NO169483B - Fremgangsmaate ved fremstilling av et daunomycinon-derivat - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av et daunomycinon-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO169483B NO169483B NO890566A NO890566A NO169483B NO 169483 B NO169483 B NO 169483B NO 890566 A NO890566 A NO 890566A NO 890566 A NO890566 A NO 890566A NO 169483 B NO169483 B NO 169483B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- daunomycinone
- group
- amino
- resulting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 title description 7
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 claims abstract description 15
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 3
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 abstract description 6
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZUFQFGSMHXKORU-YUNKPMOVSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-YUNKPMOVSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5,8-dimethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1h-naphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1C(O)(C(C)=O)C=CC2=C1C(OC)CCC2OC AGUPHKGJZBMPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCS([O-])(=O)=O KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av 4-demetoksy-daunomycinon som har formel I:
4-Demetoksydaunorubicin, som er en analog til det kjente antibiotiske stoff daunorubicin, er et glykosid dannet fra et tetracyklisk aglykon(+)-4-demetoksydaunomycinon (I) og aminosukkeret daunosamin. Dets anvendelse som en virksom antitumorforbindelse er beskrevet i Cancer Treatment Report 60 (7): 829-834 (1976) og ibidem 61 (5): 893-894 (1977).
En syntese av (+)-4-demetoksydaunomycinon er beskrevet i US-A-4046878. En annen syntese er basert på fremstilling av racemisk 1,4-dimetoksy-6-hydroksy-6-acetyltetralin, dens optiske oppløsning, kondensering av (-)enantiomeren med ftalsyreanhydrid og stereoselektiv innføring av OH-gruppen i stilling 7 (se US-A-4077988 og US-A-4132721). Ifølge foreliggende oppfinnelse fremskaffes en fremgangsmåte ved fremstilling av 4-demetoksy-daunomycinon med formel (I):
som omfatter
(a) å beskytte 13-ketogruppen i 4-demetyl-daunomycinon med formel (2)
ved å behandle med etylenglykol; (b) å omsette det resulterende 4-demetoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (3):
med et sulfonylklorid med formel (II):
hvori R betyr en alkylgruppe med fra 1 til 10 karbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogen-atomer eller en arylgruppe eventuelt substituert med halogen, alkyl, alkoksy eller nitro, i nærvær av N,N-diisopropyletylamin og en katalytisk mengde av 4-dimetyl-amino-pyridin; (c) å omsette det resulterende sulfonerte 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon méd formel (4):
hvori R er som definert ovenfor, med et amin med formel
(III):
hvori R<1> og R<2> hver uavhengig betyr et hydrogenatom eller en fenylgruppe som har en eller flere alkoksygrupper; (d) å fjerne den aminobeskyttende gruppe fra det resulterende 4-demetyl-4-(beskyttet amino)-13-dioksanyl-daunomycinon med formel (5):
hvori R<1> og R<2> er som definert ovenfor; (e) å diazotere 4-amino-gruppen i det resulterende 4-demetoksy-4-amino-daunomycinon med formel (6):
og
(f) å redusere det resulterende diazoderivat med formel (7) :
under milde betingelser, hvorved det oppnås 4-demetoksydaunomycinon med formel I.
4-Demetyl-daunomycinonet med formel (2) kan fremstilles ved demetylering av daunomycinon med formel (1):
Det er derfor mulig å fremskaffe en fremgangsmåte som kan starte fra det naturlig forekommende (+)daunomycinon, hvilken fremgangsmåte er mer effektivt og krever færre trinn enn den totale kjemiske syntese. Videre krever denne fremgangsmåte hverken optisk resolusjon eller kjemiske rensetrinn.
Foreliggende fremgangsmåte illustreres ved følgende reak-sjonsskjema (skjema 1). Utgangsmaterialet for fremgangsmåten kan være (+)-daunomycinon (1). Dette kan fremstilles ved en passende hydrolyse av daunorubicin, som kan oppnås ved fermentering som beskrevet i US-A-4012284. Daunomycinon kan demetyleres ved behandling med A1C13 i et inert organisk løsningsmiddel, såsom nitrobenzen ved tilbakeløps-tremperatur for å gi 4-demetyldaunomycinon som også kalles karminomycinon (2). En slik fremgangsmåte er beskrevet i US-A-4188377.
Trinn (a) kan utføres ved å behandle med etylenglykol i nærvær av p-toluensulfonsyre ved tilbakeløpstemperatur. Den resulterende forbindelse (3) sulfoneres i trinn (b) ved stilling C4-0H for å gi forbindelsen (4), uten noen beskyt-telse av de gjenværende OH-grupper. Sulfoneringsmidlet er et sulfonylklorid med formel II:
hvori R betyr en alkylgruppe som har fra 1 til 10 karbonatomer, hvor alkylgruppen er halogenert eller poly-halogenert, og en arylgruppe som eventuelt er substi-
tuert med minst én, f.eks. fra én til tre, substituenter valgt fra halogenatom(er) og alkyl såsom Cl-C4-alkyl, alkoksy såsom C1-C4-alkoksy og nitrogrupper. Foretrukne grupper som R kan representere er: 4-Fluorfenyl og 4-tolyl. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i pyridin. Det må under-strekes at denne selektive sulfonering ikke har innvirkning på hverken det fenolske C6-0H og C-ll eller på det benzylske C7-0H under betingelsene i oppfinnelsen, nemlig å omsette 4-demetyl-daunomycinonderivatet (3) med sulfonylklorid i nærvær av N,N-diisopropyletylamin og en katalytisk mengde 4-dimetylamino-pyridin.
Forbindelsen (4) som således blir dannet behandles straks i løsningen i trinn (c) med et passende amin med formel III:
hvori R<1> og R<2> uavhenging av hverandre kan bety et hydrogenatom eller en fenylgruppe som har én eller flere, f.eks. fra én til 3, alkoksygrupper. Alkoksygruppen(e) kan ha fra 1 til 4 karbonatomer. Foretrukne aminer med formel III er 4-metoksybenzylamin og 3,4-dimetoksybenzylamin.
Det beskyttede amin med formel (5) kan behandles i trinn (d) med trifluoreddiksyre, f.eks. i 3 timer ved romtemperatur, for å frigjøre 4-aminoderivatet (6). Diazoteringen i det neste trinn (e) kan utføres ved å bruke natriumnitrat, f.eks. ved å bruke en vandig oppløsning av natriumnitrat ved fra 0"C til 5" C. Således kan den sure løsning fra trinn (d), til hvilken det er blitt tilsatt vann og metylenklorid, behandles med natriumnitrit for å gi diazoniumsaltet (7) som kan ekstraheres i vannfasen. Behandling av den vandige løsning med hypofosforsyre, f.eks. med 50% hypofosforsyre, gir i trinn (f) det ønskede 4-demetoksy-daunomycinon (I) av høy optisk og kjemisk renhet. 4-Demetoksy-daunomycinon er aglykondelen av den nyttige antitumormedisin 4-demetoksy-daunorubicin med formel (IV)
4-Demetoksydaunorubicin med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette 4-demetoksy-daunomycinon med formel I som er blitt fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, med et passende sukkerderivat, og hvis ønsket, å omdanne 4-demetoksy-daunorubicinet således erholdt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Sukkerderivatet kan ha formel (V)
hvori Hal bety et halogenatom, R<4> betyr en beskyttet hydrok-sygruppe og R<5> betyr en beskyttet aminogruppe. De beskyt-tende grupper fjernes etter omsetning mmed 4-demetoksy-daunomycinonet. Fortrinnsvis er Hal et kloratom. Hydroksygruppen kan være beskyttet med en trifluoracetylgruppe. Aminogruppen kan også være beskyttet med en trifluoracetylgruppe .
Det resulterende 4-demetoksy-daunorubicin eller det farma-søytisk akseptable salt derav kan fremstilles f.eks. for anvendelse som et antibiotisk eller et anti-tumor-middel, som et farmasøytisk preparat som omfatter et farmasøytisk
akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnnelsen.
Eksempel 1
4- Demetyldaunomycinon ( 2 )
Til en løsning av 15,04 g (37,8 mmol) daunomycinon (1) i 1,4 1 metylenklorid i nitrogenatmosfære ble det tilsatt under omrøring 52,8 g (396,4 mmol) anhydrert aluminiumklorid porsjonsvis over en periode på 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 1 time, deretter ble løsningsmidlet destillert av. En løsning på 22,8 g (25,4 mmol) oksalsyre i 200 ml vann som var avkjølt til 0°C, ble forsiktig tilsatt til resten, og blan-dingen ble omrørt i 2 timer ved romtemeperatur. Faststoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Produktet ble ikke videre renset og viste seg ved HPLC-analyse å være av 83% renhet.
HPLC-analyse:
Kolonne: Merck RP 18/7 pm (250 x 4,2 mm),
Mobil fase:
A- 0,01 M natriumhetansulfonat/0,02 M fosforsyre 6
Acetonitril 4
B- Metanol 7
Acetonitril 3 Gradient: fra 20% til 70% på 25 min
Hastighet: 1,5 ml/min,
Detektor: UV ved 254 nm.
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) med kloroform/aceton (8:2 volumdeler) Rf=0,58
Eksempel 2
4- Demetyl- 13- dioksolanyl- daunomYcinon ( 3 )
Til en suspensjon i benzen (400 ml) av råmaterialet 4-demetyl-daunomycinon (2) erholdt som beskrevet i eksempel 1, ble det tilsatt 30 ml etylenklorid og 0,3 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstem-peratur med azeotropisk fjerning av vann i ca. 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det faste stoff samlet ved filtrering og vasket med vann og etanol for etter tørking å gi 11,3 g av (3) (HPLC: 98,3 %, betingelser som beskrevet i eksempel 1). Utbytte fra (1): 70%.
<1->H-NMR 300 MHz (i CDC13): S = 1,42 (3H,s), 1,94 (lH,dd), 2,42 (lH,dt), 2,75 (lH,d), 3,18 (lH,dd), 4,04 (4H,s), 5,20 (lH,dd), 7,25 (lH,d), 7,65 (lH,t), 7,84 (lH,d), 12,18 (1H,S), 12,92 (1H,S), 13,52 (lH,s).
M.S.: m/z = 428 (M"<1>", hovedtopp).
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) med kloroform/aceton (8:2 volumdeler) Rf=0,52.
Eksempel 3
4- Demetvl- 4- p. toluensulfonvl- 13- dioksalanyl- daunomvcinon ( 4 )
Til en suspensjon i pyridin (330 ml) av 11,3 g (25,4 mmol) av (3), 22,5 ml (132 mmol) diisopropyletylamin og 0,65 g (5,3 mmol) av 4-dimetylaminopyridin, ble en oppløsning av 5,54 g (28 mmol) p-toluensulfonylklorid i 25 ml pyridin tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. Etter omrøring i 15 min ved romtemperatur var reaksjonen avsluttet. Råproduktet ble brukt direkte i neste trinn.
<1->H-NMR 300 MHz (i CDCI3) : S = 1,45 (3H,s), 1,92 (lH,dd), 2,18 (1H,S), 2,40 (3H,s), 2,34-2,52 (lH,m), 2,70 (lH,d), 3,15 (lH,dd), 4,06 (4H,m), 5,18 (lH,d), 7,28 (2H,d), 7,53 (lH,d), 7,74 (lH,t), 7,82 (2H,d), 8,28 (lH,d), 13,15 (1H,S), 13,48 (1H,S).
M.S.: m/z = 582 (M<+>, hovedtopp).
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) med kloroform/aceton (8:2 volumdeler) RF=0,62.
Eksempel 4
4- Demetvl- 4- p- metoksybenzvlamino- 13- dioksolanyl- daunomycinon 151
Til oppløsningen erholdt i eksempel 3, og som ble holdt på 35'C, ble det tilsatt 101 ml (792 mmol) p-metoksybenzylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 35'C i 16 timer, deretter avkjølt til 0°C og tilsatt 4 1 metylenklorid og 2 1 10% saltsyre. Etter separering ble den organiske fase vasket med vann, mettet NaHC03 og vann. Løsningen ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet dampet vekk under redusert trykk. Resten ble brukt direkte i neste trinn.
<1->H-NMR 300 MHZ (i CDC13): S = 1,50 (3H,s), 1,95 (lH,dd) , 2,45 (lH,dt), 2,78 (lH,d), 3,20 (1H, bs), 3,23 (lH,dd), 3,80 (lH,bs), 3,84 (3H,s), 4,08 (4H,S), 4,53 (2H,d), 5,24, lH,bs), 6,93 (2H,d), 7,03 (lH,d), 7,31 (2H,d), 7,48 (lH,t), 7,63 (lH,dd), 9,80 (lH,t), 13,47 (lH,s), 13,72 (1H,S).
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) med kloroform/aceton (8:2 volumdeler) RF=0,7 0
M.S.: m/z = 547 (M<+>, hovedtopp).
Eksempel 5
4- Demetoksydaunomycinon ( I)
Råproduktet erholdt som beskrevet i eksempel 4 ble oppløst i 100 ml difluoreddiksyre og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble etter nøytralisering renset ved kolonnekromatografi for å gi (6) .
<1>H-NMR 300 MHz (CDCI3) : § =
2,14 (dd, J=4.8,15 Hz, 1H, 8 ax. H) ,
2,35 (ddd, J=2,0, 2,0, 15,0 Hz, 1H, 8 eq. H3
2,45 (s, 3H, COCH3),
2,92 (d, J=19 HZ, 1H, 10 ax. H),
3,17 (dd, J=2,0, 19,0 Hz, 1H, 10 eq. H),
3,74 (d, J=4,8 Hz, 1H, 7-OH),
4,54 (s, 1H, 9-OH),
5,32 (ddd, J=2,0, 4,8 Hz, 1H, 7-H),
6,80 (bred, 2H, 4-NH2),
6,93 (d, J=8,0 Hz, 1H, 3-H),
7,46 (t, J=8,0 HZ, 1H, 2-H),
7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H, 1-H) ,
13,52 (s, 1H, 11-OH),
14,00 (2, 1H, 5-OH).
M.S.: m/z = 383 (M<+>, hovedtopp).
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) med kloroform/aceton (8:2 volumdeler) RF=0,50.
Til løsningen av (6) i trifluoreddiksyre ble det tilsatt
2 1 metylenklorid og 700 ml vann, deretter etter avkjøling til 0°C, ble det tilsatt 0,93 g (13,5 mmol) natriumnitritt. Etter omrøring i 10 min ble den vandige fase separert, vasket en gang med 100 ml metylenklorid og tilsatt 300 ml 50% hypofosforsyre og 300 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen bleomrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble fasene separert. Den orhaniskefase ble bvasket med vann, mettet NaHCC>3 og vann, tørket over natriumsulfat, og løs-ningsmidlet ble dampet vedd i vakuum forå gi 1,61 g (4,37 mmol) 4-demetoksydaunomycinon (I) (HPLC 92%). Utbytte av daunomycinon var 11,5%.
^-H-NMR 300 MHZ (CDC13) : § =
2.19 (dd, J=4,8, 14,5 Hz, 1H, 8 ax. H),
2,37 (ddd,J=2,0, 2,0, 14,5 Hz, 1H, 8eq. H),
2,43 (s, 3H, COCH3),
2,95 (d, J=18,6, 1H, 10 ax. H),
3.20 (dd, J=2,0, 18,6 Hz, 1H, 10 eq. H),
3,83 (d, J=4,8 Hz, 1H, 7-OH),
4,55 (s, 1H, 9-OH),
5,32 (ddd, J=2,0, 4,8, 4,8 Hz, 1H, 7-H),
7,84-7,86 (m, 2H, 2,3-H),
8,33-8,36 (m, 2H, 1,4-H),
13,30 (s, 1H, 6-OH),
13,60 (s, 1H, 11-OH).
UV spektrum (i EtOH): X = 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm., X max = 252 nm.
IR spektrum (KBr pellet) y = 3450, 1715, 1625, 1585 cm"<1>, [a) 20 (c = 0,1 i dioksan) = + 156".
D
M.S. : m/z =368 (M , hovedtopp)
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved å anvende kloroform/- aceton (8:2 volumdeler) Rf = 0,70.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-demetoksydaunomycinon med formel (I):
karakterisert ved(a) å beskytte 13-ketogruppen i 4-demetyl-daunomycinon med
formel (2)
ved å behandle med etylenglykol; (b) å omsette det resulterende 4-demetoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (3):
med et sulfonylklorid med formel (II):
hvori R betyr en alkylgruppe med fra 1 til 10 karbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogen-atomer eller en arylgruppe eventuelt substituert med halogen, alkyl, alkoksy eller nitro, i nærvær av N,N-diisopropyletylamin og en katalytisk mengde av 4-dimetyl-amino-pyridin; (c) å omsette det resulterende sulfonerte 4-demetyl-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (4):
hvori R er som definert ovenfor, med et amin med formel (III):
hvori R<1> og R<2> hver uavhengig betyr et hydrogenatom eller en fenylgruppe som har en eller flere alkoksygrupper; (d) å fjerne den aminobeskyttende gruppe fra det resulterende 4-demetyl-4-(beskyttet amino)-13-dioksanyl-daunomycinon med formel (5):
hvori R<1> og R<2> er som definert ovenfor; (e) å diazotere 4-amino-gruppen i det resulterende 4-demetoksy-4-amino-daunomycinon med formel (6): (f) å redusere det resulterende diazoderivat med formel (7) :
under milde betingelser, hvorved det oppnås 4-demetoksydaunomycinon med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge foregående krav, ^karakterisert ved at trinn (a) utføres ved behandling med etylenglykol i nærvær av p-toluensulfonsyre ved tilbakeløpstemperatur.
3. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at sulfonyl-kloridet med formel (II) i trinn (b) er p-tolensulfonyl-klorid eller 4-fluorfenylsulfonylklorid.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at aminet med formel (III) i trinn (c) er 4-metoksybenzylamin eller 3,4-dimetoksybenzylamin.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at trinn (d) utføres ved omsetning med trifluoreddiksyre.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at trinn (e) utføres med natriumnitrat.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at trinn (f) utføres ved å anvende hypofosforsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888803301A GB8803301D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890566D0 NO890566D0 (no) | 1989-02-09 |
| NO890566L NO890566L (no) | 1989-08-11 |
| NO169483B true NO169483B (no) | 1992-03-23 |
| NO169483C NO169483C (no) | 1992-07-01 |
Family
ID=10631620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890566A NO169483C (no) | 1988-02-12 | 1989-02-09 | Fremgangsmaate ved fremstilling av et daunomycinon-derivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015745A (no) |
| EP (1) | EP0328399B1 (no) |
| JP (1) | JP2784202B2 (no) |
| KR (1) | KR970000484B1 (no) |
| CN (1) | CN1020592C (no) |
| AT (1) | ATE92457T1 (no) |
| AU (1) | AU605960B2 (no) |
| CA (1) | CA1339634C (no) |
| CS (1) | CS273198B2 (no) |
| DE (1) | DE68907934T2 (no) |
| DK (1) | DK170248B1 (no) |
| ES (1) | ES2059718T3 (no) |
| FI (1) | FI92186C (no) |
| GB (1) | GB8803301D0 (no) |
| HU (1) | HU200979B (no) |
| IE (1) | IE62954B1 (no) |
| IL (1) | IL89198A (no) |
| MY (1) | MY104941A (no) |
| NO (1) | NO169483C (no) |
| NZ (1) | NZ227873A (no) |
| PH (1) | PH27328A (no) |
| PT (1) | PT89663B (no) |
| RU (1) | RU1819256C (no) |
| UA (1) | UA19151A (no) |
| YU (1) | YU47206B (no) |
| ZA (1) | ZA891018B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| IT1275953B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| US7053191B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| ATE464280T1 (de) * | 2004-08-23 | 2010-04-15 | Sicor Inc | Synthese von idarubin-aglycon |
| DE06848583T1 (de) | 2005-12-13 | 2011-03-17 | Solux Corporation, San Diego | Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) * | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| EP0159357B1 (en) * | 1983-10-19 | 1992-09-09 | The University Of Melbourne | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
-
1988
- 1988-02-12 GB GB888803301A patent/GB8803301D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-06 PH PH38165A patent/PH27328A/en unknown
- 1989-02-06 US US07/306,559 patent/US5015745A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-07 NZ NZ227873A patent/NZ227873A/xx unknown
- 1989-02-07 IL IL8919889A patent/IL89198A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 IE IE38389A patent/IE62954B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 CS CS80789A patent/CS273198B2/cs unknown
- 1989-02-08 YU YU31089A patent/YU47206B/sh unknown
- 1989-02-08 AU AU29745/89A patent/AU605960B2/en not_active Ceased
- 1989-02-08 KR KR1019890001402A patent/KR970000484B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-09 PT PT89663A patent/PT89663B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-09 JP JP1030929A patent/JP2784202B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-09 ZA ZA891018A patent/ZA891018B/xx unknown
- 1989-02-09 RU SU894613419A patent/RU1819256C/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-02-09 UA UA4613419A patent/UA19151A/uk unknown
- 1989-02-09 FI FI890612A patent/FI92186C/fi active IP Right Grant
- 1989-02-09 NO NO890566A patent/NO169483C/no unknown
- 1989-02-10 DE DE89301282T patent/DE68907934T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 HU HU89630A patent/HU200979B/hu unknown
- 1989-02-10 CA CA000590705A patent/CA1339634C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 DK DK063889A patent/DK170248B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 EP EP89301282A patent/EP0328399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 AT AT89301282T patent/ATE92457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 MY MYPI89000165A patent/MY104941A/en unknown
- 1989-02-10 ES ES89301282T patent/ES2059718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 CN CN89100740A patent/CN1020592C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1729294A3 (ru) | Способ получени 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона | |
| NO169483B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et daunomycinon-derivat | |
| EP0434960B1 (en) | Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates | |
| IE51600B1 (en) | New process for the preparation of 4'-deoxydaunorubicin and 4'-deoxydoxorubicin | |
| EP0337665B1 (en) | Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone | |
| DK168597B1 (da) | 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne | |
| EP1809644B1 (en) | Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines | |
| FI96605B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 4'-epi-4'-aminoantrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet | |
| EP0475071B1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| GB2215332A (en) | 4-Demethyl-4-0-(p-fluorobenzensulfonyl) anthracycline glycosides | |
| DK170172B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 14-chlor-daunomycin eller et syreadditionssalt deraf | |
| US4164503A (en) | Quinonoid intermediates from chloroprene | |
| HRP921218A2 (en) | Process for the preparation of 4-demethoxydaunomycinone, the aglycone of methoxy-daunorubicin | |
| KR0157612B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| EP0207424B1 (en) | Anthracyclins | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| AU2012211397A1 (en) | Compositions and Processes for Preparing 13-Deoxy-Anthracyclines |