DK170248B1 - Sulfoneret 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon, 4-demethoxy-4-(beskyttet amino)-13-dioxolanyl-daunomycinon, og fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-daunomycinon, aglyconet af 4-demethoxy-daunorubicin - Google Patents
Sulfoneret 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon, 4-demethoxy-4-(beskyttet amino)-13-dioxolanyl-daunomycinon, og fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-daunomycinon, aglyconet af 4-demethoxy-daunorubicin Download PDFInfo
- Publication number
- DK170248B1 DK170248B1 DK063889A DK63889A DK170248B1 DK 170248 B1 DK170248 B1 DK 170248B1 DK 063889 A DK063889 A DK 063889A DK 63889 A DK63889 A DK 63889A DK 170248 B1 DK170248 B1 DK 170248B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- daunomycinone
- demethoxy
- dioxolanyl
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 170248 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon med formlen I: O OH o" ' w o OH 6h 10 4-Demethoxydaunorubicin, som er en analog til det kendte antibiotikum, daunorubicin, er et glycosid dannet ud fra et tetracykllsk aglycon (+) 4-demethoxydaunomycinon (I) og aminosukkeret daunosamin.
Dens anvendelighed som en kraftig antitumorforbindelse er beskrevet i Cancer Treatment Report 60 (7): 829-834 (1976) og ibidem 61 (5): 893-894 15 (1977).
En syntese af (+) 4-demethoxydaunomycinon er beskrevet i US-A-4046878. En anden syntese er baseret på fremstillingen af racemisk 1,4-dimethoxy-6-hydroxy-6-acetyltetralin, dets optiske spaltning, kondensation af (-) enantiomeren med phthalsyreanhydrid og stereoselektiv 20 indføring af OH-gruppen i position 7 (se US-A-4077988 og US-A-4132721). Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-daunomycinon med formel I
p OH o 25 o oh Bh 1 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 30 (a) beskytter 13-ketogruppen i 4-demethyldaunomycinon med formel (2): . .
2 DK 170248 B1 ved behandling med ethylenglycol, (b) omsætter det resulterende 4-demethyl-13-dioxolanyldaunomycinon med formel (3): 5 ο «μ i-i H fH 0 0 i 3
M 0 ΪΗ CM
10 med et sulfonylchlorid med formlen II: R-S02C1 (II) 15 hvori R betegner en eventuelt med ét eller flere halogenatomer substitueret al kylgruppe med 1 til 10 carbonatomer, eller en eventuelt med halogen, alkyl, alkoxy eller nitro substitueret arylgruppe, i nærværelse af N,N-di isopropyl ethyl amin og en katalytisk mængde 4-dimethylamino-pyri-20 din, (c) omsætter det resulterende sulfonerede 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon med formel (4): o tlH Γ1 RS0TYikV 4 30 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med en amin med formel III: * R1(R2)CH-NH2 (III) * 1 2 35 hvori R og R uafhængigt af hinanden betegner et hydrogenatom eller en phenylgruppe substitueret med én eller flere alkoxygrupper, i opløsning, (d) fjerner amino-beskyttelsesgruppen fra det resulterende 4-de-methoxy-4-(beskyttet amino)-13-dioxolanyl-daunomycinon med formlen (5): DK 170248 Bl 3 I-1 o nH o o
, i« ,» h OH
R-CH-R
1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, 10 (e) diazoterer 4-aminogruppen i det resulterende 4-demethoxy-4- aminodaunomycinon med formel (6): o o« o 15 6
0 OH OH
og (f) reducerer det resulterende diazoderivat med formel (7): 20 o oH o
25 V o OH OH
med hypophosphorsyrling i vandig opløsning, for derved at opnå 4-demeth-oxydaunomycinon med formel I.
30 4-Demethyl-daunomycinonet med formel (2) kan fremstilles ved deme-thylering af daunomycinon med formel (1): jj OH o 35 1 OCH3 o oh g» 4 DK 170248 B1
Der er derfor tilvejebragt en fremgangsmåde, der kan påbegyndes med. det naturligt forekommende (+) daunomycinon, som er mere effektiv og kræver færre trin end den samlede kemiske syntese. Ydermere kræver fremgangsmåden hverken optisk spaltning eller kemiske rensningstrin.
5 Opfindelsen angår desuden de hidtil ukendte forbindelser med formlerne (4) og (5).
Den foreliggende fremgangsmåde er illustreret ved følgende reaktionsskema (Skema 1). Udgangsmaterialet til fremgangsmåden kan være (+) daunomycinon (1). Dette kan fremstilles ved en passende hydrolyse af 10 daunorubicin, der i sig selv er udvundet ved fermentering som beskrevet i US-A-4012284. Daunomycinon kan demethyleres ved behandling med AlCl3 i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom nitrobenzen, ved tilbagesvalingstemperaturen til opnåelse af 4-demethyldaunomycinon, der også kaldes carminomycinon (2). En sådan fremgangsmåde er beskrevet i US-A-15 4188377.
Trin (a) udføres ved behandling med ethylenglycol, fortrinsvis under tilstedeværelse af p-toluensul fonsyre ved tilbagesvalingstemperaturen. Den resulterende forbindelse (3) sulfoneres i trin (b) ved C4-0H-stillingen til opnåelse af forbindelse (4), uden at nogen af de tilbage-20 bievne OH-grupper beskyttes. Sulfoneringsmidlet er et sulfonylchlorid med formel II: R-S02C1 (II) 25 hvori R betegner en al kyl gruppe med 1 til 10 carbonatomer, en sådan halogen- eller polyhalogensubstitueret alkylgruppe, eller en arylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én, for eksempel fra én til tre, substituenter udvalgt blandt halogenatom/-atomer og alkyl, såsom Cj-C^ alkyl, alkoxy, såsom Cj-C^ alkoxy og nitrogrupper. Foretrukne 30 grupper, som R kan betegne er: 4-fluorphenyl og 4-tolyl. Reaktionen udføres fortrinsvis i pyridin. Det bør fremhæves at denne selektive sulfonylering alene under betingelserne ifølge opfindelsen, det vil sige * * omsætning af 4-demethyl-daunomycinonderivatet (3) med sulfonylchloridet ved tilstedeværelse af N,N-di isopropyl ethylamin og en katalytisk mængde * 35 4-dimethyl amino pyridin, ikke berører hverken de phenoliske C6-0H og C11-0H eller det benzyliske C7-0H.
5 DK 170248 B1
Skema 1
Jj OH j| Jt” 8 5
“Ό> 5h gH OM O ΪΗ éH
l / i 10 / / 1/
R'S0T H §H
3 y/ i 20 o oH o o
CpjfoPi^
25 , «Η ΥίίΓδΗ °H
R-CH-R nh2 O OH oh 5 / 6 q OH 0
35 ' 7 (g^éCK
N,+ O oH oH t"
1 o oH oH
z a 6 DK 170248 B1
Forbindelsen (4), der dannes således, behandles direkte i opløsning i trin (c) med en egnet amin med formel III: R1 5 CH-NHj m R2 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden er et hydrogenatom eller en phenylgruppe substitueret med én eller flere, for eksempel fra 1-3, 10 alkoxygrupper. Alkoxygruppen/-grupperne kan have fra 1-4 carbonatomer.
Foretrukne aminer med formel III er 4-methoxybenzylamin og 3,4-dimeth-oxybenzylamin.
Den beskyttede amin med formel (5), kan behandles i trin (d) med trifluoreddikesyre, for eksempel i 3 timer ved stuetemperatur, for at 15 frigøre 4-aminoderivatet (6). Diazoteringen i det næste trin (e) kan udføres under anvendelse af natriumnitrit, for eksempel under anvendelse af en vandig opløsning af natriumnitrit fra 0° til 5°C. Således kan den sure opløsning fra trin (d), hvortil vand og methylenchlorid er blevet tilsat, behandles med natriumnitrit til opnåelse af diazoniumsaltet (7), 20 som kan ekstraheres i den vandige fase. Behandling af den vandige opløsning med hypophosphorsyrling, for eksempel med 50% hypophosphorsyrling, giver i trin (f) det ønskede 4-demethoxy-daunomycinon (I) af højoptisk og kemisk renhed.
4-Demethoxy-daunomycinon er aglycon-delen af det nyttige antitumor-25 middel, 4-demethoxy-daunorubicin. 4-demethoxy-daunorubicin med formel IV
»[QQsO™' " eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kan fremstilles ved, at * 35 man omsætter 4-demethoxy-daunomycinon med formel I, der er blevet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, med et egnet sukkerderivat og, om ønsket, omdanner det således opnåede 4-demethoxy-daunorubicin til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
7 DK 170248 B1
Sukkerderivatet kan have formlen
Hal ' -
R
hvor Hal betegner et halogenatom, R4 betegner en beskyttet hydroxygrup-5 pe, og R betegner en beskyttet aminogruppe. Beskyttelsesgrupperne fjernes efter reaktion med 4-demethoxy-daunomycinonet. Hal er fortrinsvis et 10 chloratom. Hydroxygruppen kan være beskyttet med en tri fluoracetyl gruppe. Aminogruppen kan også være beskyttet med en tri fluoracetyl gruppe.
Det resulterende 4-demethoxy-daunorubicin eller farmaceutisk acceptable salt deraf, kan formuleres fx til brug som et antibiotikum eller som et antitumormiddel, som et farmaceutisk præparat omfattende en far-15 maceutisk acceptabel bærer eller diluent.
De følgende eksempler 2-5 illustrerer opfindelsen, idet eksempel 1 belyser fremstilling af udgangsmaterialet.
Eksempel 1. 4-Demethyldaunomycinon (2) 20 Til en opløsning af 15,04 g (37,8 mmol) daunomycinon (1) i 1,4 1 methylenchlorid i en nitrogenatmosfære, blev der, under omrøring, tilsat 52,8 g (396,4 mmol) vandfrit aluminiumchlorid portionsvis i løbet af 1,5 time. Reaktionsblandingen til bagesval edes i én time, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestilieret. En opløsning af 22,8 g (25,4 mmol) oxal-25 syre i 200 ml vand afkølet ved 0°C, blev forsigtigt tilsat remanensen og blandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Det faste stof blev udvundet ved filtrering og vaskedes med vand. Produktet blev ikke yderligere renset og viste sig ved HPLC-analyse, at være 83% rent.
HPLC analyse: 30 Søjle: MERCK RP 18 / 7 fm (250 x 4,2 mm),
Mobil fase: A - 0,01 M natriumheptansulfonat / 0,02 M phosphorsyre 6
Acetonitril 4 B - Methanol 7 35 Acetonitril 3
Gradient: fra 20% B til 70% B i 25 min.,
Strømningshastighed: 1,5 ml/min.,
Detektor: UV ved 254 nm.
DK 170248 B1 s TLC på kieselgel plade F 254 (Merck) under anvendelse af chloroform/acetone (8:2 ved volumen) Rf=0,58
Eksempel 2. 4-Demeth.yl-13-dioxolanyl-daunomycinon (3) c.
5 Til en suspension i benzen (400 ml) af det rå 4-demethyldaunomy- cinon (2), fremstillet som beskrevet i eksempel 1, blev 30 ml ethylen- ^.
glycol og 0,3 g p-toluensulfonsyre tilsat. Reaktionsblandingen tilbage-svaledes med azeotropisk fjernelse af vand i ca. 6 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev det faste stof udvundet ved filtrering og vasket 10 med vand og ethanol, til opnåelse af 11,3 g (3) (HPLC: 98,3%, betingelser som beskrevet i eksempel 1) efter tørring. Samlet udbytte fra (1): 70% VNMR 300 MHz (i CDC13): 8 - 1,42 (3H,s); 1,94 (lH,dd); 2,42 (lH,dt); 2,75 (IH,d); 3,18 (lH,dd); 4,04 (4H,s); 5,20 (lH,dd); 7,25 (lH,d); 7,65 15 (IH,t); 7,84 (lH,d); 12,18 (IH,s); 12,92 (IH,s); 13,52 (IH,s), M.S. : m/z * 428 (M+, basis top).
TLC på Kiesel gel plade F 254 (Merck) ved anvendelse af chloroform/acetone (8:2 ved volumen) Rf=0,52 20 Eksempel 3. 4-Demethyl-4-p-toluensulfon.vl-13-dioxalan.v1-daunomycinon (4)
Til en suspension i pyridin (330 ml) af 11,3 g (26,4 mmol) af (3), 22,6 ml (132 mmol) af di isopropyl ethylamin og 0,65 g (5,3 mmol) af 4-di-methylaminopyridin, blev en opløsning af 5,54 g (29 mmol) af p-toluensul fonyl chl or id i 25 ml pyridin dråbevis tilsat over en 5 minutters 25 periode. Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur var reaktionen tilendebragt.
Det rå produkt blev direkte anvendt i det næste trin.
^-NMR 300 MHz (i CDC13): 8 = 1,45 (3H,s); 1,92 (lH,dd); 2,18 (IH,s); 2,40 (3H,s); 2,34-2,52 (lH,m); 2,70 (lH,d); 3,15 (lH,dd); 4,06 (4H,m); 30 5,18 (lH,d); 7,28 (2H,d); 7,53 (lH,d); 7,74 (lH,t); 7,82 (2H,d); 8,28 (lH,d); 13,15 (IH,s); 13,48 (IH,s) M.S. : m/z = 582 (M+, basis top). - TLC på kieselgel plade F 254 (Merck) under anvendelse af Chloroform/acetone (8:2 ved volumen) Rf*=Q,62 35
Eksempel 4. 4-Demethyl-4-p-methox.ybenzylamino-13-dioxolan.v1 -daunomvcinon 151
Til den i eksempel 3 opnåede opløsning, som blev holdt ved 35°C, 9 DK 170248 B1 tilsattes 101 ml (792 mmol) p-methoxybenzylamin. Reaktionsblandingen om-rørtes ved 35°C i 16 timer, afkøledes derefter til 0°C og tilsattes 4 1 methylenchlorid og 2 1 10% saltsyre. Efter adskillelse blev den organiske fase vasket med mættet vandig NaHC03 og vand. Opløsningen blev tør-5 ret over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev direkte anvendt i det næste trin.
*H-NMR 300 MHz (i CDC13): δ = 1,50 (3H,s); 1,95 (lH,dd); 2,45 (lH,dt); 2,78 (IH,d); 3,20 (lH,bs); 3,23 (lH,dd); 3,80 (lH,bs); 3,84 (3H,s); 4,08 (4H,s); 4,53 (2H,d); 5,24 (lH,bs); 6,83 (2H,d); 7,03 (lH,d); 7,31 10 (2H,d); 7,48 (lH,t); 7,63 (lH,dd); 9,80 (lH,t); 13,47 (IH,s); 13,72 (IH,s).
TLC på kiesel gel plade F (Merck) under anvendelse af chloroform/acetone (8:2 ved volumen) Rf=0,70 M.S. : m/z = 547 (M+, basis top) 15
Eksempel 5. 4-Demethoxydaunomycinon (I) Råproduktet, der var udvundet som beskrevet i eksempel 4, blev opløst i 100 ml trifluoreddikesyre og omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Efter neutralisation blev reaktionsblandingen renset med søjlekromato-20 grafi til opnåelse af (6).
2H-NMR 300 MHz (CDC13): δ = 2,14 (dd; 0=4,8; 15 Hz; IH, 8 ax. H), 2,35 (ddd; 0=2,0; 2,0; 15,0 Hz; IH, 8 eq. H), 2,45 (s, 3H, C0CH3), 2.92 (d; 0=19 Hz; IH, 10 ax. H), 25 3,17 (dd; J=2,0; 19,0 Hz; IH, 10 eq. H), 3,74 (d; 0=4,8 Hz; IH, 7-0H), 4,54 (s, IH, 9-0H), 5,32 (ddd; 0=2,0; 4,8; 4,8 Hz; IH, 7-H), 6,80 (bred, 2H, 4-NH2), 6.93 (d; 0=8,0 Hz; IH, 3-H), 30 7,46 (t; J=8,0 Hz; IH,2-H), 7,64 (d; 0=8,0 Hz; IH, 1-H), 13,52 (s, IH, 11-0H), 14,00 (s, IH, 6-OH), M.S. : m/z = 383 (M+, basis top).
35 TLC på kieselgel plade F 254 (Merck) ved anvendelse af chloroform/acetone (8:2 ved volumen) Rf=0,50
Opløsningen af (6) i trifluoreddikesyre blev tilsat 2 1 methyl en- 10 DK 170248 B1 chlorid og 700 ml vand, og efter afkøling til 0°C, blev 0,93 g (13,5 mmol) natriumnitrit tilsat. Efter omrøring i 10 min blev den vandige fase fraskilt, vasket én gang med 100 ml methylenchlorid og tilsat 300 ml 50% hypophosphorsyrling og 300 ml methylenchlorid. Reaktionsbianding-5 en blev omrørt ved stuetemperatur i én time, hvorefter faserne blev adskilt. Den organiske fase blev vasket med mættet vandig NaHCOj og vand, * tørret over natriumsulfat og opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum til opnåelse af 1,61 g (4,37 mmol) 4-demethoxydaunomycinon (I) (HPLC 92%).
Samlet udbytte fra daunomycinon 11,5%.
10 ^-NMR 300 MHz (CDC13): 6 = 2,19 (dd; 0=4,8; 14,5 Hz, IH, 8 ax. H), 2,37 (ddd; J=2,0; 2,0; 14,5 Hz; IH, 8 eq. H).
2,43 (s, 3H, COCH3), 2,95 (d; J=18,6; IH, 10 ax. H), 15 3,20 (dd; J=2,0; 18,6 Hz; IH, 10 eq. H), 3,83 (d; J=4,8 Hz; IH, 7-0H), 4,55 (s, IH, 9-OH), 5,32 (ddd; 0=2,0; 4,8; 4,8 Hz; IH, 7-H), 7,84-7,86 (m, 2H, 2,3-H), 20 8,33-8,36 (m, 2H, 1,4-H), 13,30 (s, IH, 6-OH), 13,60 (s, IH, 11-0H), U.V. spektrum (i EtOH): λ = 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm,
Amax = 252 nm 25 I.R. Spektrum (KBr tablet) v = 3450, 1715, 1625, 1585 cm’1.
[a]p° (C = 0,1 i dioxan) = + 156°.
M.S. : m/z = 368 (M+, basis top) 30 TLC på kieselgel plade F 254 (Merck) under anvendelse af chloroform/ace- tone (8:2 ved volumen) Rf=0,70. * Λ
Claims (10)
1 VH ^οίΓδΗ 5 20 ft-CH-R1 0H 1 2 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, (e) diazoterer 4-aminogruppen i det dannede 4-demethoxy-4-aminodaunomycinon med formel (6): 25 o oH o NH* o oh §h 30 og (f) reducerer det dannede diazoderivat med formel (7): Ul+ 0 OH §H 7 med hypophosphorsyrling i vandig opløsning til opnåelse af 4-demethoxy- DK 170248 B1 daunomycinon med formel I.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon med formel (I): 5 O OH o o oH éH 10 KENDETEGNET ved, at man: (a) beskytter 13-ketogruppen i 4-demethyldaunomycinon med formel (2): OH o oH oH ved behandling med ethylenglycol; 20 (b) omsætter det dannede 4-demethyl-13-dioxolanyl daunomycinon med formel (3): o o 25 3 med et sulfonylchlorid med formel II:
30 R-S02C1 (II) hvori R betegner en eventuelt med ét eller flere halogenatomer substitueret al kylgruppe med fra 1 til 10 carbonatomer, eller en eventuelt med halogen, alkyl, alkoxy eller nitro substitueret arylgruppe, i nærværelse 35 af N,N-di isopropyl ethylamin og en katalytisk mængde 4-dimethylamino-py-ridin, (c) omsætter det dannede sulfonerede 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon med formel (4): DK 170248 B1 if Π 5 V hvori R har den ovenfor anførte betydning, med en amin med formel III: R1(R2)CH-NH2 (III) 10 1 2 hvori R og R uafhængigt af hinanden betegner et hydrogenatom-el1 er en med én eller flere alkoxygrupper substitueret phenylgruppe, i opløsning, (d) fjerner aminobeskyttelsesgruppen fra det dannede 4-demethoxy-4-(beskyttet amino)-13-dioxolanyl-daunomycinon med formel 15 (5): ruxvO
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 4-demethyl-daunomycinonet med formel (2) er blevet fremstillet ved demethylering af 5 daunomycinon med formel (1): R OH o ocH3 b oh 10
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at demethylering er udført ved tilbagesvaling med aluminiumchlorid i et inert organisk opløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at trin (a) udføres ved behandling med ethylenglycol under tilstedeværelse af p-toluensulfonsyre ved tilbagesvalingstemperaturen.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, KENDETEGNET 20 ved, at sulfonylchloridet med formel (II) i trin (b) er p- toluensulfonylchlorid eller 4-fluorphenylsulfonylchlorid.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at aminen med formel (III) i trin (c) er 4-methoxybenzylamin 25 eller 3,4-dimethoxybenzylamin.
7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at trin (d) udføres ved reaktion med trifluoreddikesyre.
8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at trin (e) udføres under anvendelse af natriumnitrit.
9. En forbindelse med formel (4) som defineret i krav 1.
10. En forbindelse med formel (5) som defineret i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888803301A GB8803301D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8803301 | 1988-02-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK63889D0 DK63889D0 (da) | 1989-02-10 |
| DK63889A DK63889A (da) | 1989-08-13 |
| DK170248B1 true DK170248B1 (da) | 1995-07-17 |
Family
ID=10631620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK063889A DK170248B1 (da) | 1988-02-12 | 1989-02-10 | Sulfoneret 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon, 4-demethoxy-4-(beskyttet amino)-13-dioxolanyl-daunomycinon, og fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-daunomycinon, aglyconet af 4-demethoxy-daunorubicin |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015745A (da) |
| EP (1) | EP0328399B1 (da) |
| JP (1) | JP2784202B2 (da) |
| KR (1) | KR970000484B1 (da) |
| CN (1) | CN1020592C (da) |
| AT (1) | ATE92457T1 (da) |
| AU (1) | AU605960B2 (da) |
| CA (1) | CA1339634C (da) |
| CS (1) | CS273198B2 (da) |
| DE (1) | DE68907934T2 (da) |
| DK (1) | DK170248B1 (da) |
| ES (1) | ES2059718T3 (da) |
| FI (1) | FI92186C (da) |
| GB (1) | GB8803301D0 (da) |
| HU (1) | HU200979B (da) |
| IE (1) | IE62954B1 (da) |
| IL (1) | IL89198A (da) |
| MY (1) | MY104941A (da) |
| NO (1) | NO169483C (da) |
| NZ (1) | NZ227873A (da) |
| PH (1) | PH27328A (da) |
| PT (1) | PT89663B (da) |
| RU (1) | RU1819256C (da) |
| UA (1) | UA19151A (da) |
| YU (1) | YU47206B (da) |
| ZA (1) | ZA891018B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| IT1275953B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| US7053191B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| KR20070058491A (ko) * | 2004-08-23 | 2007-06-08 | 시코르, 인크. | 이다루비신 아글리콘의 합성 |
| DE06848583T1 (de) | 2005-12-13 | 2011-03-17 | Solux Corporation, San Diego | Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) * | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
| US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1527050A (en) * | 1976-06-19 | 1978-10-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| JPS61501388A (ja) * | 1983-10-19 | 1986-07-10 | ザ ユニヴア−シテイ オブ メルボルン | 有機化合物類 |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8824947D0 (en) * | 1988-10-25 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them |
-
1988
- 1988-02-12 GB GB888803301A patent/GB8803301D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-06 US US07/306,559 patent/US5015745A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 PH PH38165A patent/PH27328A/en unknown
- 1989-02-07 IL IL8919889A patent/IL89198A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 NZ NZ227873A patent/NZ227873A/xx unknown
- 1989-02-07 IE IE38389A patent/IE62954B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 CS CS80789A patent/CS273198B2/cs unknown
- 1989-02-08 AU AU29745/89A patent/AU605960B2/en not_active Ceased
- 1989-02-08 KR KR1019890001402A patent/KR970000484B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-08 YU YU31089A patent/YU47206B/sh unknown
- 1989-02-09 FI FI890612A patent/FI92186C/fi active IP Right Grant
- 1989-02-09 UA UA4613419A patent/UA19151A/uk unknown
- 1989-02-09 NO NO890566A patent/NO169483C/no unknown
- 1989-02-09 ZA ZA891018A patent/ZA891018B/xx unknown
- 1989-02-09 RU SU894613419A patent/RU1819256C/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-02-09 JP JP1030929A patent/JP2784202B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-09 PT PT89663A patent/PT89663B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 AT AT89301282T patent/ATE92457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 CN CN89100740A patent/CN1020592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 HU HU89630A patent/HU200979B/hu unknown
- 1989-02-10 MY MYPI89000165A patent/MY104941A/en unknown
- 1989-02-10 ES ES89301282T patent/ES2059718T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 DK DK063889A patent/DK170248B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 CA CA000590705A patent/CA1339634C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 EP EP89301282A patent/EP0328399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-10 DE DE89301282T patent/DE68907934T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1729294A3 (ru) | Способ получени 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона | |
| DK170248B1 (da) | Sulfoneret 4-demethyl-13-dioxolanyl-daunomycinon, 4-demethoxy-4-(beskyttet amino)-13-dioxolanyl-daunomycinon, og fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxy-daunomycinon, aglyconet af 4-demethoxy-daunorubicin | |
| JP3554560B2 (ja) | 相間移動触媒を用いたインドロカルバゾールのグリコシド化 | |
| PL177140B1 (pl) | Izoindole i sposób wytwarzania izoindoli | |
| DK170157B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-demethoxydaunomycinon | |
| JP3153552B2 (ja) | モノ及びビスアルキルアミノ−アントラサイクリン類 | |
| NZ230051A (en) | 4-demethoxy-4-carboxy-daunomycinone ester derivatives, pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
| DK168597B1 (da) | 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne | |
| RU2404188C2 (ru) | Производные антрациклинов, способ получения 13-бензенидсульфонилгидразоновых производных антрациклинов, способ получения 13-деоксиантрациклинов, способ получения 5-имино-13-деоксиантрациклинов | |
| EP0475071B1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| EP0381989B1 (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| FR2590260A1 (fr) | Nitro-anthracycline, aglycone correspondante, procedes pour les preparer, composition pharmaceutique correspondante | |
| SI8910310A (sl) | Postopek za pripravo 4-demetoksidavnomicinona, aglikona 4-demetoksi-davnorubicina | |
| WO2005044832A1 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| JPH05140168A (ja) | インドロカルバゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| KR0157612B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| ES2215922T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 9,10 dihidropirrolo(2,1-b)(1,3)benzotiacepinas aminosustituidas en la posicion 9'. | |
| JP2011520995A (ja) | コルヒチンおよびチオコルヒチンのグリコシド化の方法 | |
| NZ513025A (en) | Process for the preparation of an azamacrolide with 4" (R) -NH2 | |
| GB2159518A (en) | New anthracyclines and process for manufacture | |
| CS158992A3 (en) | Process for preparing 6-0-acylelasmycin a derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |