオニ
ル)フオルスコリン 1−アセチル−6−(2−モルフオリノプロピオニル)
フオルスコリン(372mg)とメタノール(20m
l)の混合液に1N水酸化ナトリウム(0.75ml)
を加え、室温で30分攪拌する。反応終了後、反応液を
濃縮する。濃縮液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥
剤をろ別する。ろ液を濃縮し、得られる固体の残渣(3
88mg)をヘキサン−酢酸エチルより再結晶すること
により6−(2−モルフオリノプロピオニル)フオルス
コリン(214mg、62%)を得る。
【0032】IR(ヌジョール)ν:3170,173
5,1710cm-1 MS m/z(相対強度):551(M+ ,0.2),
518(2),158(20),115(100),1
14(100),70(47).
【0033】実施例4. 6−ピペリジノアセチルフオルスコリン 7−デアセチル−6−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン(188mg)、4−ジメチルアミノピリジン(10
mg)、ピリジン(4ml)の混合液に、氷冷下、無水
酢酸(520mg)を加え室温で3.5時間攪拌する。
反応終了後、氷冷下にメタノールを加え、濃縮する。得
られる油状の残渣に飽和食塩水を加え、濃アンモニア水
で塩基性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ液を濃縮
し、固体の生成物(224mg)を得る。この生成物
(120mg)をメタノール(5ml)に溶解し、1N
水酸化ナトリウム(0.20ml)を加え、室温で25
分攪拌する。反応終了後、反応液を濃縮する。濃縮液を
飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別する。ろ
液を濃縮し、得られる残渣(113mg)をヘキサン−
酢酸エチルから再結晶することにより6−ピペリジノア
セチルフオルスコリン59mg、(7−デアセチル−6
−ピペリジノアセチルフオルスコリンより54%)を得
る。
【0034】IR(ヌジョール)ν:3180,174
5,1710cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ:5.85(1H, q, J=4.2H z, J=2.7Hz ),
5.55(1H, d. J=4.4Hz)4.61(1H, br s), 3.18 および3.1
4(それぞれ、1H,d, J=16Hz),2.5(4H,m), 2.0 3( H,
s), 1.66(3H, s),1.44(3H, s),1.35(3H, s),1.03(3H,
s),0.96 (3H,s). MS m/z:535(M+ ) 水酸化ナトリウムで選択的加水分解する前の反応生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーで分離することにより
1−アセチル−6−ピペリジノアセチルフオルスルコリ
ンを得る。 MS m/z:577(M+
【0035】実施例5. 6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)−14,15
−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリン、4−ジメ
チルアミノピリジン(7mg)、ピリジン(2ml)と
無水酢酸(0.4ml)の混合液を室温で3時間攪拌す
る。反応終了後、メタノール(1ml)を氷冷下に攪拌
しながら加え、反応液を濃縮する。濃縮液を飽和食塩水
で希釈し、濃アンモニア水で塩基性とし酢酸エチルで抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
ろ別する。ろ液を濃縮し1−アセチル−6−(3−ジメ
チルアミノプロピオニル)−14,15−ジヒドロフオ
ルスコリン(231mg)を得る。この残渣をメタノー
ル(2ml)で希釈し氷冷下に0.25N水酸化ナトリ
ウム水溶液(0.4ml)を加え、反応液を氷冷下更に
1.5時間攪拌する。1N塩酸(0.6ml)を加えて
反応を止め、反応液を濃縮する。濃縮液を水で希釈し、
濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別す
る。ろ液を濃縮し、残渣(202mg)を得る。この残
渣をジクロロメタン(2ml)に溶解し4N塩酸をジオ
キサン溶液(0.15ml)を加える。この混合液を濃
縮し、得られる固体の残渣(210mg)をメタノール
−酢酸エチル(2:3)から再結晶することにより6−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)−14,15−ジ
ヒドロフオルスコリン塩酸塩(112mg、7−デアセ
チル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)−1
4,15−ジヒドロフオルスコリンからの収率48%)
を得る。
【0036】参考例 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリン 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(703mg)、5%パラジウム炭
素触媒(23mg)とメタノール(20ml)の混合液
を水素雰囲気下に室温で1時間40分攪拌する。反応終
了後、反応液をろ別し、触媒を除く。ろ液を濃縮し、得
られる固体の残渣(689mg)をクロロホルム−イソ
プロピルエーテル(1:5)から再結晶することにより
7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスルコン(541m
g、収率70%)を得る。
【0037】mp 163−165℃ IR(ヌジョール)ν:3200,1735,1705
cm-1 1 H-NMR(CDCl3) δ:5.94(1H, t. J=4Hz ),4.50(1H, br
s),4.18(1H,d,J=5Hz),2.26(6H, s),1.53(3H, s),1.42(3
H, s),1.31(3H,s). 1.10(3H,s),0.97(3H, tJ=7Hz), 0.9
5(3H,s). MS m/z(相対強度):469(M+ ,5),159
(13),118(48)、116(12),91(3
0),69(13),59(10),58(100)、
57(11),55(13).

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式(3) 【化1】 〔式中R1 、R2 はそれぞれアシル基をR3 はC2 〜C
    3 の炭化水素基を示す〕で表わされる1,6,7−トリ
    アシル−7−デアセチルフオルスコリン誘導体。
  2. 【請求項2】R1 がアセチル基、R2 が3−ジメチルア
    ミノプロピオニル基、R3 がビニル基である請求項1の
    1,6,7−トリアシル−7−デアセチルフオルスコリ
    ン誘導体。
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