HU200188B - Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin - Google Patents
Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin Download PDFInfo
- Publication number
- HU200188B HU200188B HU881983A HU198388A HU200188B HU 200188 B HU200188 B HU 200188B HU 881983 A HU881983 A HU 881983A HU 198388 A HU198388 A HU 198388A HU 200188 B HU200188 B HU 200188B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- demethoxy
- daunomycinone
- amino
- protected
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title description 10
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 6
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 4-fluorobenzenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 abstract 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- YFJVCMOXRHOXIH-UHFFFAOYSA-N fluoroform;silver Chemical compound [Ag].FC(F)F YFJVCMOXRHOXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új 4-demetoxi-4amino-daunorubicin és savaddíciós sói előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható 4-demetoxi~4-amíno~daunorubicin az (I) képlettel jelle- 5 mezhető.
Előnyösen alkalmazható sók a hidroklorid sók.
A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű glikozidot és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóit a következőképpen állítjuk elő: 10
1) az (V) képletű carcinomicinon-származék 7ahidroxil-csoportját hídrogenolízissel eltávolítjuk;
li) a kapott (VI) képletű 4-demetil-7-dezoxi-daunomicinont 4-fluor-benzolszulfoniMdoríddal reagáltatjuk Ν,Ν-diizopropíI-etil-amin és katalitikus 15 mennyiségű 4-dimetíl-amÍno-piridin jelenlétében;
iii) a kapott (VII) képletű 4-demetoxl-4-O-(4-fluor-benzolszulfoníl)-7-dezoxi-daunomicinont benzil-aminnal reagáltatjuk;
ív) a kapott (Vili) képletű 4-demetoxi-4-benzil- 20 amíno-7-dezoxi-daunomicinonról a benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk;
v) a kapott (IX) képletű 4-demetoxi-4-amino-7dezoxi-daunomicinon 4-amino-csoportját védjük;
vi) a kapott (X) általános képletű vegyuletbe, ahol 25 X’ jelentése amino-védőcsoport, visszaépítjük a 7ahídroxil-csoportot, és vii) a kapott (XI) általános képletű védett daunomicinon-származékót egy (III) általános képletű védett halogénezett cukor-származékkal — ahol R’2 30 jelentése védett hidroxil-csoport, és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk és az így kapott vegyöletről eltávolítjuk a védőcsoportokat, és kívánt esetben a kapott (I) képletű gíikozid-származékot gyógyászatiig alkalmazható sóvá alakítjuk 35
A vii) reakciólépésben használt (XI) általános képletű védett daunomicinon-származék előnyösen 4-demetoxi-4N-trifluor-acetamido-daunomicÍnon . A reakciónál előnyösen olyan cukor-származékot alkalmazunk, melynek (III) általános képletében 40 R*2 jelentése trifluoracetoxi-csoport, és Hal jelentése klóratom.
A 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicinon és a (ΠΙ) általános képletű védett halogénezett cukor kondenzálását ezüst-triflate jelenlété- 45 ben végezzük. A 4.107.423. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint (7S,9S)-0-trifluor-acetil-védett antraciklin-glikozid-származékok keletkeznek A 4-demetoxí-4-Ntrifluor-acetamido-daunomicinont feloldhatjuk 50 vízmentes metilén-kloridban, 5—10 ’C hőmérsékleten. Az N-védő trifluor-acetil-csoportokat enyhe alkalikus kezeléssel távolíthatjuk el.
Az eljárás során az (I) képletű antraciklin glikozidot előnyösen hidrogénklorid sója formájában 55 izoláljuk.
Az 1. reakcióvázlat az eljárás első hat műveletét szemlélteti. Az eljárásban a kiindulási vegyület az (V) képletű természetes carcinomicinon. Az ii) reakciólépés szerinti szulfonilezési reakcióban csak a 60 (VII) képletű szubsztituált C-4-O-szulfonil-szármaZék keletkezik a C-6-OH és a C-l 1-OH csoportok érintetlenek maradnak. Hangsúlyozni kívánjuk,
Hogy ez az előre nem várt szelektivitás csak az itt leírt reakciókörülmények között érhető el. 65
Az ül) reakciólépés új reakció az antraciklin kémiában, főleg mert a C-4 helyen lévőkinon-csoportot és 4-fluor-benzolszulfonil-csoportot a reakcióban eltávolítjuk. A reakciót előnyösen tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az v) reakciólépést előnyösen trífluor-ecetsavanhidriddel végezzük A (X) és (XI) képletekben ezért X' jelentése előnyösen trifluor-acetíl-csoport. A vi) reakciólépést az alábbi irodalomban leírtak szerint végezhetjük. C. M. Wong et al., Can. U. Chem;, 51. 446 (1973). Előnyösen úgy járunk el, hogy a (ΧΠ) képletű 4-demetoxi-4-(védett amino)-7-dezoxi-daunomicinon vegyület 13-keto-csoportját etilén-glikolos kezeléssel védjük; a kapott vegyületet a 7-helyen brómozzuk; a 7-bróm- és 13-ketál-csoportokat elhidrolizálva megkapjuk a (XIH) képletű 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicinont.
A brómozást általában brómos vagy N-brómszukcinimides kezeléssel, 2,2’-azo-bisz(izo-butironitril) jelenlétében végezzük.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.
A találmány szerinti hatóanyagot, azaz az (I) képletű antracildin gíikozid-származékot vagy gyógyászatiig alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett valamilyen gyógyászatiig alkalmazható hordozó- vagy segédanyagot is tartalmaznak.
A gyógyszerkészítményeket a szokásosan alkalmazott formákban állítjuk elő, s ezek a szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatják A fenti gyógyszerkészítmények terápiásán hatásos mennyiségű glikozidot tartalmaznak, s ezeket a gyógyszerkészítményeket a megszokott beadási módokon beadhatjuk humán pácienseknek.
A találmány szerinti glikozid és sói antitumor hatású szerek A 4-demetoxi-4-amino-daunorubicin aktivitását úgy határoztuk meg, hogy in vitro citotoxicitását mértük a daunorubicinéval (DNR) összehasonlítva doxorubicin érzékeny (LoVo) és rezisztens (LoVo/DX) humán vastagbél adenovarcinoma sejteken. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók
L_táhlázat
Kolónia inhibíciós teszt 4-órás kezelés után
| Vegyület | LoVo IDjo(|xg/mI) | . LoVo/DX IDso(p.g/ml) |
| I | 0,7 | 99 |
| DNR | 50,3 | 1805 |
Az (I) vegyület és a DNR in vivő aktivitását meghatároztuk disszemiált Gross leukémia esetében is. Az eredmények a 2. táblázatban láthatók
-2HU 2001öö B
i.v. kezelés + 1 óra
| Vegyület | mg/kg | T/C% | Toxicitás |
| DNR | 10 | 133 | 0/10 |
| 15 | 167 | 0/10 | |
| 22,5 | 200 | 1/10 | |
| 1. | 1,6 | 183 | 0/10 |
| 1.9 | 192 | 0/10 | |
| 2,29 | 200 | 1/10 |
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak
1. példa
4-Demetil-7-dezoxi-daunocmicinon (VI)
1,5 g 4-demetil-daunomicinont (V) 100 ml dioxán és 100 ml etanol elegyében feloldva hidrogénezünk 0,3 g 5%-os palládium-bárium-szulfát katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, 3 óra hosszat Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a 4-demetil-7-dezoxi-daunomicinont (VI) csaknem kvantitatíve kinyerjük
TLC (Kieselgel F 254 (Merck), toluolJtceton 9:1 térfogatrész) Rf/ 0,30.
2, példa
4-dimetü-4-0-(4-fluor-benzolszulfonil)-7-dezoxi-daunomicinon (VII)
1,0 g 4-demetil-7-dezoxi-daunomicinon (VI) 200 ml vízmentes metilén-dikloridban készített és 0,52 ml N. N -diizopropil-etil-amint, valamint katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint tartalmazó oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 0,52 g 4-fluor-benzolszulfonil-kloridot adunk 30 perc eltelte után az átalakulás teljesen végbemegy, a reakcióelegyet 0,1 N vizes sósavval, majd vízzel mossuk A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk az oldószert leszűrjük és vákuumban eltávolítjuk A kapott nyers terméket kevés toluolban felvesszük és kristályosítva 0,6 g tiszta 4-demetil-4-O-szulfonát-származékot (VEI) kapunk További 0,3 g terméket nyerünk ki az anyalúgból oszlopkromatográfiával, eluensként toluol/aceton elegyet használva. Hozam: 80%. Vékonyrétegkromatográfia (Kieselgel F 254 (merek lemez), toluolaceton 9:1 térfogatarányú elegy) Rf- 0,26.
FDMS (M.4) 526.
I UVXmax(MeOH): 524,490 nm.
’ 1H NMR (200 MHz, CDC13) 8 13,43, 13,36 (s, l 2H. 11 -OH. 6—OH). 8.30 idd. J-l .3.7.9Hz. 1H.1 —
H), 8,02 (m, 2H, OSO2 -F), 7,80 (dd, J-7,9, 8,1Hz, 1H, 2JC, 7,62 (dd, J-l,3,8,1Hz, 1H, 3=H). 743 (m, 2H, OSO2- -F), 3,77 (s, 1H, 9-QH),
3,1-2,8 (m, 4H, 7-CH2, IO-CH2X 2,38 (s, 3H, COCH3).2.0—1.9 (m. 2H, 8-CH2).
Ijiélda
-demetoxi-4-benzil-amino-7 -dezoxi-daunomicinon (VM)
- 0,8 g (VII) képletű vegyületet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és 0,5 ml benzilamint adunk hozzá. Az ckgyet 40 °C on l <r tjuk 36 órán át keverés közben, majd 50 ml IN vizes sósavat és 100 ml metilén-dildoridot adunk hozzá.
A szerves fázist kétszer mossuk vízzel és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert vákuumban eltávolítjuk A nyers terméket gyors-folyadékkromatográfiával kromatografáljuk, eluensként toluol-aceton elegyet használva. ílymódon 0,48 g 4-demetoxi-4-benzil-amino-7-dezoxidaunomicinont (VIII) kapunk Hozam: 69%. .
Vékonyrétegkromatográfia (Kieselgel F 254 (merek) lemez, toluol:aceton 9:1 térfogatarányú elegy): Rf- 0,28.
FDMS (M.*) 457.
UVXm«(MeOH): 548 nm.
1H NMR (200 MHz, CDCb) δ 13,58 (s, 2H, fix QH, 11-QH\ 9,86 (t, J-5,7Hz, lH, NH-CH2PI1), 7,64 (d, J-7,3Hz, 1H, JLH) 7,49 (dd, J-7,3, 8,3Hz, 1H, 2JD, 7,4—74 (m, 5H, NHCH2EI1)» 7,00 (d, J-8,3Hz, 1H, 3xH), 4,60 (d, J-5,7Ilz, 2H, NHCH?Ph). 3,1-2,9 (m, 4H, lO-CH-x 7-CH?1.2,37 (s, 3H, COOH3), 2,0-1,9 (m, 2H, 8-CHA
4. példa
4-demetoxi-4 -amino-7 -dezoxi-daunomicinon (IX)
0,45 g 4-demetoxi4-benzil-amino-7-dezoxl-daunomicinont (VIII) 40 ml etanol, 20 ml ecetsav és 0,4 ml 37%-os vizes sósav elegyében feloldunk A reakcióelegyhez 0,2 g 5%-os csontszenes báriumszulfát katalizátort adunk és az elegyet 1 atm nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük szobahőmérsékleten. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban bepároljuk A kapott nyers terméket gyors-folyadékkromatográfiával kromatografáljuk, eluensként toluol-aceton elegyet használva. ílymódon 0,2 g (hozam 75%) 4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinont (EX) kapunk Vékonyrétegkromatográfia (Kieselgel F 254 (Merck) lemez, toluobaceton 9:1 térfogat arányú elegy): Rf- 0,17.
FDMS (M.4) 367.
UVkmax(MeOH): 536,508 nm.
1H NMR (200 MHz, CDCb) 8 13,62, 13,55 (s, 2H, 11-OH. 6-QH). 7,64 (d, J-7,7Hz, UH). 7,46 (dd, J-7,7, 8,3Hz, 1H, 2zH), 6,93 (d, J-8,3Hz, 1H, 2=H), 6,8-7,0 (széles jel, 2H. NH2), 3,83 (s, 1H, 2zQH), 34-2,8 (m, 4H, 74)H?, IÍLCH2), 2,37 (s, 3H, COCH3), 2,0-1,9 (m, 2H, S=CH2).
5. példa
4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-7-dezoxi-da unomicinon (XII)
0,2 g 4-demetöxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinont (IX) 20 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk, 0 ‘C-ra hűtjük és 0,3 ml trifluorecetsavanhidridet adunk hozzá. 10 perc után vizes nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk kétszer és elkülönítés után Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk Az oldószert vákuumban eltávolítva kvantitatív termeléssel kapjuk a (ΧΠ) képletű vegyületet.
Vékonyrétegkromatográfia (Kieselgel F 254 (Merck) lemez, toluol:aceton 9:1 térfogat arányú elegy). Rf- 0,32.
-3HU 200188Β
6. példa
4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamído-daunomlclnon(XIII)
0,2 g (ΧΠ) képletű vegyület 15 ml benzolban és 03 ml etilén-glikolban készült szuszpenzióját 4 óra 5 hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, egy Dean-Stark berendezésben, 0,015 g p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióelegyet lehűtjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, majd szárazba pároljuk, flymódon 0,2 g ketált kapunk. 10 Ezt a kapott anyagot 125 ml metilén-dikloridban 40 *C-on feloldjuk és brómmal kezeljük (1,7 ml 0,6 mólos metilén-dikloridos oldat) 0,25 g 2,2’-azo-biszizobutironitril jelenlétében.
óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük és vizes 15 nátrium-hidrogénkarbonáttal extraháljuk, majd kétszer mossuk metilén-dikloriddal, végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot 3 mi trifluorecetsavban és 0,3 ml vízben feloldjuk 0 ’C-on, 1 óra hosszat keverjük, majd metilén-dlklo- 20 riddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk. Az oldószert leszűrjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk: így 0,1 g 4-demetoxi-4-N-trilfuor-acetamido-daunomicinont (XIII) 25 kapunk, termelés 48%. Vékonyrétegkromatográfia Kieselgel F 254 (Merck) lemezen, eluens metilénklórid/aceton 95:5 térfogatarányú elegye: Rf- 0,23.
FDMS (M.+) 479.
7. példa
0,1 g 4-amino-védett származékot (ΧΙΠ) 20 ml metanol és 10 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát elegyében 1 óra hosszat keverünk, majd vizes sósavat és metilén-dikloridot adunk hozzá. 35
A szerves fázist ezt követően elkülönítjük és vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ílymódon 0,8 g 4-demetoxi-5-amino-daunomicinont (Π) kapunk Vékonyrétegkromatográfia Kieselgel F 254 (Merck) lemezen, eluens metilén-klo- 40 rid/aceton (953 térfogatarány)): Rf- 0,10.
FDMS (M.+) 383.
1H NMR (200 MHz, CDC13 δ: 14,00 (s, 1H, 6=
QH), 1332 (s, 1H, 1-QH). 7,64 (d, J-8,0Hz, 1H, L·
H), 7,46(t<J-8,0Hz, 1H.2-HI.6.93 (d, J-8,0Hz, 1H, 45 liH), 6,80 (széles, 2H.4-NH?). 5,32 (ddd, J-2,0,4,8, 4,8Hz, 1H, LH), 4,54 (s, 1H, 2=QH), 3,74 (d, J-4,8Hz, 1H, 7-QHí 3,17 (dd, J-2,0, 9,0Hz, 1H, lOe-H). 2,92 (d, J-19,0Hz, 1H, lOx-H). 2,45 (s, 3H, COCH3), 2,35 (ddd, J-2,0,2,0, 15,0Hz, 1H, 8e-H). 50
2,14 (dd, J-4,8,15,0Hz, !H8ax-H).
8. példa
4-demetoxi-4-amino-daunorubícin (Π)
0,08 g, a 6. példában leírtak szerint előállított 4- 55 demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicmont (XUI) vízmentes metilén-dikloridban feloldunk az oldatot 5—10 *C-ra lehűtjük 0,024 g l-klór-N,Odi-trifluor-acetil-daunosamin dietil-éteres oldatát (készítve a következőkben leírtak szerint: Cancer 60 Chemotherapy Repor ts, Part 3, Vol. 6, No. 2, p. 123) és 0,150 g ezüst-trifluor-metán-szulfonát metiléndikloridos oldatát adjuk hozzá egyidejűleg és gyorsan, erőteljes keverés közben. 5 perc múlva még további 0,070 g ezflst-trifluor-metánszulfonátot 65 adunk az elegyhez és további 5 perc elteltével a reakciót collidinban lefolytatjuk
A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk szárítjuk végül vákuumban koncentráljuk A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként metilén-dikloridot használva. így 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-N-trifluor-acetil-daunorubicint kapunk
Ezt a vegyületet 10 ml acetonban feloldjuk és 30 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük 0 ’Con, 3 óra hosszat, ezután az oldathoz 0,1 N vizes sósavat adunk, hogy a pH-t 4,5 értékre állítsuk be és az aglikont metilén-dikloridos extrakcióval elimináljuk Ezután a vizes oldat pH-ját 8,6 értékre állítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk végül kis térfogatúra koncentráljuk és pH- 4,5 értékre savanyítjuk 0,1 N metanolos hidrogén-klorid hozzáadásával. íly módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet hidroklorid sója formájában.
Az (I) képletű vegyület Rf és NMR értékei a kővetkezők
Vékonyrétegkromatográfia /Kieselgel F 254 (Merck)/, eluens metilén-klorid/metanol/ecetsav/víz (80:20:7:3 térfogatarány).
Rf-0,63, FDMS m/z 512(M+)
1H NMR (200 MHz, CDCI3 δ: 13,76 (s, 1H. 6QH), 13,41 (s, 1H, 11-QH), 7,69 (dd, J-1,2,7,5Hz, 1H, 1-H), 7,49 (dd,J-7,5,8,3Hz, 1H,2-H),6,97(dd. J-1,2, 8,3Hz, 1H, 3-H), 6,80 (széles s, 2H, NH2). 6,64 (d, J-8,9Hz, 1H, NHCOCF3), 530 (d, J-3,9Hz, 1H, l’-H), 5,26 (dd, J-1,8, 3,7Hz, 1H, 7-H), 4,3— 4,2 (m, 3H, 9-QH, 5’-H, 3’-H), 3,65 (m, 4’-H), 3,26 (dd, J-13,19,0Hz, 1H, 10-Heq), 2,95 (d, J-19,0Hz, 1H, 10-Hax), 2.41 (s, 3H, COC3), 2,30 (ddd, J-13, 1,8, 15,6Hz, 1H, 8-Heq), 2,16 (dd, J-3,7, 15,6Hz, 1H, 8-Hax), 2,0-1,6 (m, 2H, 2’-C2>, 1,30 (d, J-6,6Hz, 3H, 5’~£H2).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárásaz (I) képletű antraciklin glikozid és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói előállítására, aztad jellemezve, hogyi) hidrogenolízissel eltávolítjuk az (V) képletű carcinomicinon-származék 7-hidroxil-csoportját;ii) a kapott (VI) képletű 4-demetil-7-dezoxi-daunomicinont 4-fluor-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk Ν,Ν-diizopropil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-pirídin jelenlétében;iii) a kapott (VII) képletű 4-demetoxi-4-O-(4-fluor-benzolszulfonil)-7-dezoxí-daunomlcinont benzil-aminnal reagáltatjuk;iv) a kapott (VIH) képletű 4-demetoxi-4-benzilamino-7-dezoxi-daunomicinonróI a benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk;v) a kapott (IX) képletű 4-demetoxi-4-amino7-dezoxi-daunomiclnon 4-amino-csoportját védjük;vi) a kapott (X) általános képletű vegyületbe — ahol X’ jelentése amino-védőcsoport, előnyösen trífluor-acetoxicsoport — visszaépítjűk a 7-hidroxil-csoportot, célszerűen oly módon, hogy az eti-4HU 200188Β lénglikolos kezeléssel nyert ketált brómozzuk, majd a 7-brómozott intermediert savval kezeljük, és vii) a kapott (XI) általános képletű védett daunomicinon-származékot valamely, az amino- és az-OH csoportján védett, (IH) általános képletű halogénezett cukor-származékkal — ahol R’2 jelentése védett hidroxil-esoport, és Hal jelentése halogénatom — reagáltatjuk, majd eltávolítjuk a védőcsoportokat, és kívánt esetben a kapott (I) képletű glikozid-származékot gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XI) képletű védett daunomicinonazármazékként 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicinont alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΙΠ) általános képletű védett halogénezett cukor-származékot alkalmazunk, melynél R’2 jelentése trifluor-acetoxi-csoport és Hal jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vii) reakciólépést ezüst-trifluor-metánszulfonát jelenlétében hajtjuk végre.
- 5. A 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-demetoxi-4-N-trifluor-acetamido-daunomicinont vízmentes metiléndikloridban feloldjuk és a reakciót 5—10 *C hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 6. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trifluor-acetil-védőcsoportot enyhe lúgos hidrolízissel távolítjuk el
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az v) reakciólépést trifluor-ecetsavaahidrides kezeléssel hajtjuk végre.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vi) reakciólépést úgy hajtjuk végre, hogy a (X) képletű 4-demetoxi-4-(védett amino)-7-dezoxl-daunomicinon 13-keto-csoportját védjük etilénglikolos kezeléssel; a kapott vegyületet a 7-es helyen brómozzuk, majd a 7-bróm- és 13 ketál-csoportokat hidrolizáljuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878709353A GB8709353D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines |
| GB888803302A GB8803302D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895388D0 HU895388D0 (en) | 1990-03-28 |
| HU200188B true HU200188B (en) | 1990-04-28 |
Family
ID=26292154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881983A HU202810B (en) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Process for producing 4-demethoxy-antracyclinones |
| HU881983A HU200188B (en) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881983A HU202810B (en) | 1987-04-21 | 1988-04-18 | Process for producing 4-demethoxy-antracyclinones |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4965351A (hu) |
| EP (2) | EP0426653B1 (hu) |
| JP (1) | JP2651414B2 (hu) |
| KR (1) | KR880012627A (hu) |
| CN (2) | CN1022038C (hu) |
| AT (2) | ATE141251T1 (hu) |
| AU (2) | AU600816B2 (hu) |
| CA (2) | CA1315775C (hu) |
| CS (2) | CS270585B2 (hu) |
| DE (2) | DE3855480T2 (hu) |
| DK (2) | DK170405B1 (hu) |
| ES (2) | ES2093034T3 (hu) |
| FI (1) | FI89263C (hu) |
| GR (2) | GR3007163T3 (hu) |
| HR (2) | HRP920920B1 (hu) |
| HU (2) | HU202810B (hu) |
| IE (1) | IE63510B1 (hu) |
| IL (1) | IL86088A (hu) |
| MY (2) | MY103365A (hu) |
| NO (1) | NO168702C (hu) |
| NZ (1) | NZ224252A (hu) |
| PT (2) | PT87270B (hu) |
| SI (1) | SI8810759A8 (hu) |
| SU (2) | SU1614764A3 (hu) |
| YU (2) | YU46455B (hu) |
| ZA (1) | ZA882732B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| KR20020008297A (ko) * | 2000-07-21 | 2002-01-30 | 채문식 | 안스라사이클린계 항생물질 도노마이신을 이용한식물병방제용 살균제 |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2005007115A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7353034B2 (en) | 2005-04-04 | 2008-04-01 | X One, Inc. | Location sharing and tracking using mobile phones or other wireless devices |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| WO2014177441A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | New morpholinyl anthracycline derivatives |
| ES2735375T3 (es) * | 2014-11-05 | 2019-12-18 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados funcionalizados de morfolinil antraciclina |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE905014C (de) * | 1944-09-23 | 1954-02-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zum Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff |
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1511559A (en) | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4021457A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-03 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinonoid antibiotics |
| US4012448A (en) * | 1976-01-15 | 1977-03-15 | Stanford Research Institute | Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin |
| GB1509875A (en) | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| DE51280T1 (de) * | 1980-11-01 | 1983-01-20 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre herstellung und arzneimittel. |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
| US4448724A (en) * | 1982-12-20 | 1984-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone |
| EP0159357B1 (en) * | 1983-10-19 | 1992-09-09 | The University Of Melbourne | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
-
1988
- 1988-04-14 NZ NZ224252A patent/NZ224252A/xx unknown
- 1988-04-15 AU AU14695/88A patent/AU600816B2/en not_active Ceased
- 1988-04-15 IL IL86088A patent/IL86088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 SI SI8810759A patent/SI8810759A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 YU YU75988A patent/YU46455B/sh unknown
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU202810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 FI FI881792A patent/FI89263C/fi active IP Right Grant
- 1988-04-18 DK DK210688A patent/DK170405B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU200188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 PT PT87270A patent/PT87270B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 IE IE117188A patent/IE63510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 ZA ZA882732A patent/ZA882732B/xx unknown
- 1988-04-19 CS CS882658A patent/CS270585B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 KR KR1019880004424A patent/KR880012627A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-20 MY MYPI88000396A patent/MY103365A/en unknown
- 1988-04-20 SU SU884355593A patent/SU1614764A3/ru active
- 1988-04-20 DE DE3855480T patent/DE3855480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 DE DE8888303561T patent/DE3876482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 ES ES91100002T patent/ES2093034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 JP JP63098032A patent/JP2651414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 AT AT91100002T patent/ATE141251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 CN CN88102182A patent/CN1022038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 CA CA000564613A patent/CA1315775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 ES ES88303561T patent/ES2042737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 NO NO881710A patent/NO168702C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 EP EP91100002A patent/EP0426653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 EP EP88303561A patent/EP0288268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 AT AT88303561T patent/ATE83239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 CS CS887117A patent/CS270596B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 SU SU884356729A patent/SU1729294A3/ru active
-
1989
- 1989-05-08 YU YU94089A patent/YU46489B/sh unknown
- 1989-11-01 US US07/430,149 patent/US4965351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-09 US US07/462,549 patent/US4985548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 AU AU55916/90A patent/AU621222B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-05 CA CA000616216A patent/CA1318665C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-12 CN CN92110559A patent/CN1024545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 MY MYPI92001675A patent/MY104645A/en unknown
- 1992-10-02 HR HRP-940/89A patent/HRP920920B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HR HR920898A patent/HRP920898B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-08 PT PT101194A patent/PT101194B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 GR GR930400400T patent/GR3007163T3/el unknown
-
1994
- 1994-09-12 DK DK199401046A patent/DK174561B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402354T patent/GR3021004T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU200188B (en) | Process for producing 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin | |
| EP0328400B1 (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines | |
| US5304687A (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| JP4066389B2 (ja) | モルホリニルアントラサイクリン誘導体 | |
| AU636429B2 (en) | Intermediates for morpholinyl derivatives of doxorubicin | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| JPS6328077B2 (hu) | ||
| HU205132B (en) | Process for producing fluorine-substituted epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2516769B2 (ja) | 新規なアントラサイクリン | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| JP3000562B2 (ja) | 新規４′‐エピ‐４′‐アミノアンスラサイクリン | |
| US5807835A (en) | 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines | |
| HU208106B (en) | Process for producing 4-substituted anthracyclinones | |
| US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
| HUT76339A (en) | 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4731468A (en) | Aglycons | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| JPH01311095A (ja) | ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド | |
| JPS6335637B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., IT Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., IT |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |