ES2615122T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de esteroides de trifluorometanosulfonato insaturados - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la conversión de un compuesto de fórmula 3,**Fórmula** en la que R es un grupo acetilo o un grupo protector del alcohol, en un compuesto de fórmula 4**Fórmula** en la que R es como se ha definido anteriormente, que comprende la reacción de 3 con un agente de triflación en presencia de un nicotinato de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (3-piridincarboxilato).
Description
DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de derivados de esteroides de trifluorometanosulfonato insaturados Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento mejorado para la preparacion de derivados de esteroides 5 de trifluorometanosulfonato insaturados (triflatos) utiles como intermedios en la preparacion de Abiraterona y acetato de Abiraterona. Un elemento clave del metodo es el uso de un ester de acido nicotmico (acido 3-piridincarboxnico) en la etapa de trifluorometanosulfonacion (triflacion).
Antecedentes de la invencion
El acetato de Abiraterona, cuyo nombre qmmico es acetato de (3p)-17-(3-piridinil)androsta-5,16-dien-3-ilo de formula 10 1, es el profarmaco del metabolito activo Abiraterona (2), un inhibidor selectivo de la enzima CYP 17.
El acetato de Abiraterona es el ingrediente activo del nuevo medicamento Zytiga, que se puede administrar oralmente y esta indicado, junto con prednisona o prednisolona, para el tratamiento del cancer de prostata metastasico resistente a la castracion.
15 Se han reportado numerosos procesos en la literatura para la preparacion de Abiraterona o derivados de la misma. En la mayona de los casos, el producto de partida es la prasterona (deshidroepiandrosterona) o un derivado de la misma de formula 3, y el compuesto intermedio clave es un trifluorometanosulfonato de formula 4 que, mediante la reaccion de Suzuki con dietil(3-piridil)borano o con acido 3-piridilboronico conduce, opcionalmente despues del procesamiento del grupo R, a la formacion de Abiraterona y/o acetato de Abiraterona.
La preparacion de acetato de Abiraterona se divulgo originalmente en el documento EP0633893 (BTG International Limited). La smtesis descrita en la parte experimental implica la conversion del carbonilo en la posicion 17 del acetato de prasterona (3, R = COCH3) al correspondiente triflato de enol (4, R = COCH3) por tratamiento con antndrido trifluorometanosulfonico y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina. El uso de dicha base, que entre otras cosas es 25 bastante costosa, implica la formacion de una impureza derivada de la eliminacion del acetato en la posicion 3, que es diffcil de eliminar sin purificaciones cromatograficas onerosas. Posteriormente, en el documento WO2006/021777, BTG International Limited reivindico el uso de una serie de bases que, ademas de ser mas comunes y mas economicas que la 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina, no causan ni limitan, la formacion de dicha impureza.
Las bases especificadas en la reivindicacion son piridina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano 30 (DABCO), trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), quinuclidina y 1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec- 7-eno (DBU), que se incluyen en la definicion mas general de aminas terciarias o heterodclicas con un pKa del acido conjugado a 25°C en el intervalo entre 5,12 y 12. Se prefiere el intervalo de pKa entre 6,75 y 10,6, y en particular el uso de lutidina y trietilamina. Como se reporta en el documento WO2006/021777, el intervalo de pKa entre 5,12 y 12, determinado en solucion acuosa, es cntico para asegurar el buen resultado de la reaccion de triflacion, y cuando se 35 usan las bases con un pKa comparativamente bajo del acido conjugado (menos de 5,21), se producen reacciones
paralelas, con la formacion de impurezas cnticas o productos de degradacion. Esto aplica, por ejemplo, a 2,6-di-terc- butil-4-metilpiridina (pKa 4,41), 2,6-di-terc-butilpiridina (pKa 4,95) y N,N-dietilanilina. Para esta ultima base, los autores reportan un valor de pKa del acido conjugado de 5,20, mientras que se reportan valores mas altos en la literatura.
5 Descripcion de la invencion
Se ha encontrado sorprendentemente que los esteres de acido nicotmico con alcoholes de 1 a 4 atomos de carbono, en particular nicotinato de metilo (3-piridincarboxilato de metilo) y nicotinato de etilo (3-piridincarboxilato de etilo), cuyos acidos conjugados en agua tienen un pKa de aproximadamente 3,2, pueden emplearse en la reaccion utilizada para convertir los productos de formula 3 en productos de formula 4 con altos rendimientos y alta pureza.
10 El objeto de la presente invencion es por lo tanto un procedimiento para la conversion de un compuesto de formula 3, en el que R es un grupo acetilo o un grupo protector de alcohol (hidroxilo), en un compuesto de formula 4 en el que R es como se ha definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar 3 con un agente de triflacion en presencia de un nicotinato de alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, preferiblemente nicotinato de metilo o etilo. El producto 4 asf obtenido puede usarse convenientemente en un procedimiento para la preparacion de Abiraterona o 15 acetato de Abiraterona.
Descripcion detallada de la invencion
La conversion de cetonas en triflatos de vinilo es una reaccion bien conocida en la literatura, y tfpicamente requiere la presencia de una base y un agente de triflacion. En el caso de la preparacion de triflatos de vinilo a partir de derivados esteroideos con una funcion carbonilo en la posicion 17, se describe completamente la tecnica anterior en 20 el documento WO2006/021777 antes mencionado, que divulga el uso de una base organica en la que el pKa del acido conjugado esta entre 5,21 y 12.
A nuestro leal saber y entender, no existen precedentes para el uso de nicotinato de metilo o etilo, o cualquier otro ester de acido nicotmico, en la reaccion de conversion de cetonas en triflatos de vinilo y, a la luz del documento WO2006/021777, el uso de una base similar en la reaccion de triflacion de cetonas esteroideas no puede ser 25 considerado, ya que el valor de pKa del acido conjugado en solucion acuosa es demasiado bajo. De hecho, el nicotinato de metilo y etilo tiene un pKa aproximadamente 2 unidades inferior al lfmite mmimo considerado en el documento WO2006/021777 para producir una triflacion eficiente {nicotinato de metilo: pKa = 3,15 [J. Am. Chem. Soc. 128, 351 (2006)]; nicotinato de etilo: pKa = 3,22 [J. Chem. Soc. B, 727-730 (1970)]}. Por lo tanto, la eficacia de dichas bases en la reaccion de triflacion es totalmente inesperada.
30 El nicotinato de metilo y etilo son productos economicos, facilmente disponibles en el mercado, y caracterizados por una toxicidad muy baja [nicotinato de metilo: LDLo > 2 g / kg (raton), RTECS)].
Ademas, el nicotinato de metilo y etilo no produce las reacciones colaterales con antndrido tnflico que se describen para la lutidina [Journal of Organic Chemistry 48, 1776-7 (1983)], una base preferida en el documento WO2006/021777.
35 El objeto de la presente solicitud de patente es el uso de esteres de acido nicotmico con alcoholes de 1a 4 atomos de carbono en presencia de un agente de triflacion para la conversion de derivados de prasterona de formula 3 en los triflatos de vinilo correspondientes de formula 4, en la que R es un grupo acetilo o un grupo protector de alcohol (hidroxilo). Ejemplos de esteres de acido nicotmico con alcoholes de 1 a 4 atomos de carbono son metilo, etilo, n- propilo, i-propilo y nicotinato de n-butilo. Se prefieren nicotinato de metilo y etilo. Los grupos protectores preferidos 40 son trifluoroacetilo, tricloroacetilo y formilo.
Los agentes de triflacion preferidos incluyen antndrido trifluorometanosulfonico o una imida tal como N-(2- piridil)triflimida o N-feniltriflimida; se prefiere particularmente el antndrido trifluorometanosulfonico.
Los disolventes preferidos son hidrocarburos, mas preferiblemente hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano, clorobutano o mezclas de los mismos.
45 La reaccion se efectua a una temperatura que vana de -70°C a +30°C, preferiblemente de -30°C a +20°C, y el tiempo de reaccion oscila entre 1 y 20 horas, preferiblemente entre 3 y 10 horas.
Tfpicamente se obtienen valores de conversion por encima del 90% y rendimientos molares por encima del 80%.
La mezcla de reaccion se detiene preferentemente con agua o soluciones acuosas acidas o basicas. La fase organica puede utilizarse directamente, "tal cual" o despues de la concentracion, para la siguiente etapa, o se 50 pueden aislar los triflatos de formula 4 por cristalizacion como se describe a continuacion.
Las condiciones particularmente preferidas para la reaccion de triflacion son las siguientes:
- agente de triflacion: anhndrido trifluorometanosulfonico (1,0 a 1,5 equivalentes)
- base: nicotinato de metilo o etilo (0,75 a 1,5 equivalentes)
- disolvente: cloruro de metileno.
5 Dichos equivalentes del agente de triflacion y de la base se expresan en relacion con 1 equivalente del compuesto de formula 3.
Para minimizar la formacion de impurezas, la base se anade convenientemente a la mezcla de reaccion, tfpicamente en un tiempo comprendido entre 1 y 5 horas, despues de la adicion del agente de triflacion. Operando bajo estas condiciones, se obtiene una conversion optima de trifluoroacetato de prasterona y un compuesto intermedio triflato 10 de alta pureza. La reduccion de la temperatura de reaccion reduce la formacion de impurezas.
El bajo perfil de impurezas de la fase organica que contiene los triflatos de formula 4 permite aislarlos por cristalizacion. Despues de la concentracion de la fase organica, se pueden cristalizar mediante la adicion de un disolvente organico, preferiblemente un alcohol tal como metanol, o una mezcla de disolventes. Los productos asf obtenidos tienen habitualmente una pureza superior al 90%.
15 Los productos de formula 3 son productos conocidos, y pueden prepararse mediante tecnicas conocidas a partir de prasterona (deshidroepiandrosterona), un producto intermedio comercialmente disponible ampliamente utilizado en la produccion de derivados de esteroides.
Los triflatos de formula 4 se pueden usar en un procedimiento para la preparacion de Abiraterona o acetato de Abiraterona por metodos conocidos, por ejemplo como se describe en el documento EP0633893. Dicho uso 20 representa un objeto adicional de la invencion.
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Smtesis del triflato trifluoroacetato de prasterona (compuesto de formula 4 en la que R = CF3CO) con nicotinato de etilo
25 Se anade anhfdrido trifluorometanosulfonico (14,8 mL) en aproximadamente 25 minutos a una solucion de trifluoroacetato de prasterona (30 g) en cloruro de metileno (540 mL), se enfna a -10°C. La temperatura se mantiene a -8 ± 2°C y se anade gota a gota una solucion de nicotinato de etilo (10,7 mL) en cloruro de metileno (60 mL) en 4 horas; la mezcla resultante se mantiene bajo agitacion durante aproximadamente 24 h desde el comienzo de la adicion de anhfdrido tnflico (control por HPLC). Despues de anadir agua fna (375 mL, 0-2°C) sin exceder la 30 temperatura de 10°C, se separa la fase organica y se lava con agua fna (330 mL) y luego con una solucion acuosa al 20% de cloruro de sodio (330 mL). La fase organica se concentra a continuacion al vacfo (temperatura maxima del bano 25°C), y se efectua un cambio de disolvente con metanol hasta obtener un volumen residual de 120 mL. A continuacion se anade gota a gota acetonitrilo (60 mL) en 30 minutos a temperatura ambiente y se enfna la suspension a 0°C. Se deja crecer el cristal durante 1 h a 0°C, y a continuacion se filtra la mezcla, lavando el panel 35 con metanol fno (30 mL, 0-2°C). Despues de secar al vacfo a 30°C durante 8 horas, se obtienen 30 g del triflato trifluoroacetato de prasterona.
Ejemplo 2
Smtesis de Abiraterona
En un ambiente de gas inerte, se anaden dietil(3-piridil)borano (8,8 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio II (200 40 mg) y una solucion acuosa de carbonato de sodio 2 M (95 mL) a una solucion del triflato trifluoroacetato de prasterona preparado como se describe en el Ejemplo 1 (30 g) en tetrahidrofurano (300 mL). La mezcla resultante se calienta a 47°C durante aproximadamente 18 h y luego se concentra hasta la mitad del volumen. La suspension resultante se enfna a 0-5°C y se filtra. El producto humedo se recoge en 300 mL de agua a 45°C durante 1 h y despues se filtra. Despues de secar, se obtienen 16 g de Abiraterona.
45 Ejemplo 3
Smtesis de acetato de Abiraterona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se anade antndrido acetico (70 g) a una suspension de Abiraterona (16 g) en acetato de etilo (48 mL). Se calienta la mezcla a 70°C hasta que se completa la reaccion (aproximadamente 20 h); se reduce luego la temperatura a aproximadamente 50°C y se anade metanol (28 mL). La mezcla resultante se mantiene bajo agitacion durante 2 h, se enfna a temperatura ambiente y se anaden acetato de etilo (110 mL) y una solucion acuosa de carbonato de sodio (450 mL). Las fases se separan y se trata la fase organica con carbono decolorante. A continuacion se concentra la fase organica al vacm y se recoge el concentrado con acetonitrilo (aproximadamente 80 mL) para obtener un solido arenoso, que se afsla por filtracion (a 0-5°C) y se seca al vacm a 40°C durante 8 H (aproximadamente 15 g).
Ejemplo 4
Smtesis de triflato de acetato de prasterona con nicotinato de metilo
Se anade antndrido trifluorometanosulfonico (17,2 mL) en aproximadamente 25 minutos a una solucion de acetato de prasterona (30 g) en cloruro de metileno (540 mL), se enfna a -10°C. La temperatura se mantiene a -10 ± 2°C y se agrega una solucion de nicotinato de metilo (12,5 g) en cloruro de metileno (60 mL) gota a gota en 4 horas; la mezcla resultante se mantiene bajo agitacion durante aproximadamente 12 h desde el comienzo de la adicion de antndrido tnflico (control por HPLC). Despues de anadir agua fna (375 mL; 0-2°C) sin sobrepasar la temperatura de 10°C, se separa la fase organica y se lava con una solucion acuosa fna (330 mL) y luego con una solucion acuosa al 20% de cloruro de sodio (330 mL). A continuacion se concentra la fase organica al vacm y se cristaliza el residuo por tratamiento con una mezcla de metanol/acetonitrilo a 0°C, luego se seca a vacm a 30°C para obtener 21,5 g de triflato de acetato de prasterona.
Ejemplo 5
Smtesis de acetato de Abiraterona sin purificar
En un ambiente de gas inerte, se anaden dietil(3-piridil)borano (7,5 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio II (333 mg) y una solucion acuosa 2 M de carbonato de sodio (80 mL) a una solucion de triflato de acetato de prasterona preparado como se describe en el ejemplo 4 (21,5 g) en tetrahidrofurano (306 mL). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 2 h, despues se enfna a temperatura ambiente, y se anaden agua (215 mL) y acetato de etilo (215 mL). Las fases se separan y se trata la fase organica con carbono decolorante. La fase organica decolorada se concentra al vacm para obtener acetato de Abiraterona sin purificar como un aceite (contenido de acetato de Abiraterona de aproximadamente 17 g).
Ejemplo 6
Smtesis de sulfato de acetato de Abiraterona
Se anade acido sulfurico al 40% (8,2 mL) en aproximadamente 30 minutos a una solucion de acetato de Abiraterona sin purificar obtenida como se describe en el ejemplo 5 (contenido de acetato de Abiraterona de aproximadamente 17 g) en acetato de isopropilo (140 mL). El precipitado permanece bajo agitacion a temperatura ambiente durante 1 h y luego se filtra. El residuo resultante se seca al vacm a 40°C durante 12 horas. Se obtienen 21,4 g de sulfato de acetato de Abiraterona.
Ejemplo 7
Smtesis de triflato de acetato de prasterona con nicotinato de etilo
Se anade antndrido trifluorometanosulfonico (8,6 mL) en aproximadamente 25 minutos a una solucion de acetato de prasterona (15 g) en cloruro de metileno (270 mL), se enfna a -10°. La temperatura se mantiene a -10 ± 2°C y se agrega una solucion de nicotinato de etilo (6,2 mL) en cloruro de metileno (30 mL) gota a gota en 4 horas; la mezcla resultante se mantiene bajo agitacion durante aproximadamente 12 h desde el comienzo de la adicion de antndrido tnflico (control por HPLC). Despues de anadir agua fna (190 mL), se separa la fase organica y se lava con agua (150 mL) y despues con una solucion acuosa al 20% de cloruro sodico (150 mL). Luego se concentra la fase organica al vacm hasta un residuo aceitoso (contenido de triflato de acetato de prasterona de aproximadamente 12,6 g), que se utiliza "tal cual" para la smtesis de acetato de Abiraterona.
Ejemplo 8
Smtesis de acetato de Abiraterona sin purificacion
En un ambiente de gas inerte, se anaden dietil(3-piridil)borano (4,4 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio II (0,15
g) y una solucion acuosa 2M de carbonato de sodio (50 mL) a una solucion de triflato de acetato de prasterona preparada como se describe en el ejemplo 7 (12,6 g) en tetrahidrofurano (180 mL). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 2 h, despues se enfna a temperatura ambiente, y se anaden agua (120 mL) y acetato de etilo (120 mL). Se separan las fases y se trata la fase organica con carbono decolorante. La fase organica 5 decolorada se concentra al vacfo para obtener acetato de Abiraterona sin purificar como un aceite (contenido de acetato de Abiraterona de aproximadamente 10 g), que se purifica por tratamiento con resina polimerica (DIAION HP20ss) eluyendo con mezclas reguladoras de acetonitrilo - IPA - acetato de amonio 10 mM. Las fracciones que contienen el producto con una pureza superior al 99,5% (control por HPLC) se combinan y se concentran. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca al vacfo (12 h, 40°C) para obtener acetato de Abiraterona como un 10 solido cristalino blanco (8,8 g).
Claims (9)
- 5101520Reivindicaciones1. Procedimiento para la conversion de un compuesto de formula 3,
imagen1 en la que R es un grupo acetilo o un grupo protector del alcohol, en un compuesto de formula 4imagen2 en la que R es como se ha definido anteriormente, que comprende la reaccion de 3 con un agente de triflacion en presencia de un nicotinato de alquilo de 1 a 4 atomos de carbono (3-piridincarboxilato). - 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el nicotinato de alquilo de 1 a 4 atomos de carbono es nicotinato de metilo o etilo.
- 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R es un grupo acetilo.
- 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R es un grupo trifluoroacetilo.
- 5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente de triflacion es anhfdrido trifluorometanosulfonico.
- 6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la conversion del compuesto 3 en 4 se realiza en un hidrocarburo halogenado como disolvente, a una temperatura comprendida entre -70°C y +30°C y durante un tiempo de reaccion que oscila entre 1 y 20 h.
- 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el hidrocarburo halogenado se selecciona entre cloruro de metileno, cloroformo, 1,1-dicloroetano, 1,2-dicloroetano, clorobutano y mezclas de los mismos.
- 8. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2, 5 y 7, en el que el hidrocarburo halogenado es cloruro de metileno, y se utilizan 1,0 a 1,5 equivalentes de anhfdrido trifluorometanosulfonico y 0,75 a 1,5 equivalentes de nicotinato de metilo o etilo para 1 equivalente de un compuesto de formula 3.
- 9. Procedimiento para la preparacion de Abiraterona o acetato de Abiraterona que comprende el procedimiento de la reivindicacion 1.
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