JP2014527994A - エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキサミド誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤および医薬を製造するためのそれらの使用 - Google Patents
エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキサミド誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤および医薬を製造するためのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1およびR2は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、ニトリル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、−OCH2CF3、CH3SO2−、CH3CH2SO2−、−(C=O)CH3、カルボキシル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CONH2、−(C=O)NH−アルキル、−(C=O)N(CH3)2、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、または、ピリジン環中のC−H基の窒素原子による置換を表し、そして、
R3およびR4は水素を表すか、または、
R3は、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、かつ、R4は水素を表すか、または、
R3は水素を表し、かつ、R4は、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、そして、
R5およびR6は水素を表すか、または、
R5は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつ、R6は水素を表すか、または、
R5は水素を表し、かつ、R6はフッ素を表し、そして、
R7は、水素、C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルを表し、そして、
R8は、−CRaRb−COOH
{ここで、RaおよびRbは、相互に独立して、水素、メチル、エチルを表すか、または、
RaおよびRbは、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4または5、CH2基の4個までの水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい)を表すか、または、
RaおよびRbは、一体となって、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−N(CH3)−CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−NH−CH2CH2−、−CH2CH2−N(CH3)−CH2CH2−を表すか、または、
Raは、水素、メチルまたはエチルを表し、かつ、Rbは、R7と一体となって、−(CH2)n−(ここで、n=1、2、3、4、CH2基の個々または4個までの水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい)を表すか、または、
Raは、R7と一体となって、−CH2−O−CH2CH2−、−CH2−N(CH3)−CH2CH2−を表し、かつ、Rbは、水素、メチルまたはエチルを表す}を表すか、または、
−CRcRd−CReRf−COOH
{ここで、Rc、Rd、Re、Rfは、水素を表すか、または、
Rc、Rdは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4、5)または−CH2CH2−O−CH2CH2−を表し、かつ、Re、Rfは、水素を表すか、または、
Rc、Rdは、水素を表し、かつ、Re、Rfは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4、5)、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−NH−CH2CH2−、−CH2CH2−N(CH3)−CH2CH2−または−CH2−O−CH2−を表すか、または、
Rcは、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表し、かつ、Rd、ReおよびRfは、水素を表すか、または、
Rc、RdおよびRfは、水素を表し、かつ、Reは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表すか、または、
RcおよびReは、一体となって、−(CH2)n−(ここで、n=1、2、3または4)を表し、かつ、RdおよびRfは、水素を表す}を表すか、または、
−CH2−CH2−CHRg−COOH
{ここで、Rgは、水素を表すか、または、
RgおよびR7は、一体となって、−CH2−または−CH2CH2−を表す}を表す]
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
R1は、水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−(C=O)CH3を表し、そして、
R3およびR4は、水素を表すか、または、
R3はヒドロキシを表し、かつ、R4は水素を表すか、または、
R3は水素を表し、かつ、R4はヒドロキシを表し、そして、
R5は、水素またはフッ素を表し、そして、
R7は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、そして、
R8は、−CRaRb−COOH
{ここで、RaおよびRbは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、または、
RaおよびRbは、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4または5)を表すか、または、
Raは水素を表し、かつ、Rbは、R7と一体となって−(CH2)n−(ここで、n=3または4)を表す}を表すか、または、
−CRcRd−CReRf−COOH
{ここで、Rc、Rd、Re、Rfは、水素を表すか、または、
Rc、Rdは水素を表し、かつ、Re、Rfは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4、5)または−CH2CH2−O−CH2CH2−を表すか、または、
Rcは、メチルまたはエチルを表し、かつ、Rd、ReおよびRfは水素を表すか、または、
RcおよびReは、一体となって、−(CH2)n−(ここで、n=1、2、3または4)を表し、かつ、RdおよびRfは、水素を表す}を表すか、または、
−CH2−CH2−CHRg−COOH
{ここで、Rgは水素を表すか、または、
RgおよびR7は、一体となって−CH2CH2−を表す}を表す]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
R1が、水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、トリフルオロメチルを表し、そして、
R3およびR4が、水素を表すか、または、
R3がヒドロキシを表し、かつ、R4が水素を表すか、または、
R3が水素を表し、かつ、R4がヒドロキシを表し、そして、
R5が、水素またはフッ素を表し、そして、
R7が、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
R8が、−CRaRb−COOH
{ここで、RaおよびRbは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、または、
Raは、水素を表し、かつ、Rbは、R7と一体となって、−(CH2)n−(ここで、n=3または4)を表す}を表すか、または、
−CRcRd−CReRf−COOH
{ここで、Rc、Rd、Re、Rfは、水素を表すか、または、
Rc、Rdは水素を表し、かつ、Re、Rfは、相互に独立して、メチルまたはエチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、4、5)を表すか、または−CH2CH2−O−CH2CH2−を表すか、または、
Rcはメチルを表し、かつ、Rd、ReおよびRfは水素を表すか、または、
RcおよびReは、一体となって−(CH2)n−(n=3または4)を表し、かつ、RdおよびRfは水素を表す}を表すか、または、
−CH2−CH2−CHRg−COOH
{ここで、Rgは、水素を表すか、または、
RgおよびR7は、一体となって−CH2CH2−を表す}を表す、
式(II)および式(III)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
R1が、水素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチルを表し、そして、
R3およびR4が、水素を表すか、または、
R3がヒドロキシを表し、かつ、R4が水素を表すか、または、
R3が水素を表し、かつ、R4がヒドロキシを表し、そして、
R5が水素またはフッ素を表し、そして、
R7が水素またはメチルを表し、そして、
R8が、−CRaRb−COOH
{ここで、RaおよびRbは、相互に独立して、水素またはメチルを表すか、または、
Raは水素を表し、かつ、Rbは、R7と一体となって−(CH2)3−を表す}を表すか、または、
−CRcRd−CReRf−COOH
{ここで、Rc、Rd、Re、Rfは、水素を表すか、または、
RcおよびRdは、水素を表し、ReおよびRfは、メチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2または4)を表すか、または、−CH2CH2−O−CH2CH2−を表すか、または、
Rcは、メチルを表し、かつ、Rd、ReおよびRfは、水素を表すか、または、
RcおよびReは、一体となって−(CH2)3−を表し、かつ、RdおよびRfは、水素を表す}を表すか、または、
−CH2−CH2−CHRg−COOH
{ここで、Rgは、水素を表すか、または、
RgおよびR7は、−CH2CH2−を表す}を表す、
式(II)および式(III)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
4−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−メチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
1−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−メチル]シクロプロパン−1−カルボン酸
1−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−メチル]シクロペンタン−1−カルボン酸
3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
1−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボン酸
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−2−メチルアラニン
4−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}グリシン
(1R*,2S*)−2−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−アミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸
(S)−3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−ブタン酸
(R)−3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−ブタン酸
3−({[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
N−{[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
N−{[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
N−{[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
4−({[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
N−メチル−N−{[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
2,2−ジメチル−3−({[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−アミノ)プロパン酸
N−({17−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル}カルボニル)−β−アラニン
N−メチル−N−({17−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル}−カルボニル)−β−アラニン
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−D−プロリン
4−({[11β−フルオロ−17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−アミノ)ブタン酸
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)−15α−ヒドロキシエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)−15β−ヒドロキシエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
N−メチル−N−{[17−(6−メチルピリダジン−4−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
N−メチル−N−{[17−(3−ピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
4−({[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−ブタン酸
並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在し得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
C 1 −C 4 −アルキルは、1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチルを表す。
ジクロロメタン中、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下、酢酸無水物およびピリジンを使用して、3,11α−ジヒドロキシエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンを、中間体4に変換する。中間体5への変換を、メタノール中の重炭酸ナトリウムを使用して実施する。中間体5の1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオライドおよび炭酸カリウムとの反応により中間体6を得、それを、メタノールおよびDMSO中の酢酸パラジウム(II)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、トリエチルアミンにより、オートクレーブ中、一酸化炭素雰囲気下、中間体7に変換する。中間体8への変換は、中間体1の製造について記載した方法を使用して実施する。中間体8の中間体9への転換は、中間体2の製造について記載した方法を使用して実施する。炭酸カリウムおよびメタノールを使用して、中間体9を加水分解し、中間体10を得る。中間体11への転換は、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エンおよび1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオライドをTHF中で使用して実施する。中間体12を与える中間体11の加水分解は、中間体3の製造について記載した条件を使用して実施する。好ましいのは、THFおよびメタノール中、水酸化リチウム水溶液の存在下での反応である。中間体12から出発する例示的化合物のサブセットの製造は、合成スキーム1に記載の中間体3から出発する例示的化合物の製造と同様に実施する。
本発明は、さらに、有効量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および/または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、上述の障害の処置および/または予防方法において使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明による化合物は、全身的かつ/または局所的作用を有し得る。この目的で、それらを適する方法で、例えば、経口で、非経腸的に、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントまたはステントとして、投与できる。
本発明による化合物の即時および/または修飾された放出を伴い、本発明による化合物を結晶形および/または無定型および/または溶解形で含有する、先行技術に従って機能する投与形は、経口投与に適し、例えば、錠剤(本発明による化合物の放出を制御する、非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆または遅延溶解被覆または不溶性被覆を有するもの)、口腔で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、ハードゼラチンまたはソフトゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾルまたは液剤である。
いくつかの場合では、本発明による化合物を分取HPLCにより、例えば、Waters の自動精製機器(UV検出およびエレクトロスプレーイオン化による化合物の検出)を、購入できる予め充填されたHPLCカラム(例えば XBridge カラム(Waters より)、C18, 5 μm, 30 x 100 mm)と組み合わせて使用して、精製できた。使用した溶媒システムは、ギ酸を添加したアセトニトリル/水であった。当業者に知られているさらなる添加剤、例えば、アンモニア、酢酸アンモニウムまたはトリフルオロ酢酸を使用し得る。アセトニトリルの代わりに、例えばメタノールを使用することも可能である。
いくつかの場合では、本発明による化合物をLC−MSにより分析した:
いくつかの場合では、以下の分析方法を使用した:
器具:Waters Acquity UPLC-MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;移動相A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、移動相B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B、1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm
中間体1
メチル17−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.37 - 1.74 (m, 5H), 1.81 (td, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.05 - 2.19 (m, 1H), 2.27 - 2.55 (m, 3H), 2.83 - 3.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.63 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 - 7.90 (m, 2H).
メチル17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.06 (s, 3H), 1.47 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.78 (m, 3H), 1.84 (td, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 2.35 - 2.51 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.10 (dd, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 2H), 8.36 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H).
メチル17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.05 (s, 3H), 1.43 - 1.60 (m, 1H), 1.62 - 1.89 (m, 4H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.30 - 2.53 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.00 - 6.08 (m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).
メチル17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.06 (s, 3H), 1.47 - 1.59 (m, 1H), 1.65 - 1.80 (m, 3H), 1.85 (td, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 2.36 - 2.53 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.14 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H).
メチル17−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.08 (s, 3H), 1.49 - 1.89 (m, 6H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.28 (m, 2H), 2.35 - 2.54 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.15 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.83 (s, 2H).
メチル17−(6−メチルピリダジン−4−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
メチル17−(ピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.43 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 6.27 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 - 7.72 (m, 3H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.34 - 1.81 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 2.21 - 2.43 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.12 - 6.20 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 - 1.79 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 2.26 - 2.44 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 6.28 - 6.33 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 - 7.69 (m, 2H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.7 (br. s., 1H).
17−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.37 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.69 (m, 3H), 1.76 (td, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 2.27 - 2.44 (m, 3H), 2.90 (dd, 2H), 6.36 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.82 - 8.86 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 12.7 (br. s., 1H).
17−(6−メチルピリダジン−4−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボン酸
C24H26N2O2 (374.5). MS-ES+ 質量実測値: 374.20.
17−(ピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボン酸
C24H25NO2 (359.47). MS-ES+ 質量実測値: 359.00.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.35 - 1.78 (m, 6H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 2.03 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.44 (m, 4H), 2.89 (dd, 2H), 6.10 - 6.14 (m, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.57 - 7.68 (m, 2H), 7.77 (dt, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H).
17−オキソエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,11α−ジイルジアセテート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (s, 3H), 1.29 (t, 1H), 1.43 - 1.72 (m, 4H), 1.79 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.25 (m, 3H), 2.42 - 2.57 (m, DMSO シグナルが重なる), 2.76 (t, 2H), 5.26 (td, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.97 (d, 1H).
3−ヒドロキシ−17−オキソエストラ−1,3,5(10)−トリエン−11α−イルアセテート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.79 (s, 3H), 1.25 (t, 1H), 1.36 - 1.69 (m, 4H), 1.75 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 2.18 (m, 5H), 2.34 - 2.43 (m), 2.68 (t, 2H), 5.16 (td, 1H), 6.43 - 6.55 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
3−{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ}−17−オキソエストラ−1,3,5(10)−トリエン−11α−イルアセテート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.85 (s, 3H), 1.26 - 1.37 (m, 1H), 1.47 - 1.76 (m, 4H), 1.83 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 2.25 (m, 5H, 2.06 ppmにsを含む), 2.41 - 2.47 (m), 2.59 (t, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 2H), 5.29 (td, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H).
メチル11α−アセトキシ−17−オキソエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (s, 3H), 1.29 (t, 1H), 1.40 - 1.76 (m, 4H), 1.78 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 2.21 (m, 5H, 2.03 ppmにsを含む), 2.37 - 2.52 (m, DMSO シグナルにより不明瞭), 2.59 (t, 1H), 2.72 - 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.29 (td, 1H), 5.23 - 5.38 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 2H).
メチル11α−アセトキシ−17−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 (s, 3H), 1.41 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 2.16 (m, 5H, 2.03 ppmにsを含む), 2.16 - 2.40 (m, 2H), 2.67 (t, 1H), 2.74 - 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.34 (td, 1H), 5.75 - 5.82 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 2H).
メチル11α−アセトキシ−17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
メチル17−(5−フルオロピリジン−3−イル)−11α−ヒドロキシエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル): δ [ppm]= 0.95 (s, 3H), 1.40 - 1.61 (m, 3H), 2.78 - 2.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.06 - 4.21 (m, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 7.59 - 7.74 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.39 - 8.54 (m, 2H).
メチル11β−フルオロ−17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル): δ [ppm]= 2.86 - 2.97 (m, 2H), 5.57 - 5.83 (m, 1H), 6.26 - 6.32 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
11β−フルオロ−17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−カルボン酸
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.19 (s, 3H), 1.44 - 1.59 (m, 1H), 1.80 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 2.59 (td, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.86 - 3.00 (m, 2H), 5.66 - 5.80 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
4−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
C31H35FN2O4 (518.6). MS-ES+ 質量実測値: 518.26.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル) δ ppm 0.99 (s, 3 H), 1.36 - 1.99 (m, 10 H), 2.05 - 2.21 (m, 2 H), 2.25 - 2.44 (m, 3 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 3.39 (d, 2 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 6.25 - 6.29 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 7.68 (dt, 1 H), 8.27 (t, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 12.5 (br. s).
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.33 - 1.79 (m, 5H), 1.82 - 1.99 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.43 (m, 3H), 2.50 (s), 2.74 - 2.88 (5H, contains s at 2.88 ppm), 3.36 - 3.71 (m), 6.27 (s., 1H), 6.99 - 7.16 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.56 (m, 1H), 12.28 (br. s.).
1−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−シクロプロパン−1−カルボン酸
C29H31FN2O3 (474.6). MS-ES+ 質量実測値: 474.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 - 0.90 (m, 2H), 0.95 - 1.06 (m, 5H), 1.33 - 1.81 (m, 5H), 1.56 (d, 3H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.44 (m), 2.80 - 2.94 (m, 2H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 6.27 (s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.3 (s, 1H).
1−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−シクロペンタン−1−カルボン酸
C31H35FN2O3 (502.6). MS-ES+ 質量実測値: 502.26.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.36 - 1.66 (m), 1.73 (td, 1H), 1.81 - 1.95 (m, 3H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.44 (m), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 6.25 - 6.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.69 (dt, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.2 (s).
3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
C29H33FN2O3 (476.6). MS-ES+ 質量実測値: 476.25.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.36 - 1.66 (m, 4H), 1.73 (td, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.45 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 3.37 (d, 水シグナルが重なる), 6.25 - 6.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.69 (dt, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 12.2 (s).
1−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボン酸
C30H33FN2O3 (488.6). MS-ES+ 質量実測値: 488.25.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.33 - 1.96 (m, 10H), 2.03 - 2.22 (m, 2H), 2.24 - 2.43 (m, 3H), 2.79 - 2.94 (m, 3H), 3.02 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 1H), 6.25 - 6.29 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.69 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 12.3 (s).
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−2−メチルアラニン
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.4 - 1.82 (m), 1.86 - 1.98 (m, 1H), 2.05 - 2.43 (m, 2H), 2.20 - 2.50 (m), 2.83 - 2.94 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 - 8.53 (m, 1H), 12.1 (s).
4−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 - 1.78 (m, 7H), 1.83 - 1.99 (m, 1H), 2.05 - 2.50 (m, DMSOシグナルと重なる), 3.1 - 3.4 (m, 水シグナルと重なる), 2.79 - 2.98 (m, 2H), 6.26 (s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.67 (dt, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.0 (s).
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
C27H29FN2O3 (448.5). MS-ES+ 質量実測値: 448.22.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.44 (m, DMSOシグナルと重なる), 2.80 - 2.94 (m, 2H), 3.35 - 3.51 (m, 水シグナルと重なる), 6.26 (s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.62 - 7.74 (m, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.2 (s).
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}グリシン
C26H27FN2O3 (434.5). MS-ES+ 質量実測値: 434.20.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.37 - 1.67 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 2.26 - 2.5 (m, DMSOシグナルと重なる), 2.84 - 2.94 (m, 2H), 3.86 (d, 2H), 6.25 - 6.29 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.64 (t, 1H), 12.5 (s).
(1R*,2S*)−2−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−シクロペンタン−1−カルボン酸
C30H33FN2O3 (488.6). MS-ES+ 質量実測値: 488.25.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.39 - 1.66 (m, 5H), 1.68 - 1.96 (m, 7H), 2.02 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.41 (m), 2.78 - 2.98 (m, 3H), 4.42 - 4.57 (m, 1H), 6.27 (s., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 - 8.52 (m, 1H), 11.9 (s).
(S)−3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.02 (s, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.38 - 1.68 (m, 4H), 1.76 (td, 1H), 1.87 - 2.01 (m, 1H), 2.09 - 2.24 (m, 2H), 2.27 - 2.46 (m, 4H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.82 - 3.00 (m, 2H), 4.31 (spt, 1H), 6.27 - 6.31 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.70 (dt, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 - 8.54 (m, 1H), 12.2 (br. s., 1H).
(R)−3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.02 (s, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.39 - 1.69 (m, 4H), 1.76 (td, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 2.27 - 2.47 (m, 4H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.82 - 2.98 (m, 2H), 4.32 (spt, 1H), 6.24 - 6.34 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.70 (dt, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 - 8.54 (m, 1H), 12.1 (br. s., 1H).
3−({[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
C30H36N2O4 (488.63). MS-ES+ 質量実測値: 488.27.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.31 - 1.82 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.00 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m), 2.80 - 2.95 (m, 2H), 3.36 - 3.38 (m, 水シグナルにより部分的に不明瞭), 3.81 (s, 3H), 6.16 (s., 1H), 7.20 - 7.37 (m, 2H), 7.46 - 7.63 (m, 2H), 8.09 - 8.27 (m, 3H).
N−{[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
C28H32N2O4 (460.58). MS-ES+ 質量実測値: 460.24.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.41 (m, 3H), 2.76 - 2.98 (m, 2H), 3.34 - 3.50 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.14 - 6.18 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.46 - 7.63 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 12.2 (br. s., 1H).
N−{[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
C29H34N2O4. (474.61). MS-ES+ 質量実測値: 474.25.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.82 - 1.96 (m, 1H), 2.03 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.43 (m, 3H), 2.79 - 2.93 (m, 5H), 3.42 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.99 - 7.14 (m, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 8.13 - 8.22 (m, 2H), 12.3 (br. s., 1H).
N−{[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
C26H29N3O3 (431.5). MS-ES+ 質量実測値: 431.22.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.36 - 1.79 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.06 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 4H), 2.82 - 2.93 (m, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 6.28 - 6.33 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 8.38 (t, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.19 (br. s., 1H).
4−({[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
C27H31N3O3 (445.6). MS-ES+ 質量実測値: 445.24.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 - 1.79 (m, 7H), 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.05 - 2.26 (m, 4H), 2.26 - 2.41 (m, 3H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 6.27 - 6.34 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 8.34 (t, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.04 (br. s., 1H).
N−メチル−N−{[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
C27H31N3O3 (445.6). MS-ES+ 質量実測値: 445.24.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.36 - 1.77 (m, 5H), 1.85 - 1.94 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.26 - 2.5 (m, 不明瞭), 2.80 - 2.92 (m, 5H), 3.42 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 6.27 - 6.33 (m, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.3 (br. s, 1H).
2,2−ジメチル−3−({[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−プロパン酸
C28H33N3O3 (459.6). MS-ES+ 質量実測値: 459.25.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.02 (s, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.42 - 1.50 (m, 1H), 1.53 - 1.68 (m, 3H), 1.77 (td, 1H), 1.91 - 1.97 (m, 1H), 2.13 - 2.20 (m, 2H), 2.31 - 2.39 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.89 - 2.94 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 6.33 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 8.16 - 8.21 (m., 1H), 8.85 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 12.25 (br. s., 1H).
N−({17−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル}カルボニル)−β−アラニン
C28H29F3N2O3 (498.6). MS-ES+ 質量実測値: 498.21.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.35 - 1.69 (m, 4H), 1.76 (td, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 2.03 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.41 (m), 2.78 - 2.96 (m, 2H), 3.35 - 3.53 (m, 2H), 6.33 - 6.38 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.78 - 8.86 (m, 1H), 8.86 - 8.97 (m, 1H), 12.2 (br. s., 1H).
N−メチル−N−({17−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル}カルボニル)−β−アラニン
C29H31F3N2O3 (512.58). MS-ES+ 質量実測値: 512.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.36 - 1.51 (m, 1H), 1.52 - 1.81 (m, 4H), 1.84 - 1.98 (m, 1H), 2.04 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m), 2.79 - 2.96 (m, 5H), 3.42 (br. s.), 3.55 (br. s.), 6.35 (s, 1H), 7.00 - 7.15 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.81 - 8.87 (m, 1H), 8.87 - 8.95 (m, 1H), 12.3 (br. s., 1H).
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン
C29H31FN2O3 (474.6). MS-ES+ 質量実測値: 474.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.39 - 1.94 (m), 2.05 - 2.43 (m), 2.77 - 2.94 (m, 2H), 3.40 - 3.59 (m, 2H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 6.27 (s., 1H), 7.04 - 7.34 (m, 3H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.5 (br. s., 1H).
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−D−プロリン
C29H31FN2O3 (474.6). MS-ES+ 質量実測値: 474.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.34 - 1.97 (m), 2.05 - 2.43 (m), 2.75 - 2.94 (m, 2H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 4.25 - 4.40 (m, 1H), 6.27 (s., 1H), 7.02 - 7.36 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.5 (br. s., 1H).
4−({[11β−フルオロ−17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−アミノ)ブタン酸
C28H30F2N2O3 (480.6). MS-ES+ 質量実測値: 480.22.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.14 (s, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 1H), 1.70 (quin, 2H), 1.74 - 2.03 (m, 4H), 2.13 - 2.27 (m, 3H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 2.49 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.77 (m, 1H), 2.81 - 2.97 (m, 2H), 3.22 (q, 2H), 5.58 - 5.80 (m, 1H), 6.21 - 6.34 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 2H), 7.72 (dt, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.0 (br. s., 1H).
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)−15α−ヒドロキシエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
HPLC Rt=4.8分
HPLC条件:A:0.05%ギ酸を含む水;B:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル;勾配:0分:60:40A/B;12分:30:70A/B;流速:0.8ml/分;カラム:Luna C18 (2) 5μ 125x4.6;検出波長:244nm
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.08 (s, 3 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.61 - 1.67 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 2.08 - 2.12 (m, 1 H), 2.30 - 2.35 (m, 2 H), 2.40 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 (2H DMSOシグナルと重なる), 2.85 - 2.89 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.45 (br. s, 1 H), 3.62 (br. s, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.95 (br. s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 12.1 (br. s, 1 H).
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)−15β−ヒドロキシエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン:
HPLC条件:A:0.05%ギ酸を含む水;B:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル;勾配:0分:60:40A/B;12分:30:70A/B;流速:0.8ml/分;カラム:Luna C18 (2) 5μ 125x4.6;
検出波長:244nm
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (s, 3 H); 1.38 - 1.60 (m, 4 H); 1.69 - 1.78 (m, 1 H); 2.01 - 2.08 (m, 1 H); 2.20 - 2.28 (m, 1 H); 2.30 - 2.40 (m, 1 H); 2.55 (2H DMSO シグナルが重なる); 2.85 - 2.90 (m, 5 H), 3.10 (s, 1 H); 3.45 (br. s, 1 H); 3.57 (br. s, 1 H); 4.50 (s, 1 H); 4.69 (br. s, 1 H); 6.30 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.08 (d, 1 H); 7.28 (d, 1 H); 7.71 (d7, 1 H); 8.47 (d, 1 H); 8.52 (s, 1 H); 12.1 (br. s, 1 H).
N−メチル−N−{[17−(6−メチルピリダジン−4−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
C28H33N3O3 (459.59). MS-ES+ 質量実測値: 459.25.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.02 (s, 3H), 1.35 - 1.77 (m, 5H), 1.84 - 1.95 (m, 1H), 2.07 - 2.42 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.78 - 2.95 (m, 5H), 3.41 (br. s), 3.57 (br. s), 6.54 - 6.59 (m, 1H), 7.02 - 7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 1 H), 7.49 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 12.3 (br. s, 1H).
N−メチル−N−{[17−(ピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
C28H32N2O3 (444.58). MS-ES+ 質量実測値: 444.24.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.37 - 1.67 (m, 4H), 1.73 (td, 1H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 2.06 - 2.17 (m, 2H), 2.24 - 2.45 (m, 3H), 2.80 - 2.93 (m, 5H), 3.42 (br. s.), 3.57 (br. s.), 6.12 (dd, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.77 (dt, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 12-3 (br. s., 1H).
4−({[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
C29H34N2O4 (474.61). MS-ES+ 質量実測値: 474.25.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 7H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.04 - 2.43 (m, 7H), 2.83 - 2.92 (m, 2H), 3.15 - 3.26 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 12.0 (br. s., 1H).
実施例31(AKR1C3−阻害活性)
本発明の物質のAKR1C3−阻害活性を、下記の段落で説明するAKR1C3アッセイで測定した。
本質的に、酵素活性は、クンベロン(Coumberone)からクンベロール(Coumberol)への定量により測定する(Halim, M., Yee, D.J., and Sames, D., J. AM. CHEM. SOC. 130, 14123-14128 (2008) および Yee, D.J., Balsanek, V., Bauman, D.R., Penning, T.M., and Sames, D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 13304 - 13309 (2006))。この試験では、AKR1C3による非蛍光のクンベロンのNADPH−(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート)−依存性還元による強い蛍光のクンベロールの増加を測定できる。
CYP17A1(同義語17α−ヒドロキシラーゼ/17.20−リアーゼ)は、プレグネノロンおよびプロゲステロンのステロイド性D環の17位にヒドロキシル基を付加し、かくして17α−ヒドロキシプロゲステロンおよび17α−ヒドロキシプレグネノロンを形成する酵素である。その後、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンが形成される。既知のCYP17A1阻害剤であるアビラテロンは、例えば、ドセタキセルをベースとする化学療法の失敗後に、転移した去勢抵抗性前立腺癌の治療に使用される(Urologe 2010, 49, 64-68)。アビラテロンは、アンドロゲン合成およびエストロゲン合成を全身で阻害し、かくして、非組織特異的にホルモン産生を低下させ、望まれない副作用を導く(FDA、米国食品医薬品局の2011年4月28日付けプレスリリース参照)。
試験化合物によるCYP17A1の阻害を、組換え酵素を使用して評価した。ヒトCYP17A1を、大腸菌に発現させた(Ehmer, P. B. et al.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 75, 57-63 (2000))。ミクロソーム画分およびリン酸バッファー140μL(50mMリン酸Na、1mM MgCl2、0.1mM EDTA、0.1mMジチオスレイトール、pH7.4)を、プロゲステロン(24.95μM)と3H−プロゲステロン(0.05μM、101.3Ci/mmol)の混合物、50μM NADPH再生システム(リン酸バッファー中、10mM NADP+、100mMグルコース6−ホスフェートおよび2.5Uグルコース6−ホスフェートデヒドロゲナーゼを含む)および適当な試験物質(DMSO5μl中)と、37℃で5分間、別々に予めインキュベートした。酵素の添加により反応を開始し、37℃で30分間のインキュベーション後、1N塩酸50μlの添加により停止させた。
表2:ヒトCYP17の阻害
水性バッファーpH6.5中での熱力学的溶解度の測定(フラスコ振盪法)
フラスコ振盪法[文献:Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA, Academic Press]により、熱力学的溶解度を測定した。
実施例2の例示的化合物のインビボでの効力を調べるために、コモンマーモセットの子宮内膜症モデルを使用した。4−8歳のメスのコモンマーモセットを用いた(体重340ないし460g)。これらの動物で、開腹手術中に子宮を穿刺し、子宮細胞が上部の管を介して腹部に入るように滅菌媒体ですすぐことにより、子宮内膜症を誘導した[Einspanier et al., MolHum Reprod 2006]。この手法を3ヵ月後に繰り返す。実際に処置を開始する前に、動物を開腹手術に付し、膀胱、子宮および卵巣の子宮内膜症病変の存在について調べた。6週間後に処置を開始した。一群当たりn=6匹の群のサイズで、2つの処置群を用いた。群1を媒体(イチゴ/バナナ果汁)のみで処置し、群2を媒体中で投与される試験物質で処置した。試験物質30mg/kgを1日1回経口投与した。処置期間は6週間であった。処置終了直後に、2回目の開腹手術を実施し、子宮、卵巣および膀胱の病変の数と大きさを再度測定した。処置の前および後の両方で卵巣には病変が殆ど見られなかったので、病変のタイプとしての卵巣は評価において考慮しなかった。
Claims (9)
- 式(I)
R1およびR2は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、ニトリル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、−OCH2CF3、CH3SO2−、CH3CH2SO2−、−(C=O)CH3、カルボキシル、C1−C4−アルキル、ヒドロキシ、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CONH2、−(C=O)NH−アルキル、−(C=O)N(CH3)2、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、または、ピリジン環中のC−H基の窒素原子による置換を表し、そして、
R3およびR4は水素を表すか、または、
R3は、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、かつ、R4は水素を表すか、または、
R3は水素を表し、かつ、R4は、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、そして、
R5およびR6は水素を表すか、または、
R5は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつ、R6は水素を表すか、または、
R5は水素を表し、かつ、R6はフッ素を表し、そして、
R7は、水素、C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルを表し、そして、
R8は、−CRaRb−COOH
{ここで、RaおよびRbは、相互に独立して、水素、メチル、エチルを表すか、または、
RaおよびRbは、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4または5、CH2基の4個までの水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい)を表すか、または、
RaおよびRbは、一体となって、−CH2−O−CH2−、−CH2−NH−CH2−、−CH2−N(CH3)−CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−NH−CH2CH2−、−CH2CH2−N(CH3)−CH2CH2−を表すか、または、
Raは、水素、メチルまたはエチルを表し、かつ、Rbは、R7と一体となって、−(CH2)n−(ここで、n=1、2、3、4、CH2基の4個までの水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい)を表すか、または、
Raは、R7と一体となって、−CH2−O−CH2CH2−、−CH2−N(CH3)−CH2CH2−を表し、かつ、Rbは、水素、メチルまたはエチルを表す}を表すか、または、
−CRcRd−CReRf−COOH
{ここで、Rc、Rd、Re、Rfは、水素を表すか、または、
Rc、Rdは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4、5)または−CH2CH2−O−CH2CH2−を表し、かつ、Re、Rfは、水素を表すか、または、
Rc、Rdは、水素を表し、かつ、Re、Rfは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4、5)、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2−NH−CH2CH2−、−CH2CH2−N(CH3)−CH2CH2−または−CH2−O−CH2−を表すか、または、
Rcは、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表し、かつ、Rd、ReおよびRfは、水素を表すか、または、
Rc、RdおよびRfは、水素を表し、かつ、Reは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表すか、または、
RcおよびReは、一体となって、−(CH2)n−(ここで、n=1、2、3または4)を表し、かつ、RdおよびRfは、水素を表す}を表すか、または、
−CH2−CH2−CHRg−COOH
{ここで、Rgは、水素を表すか、または、
RgおよびR7は、一体となって、−CH2−または−CH2CH2−を表す}を表す]
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式(II)または式(III)
R1は、水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−(C=O)CH3を表し、そして、
R3およびR4は、水素を表すか、または、
R3はヒドロキシを表し、かつ、R4は水素を表すか、または、
R3は水素を表し、かつ、R4はヒドロキシを表し、そして、
R5は、水素またはフッ素を表し、そして、
R7は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、そして、
R8は、−CRaRb−COOH
{ここで、RaおよびRbは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、または、
RaおよびRbは、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4または5)を表すか、または、
Raは水素を表し、かつ、Rbは、R7と一体となって−(CH2)n−(ここで、n=3または4)を表す}を表すか、または、
−CRcRd−CReRf−COOH
{ここで、Rc、Rd、Re、Rfは、水素を表すか、または、
Rc、Rdは水素を表し、かつ、Re、Rfは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、3、4、5)または−CH2CH2−O−CH2CH2−を表すか、または、
Rcは、メチルまたはエチルを表し、かつ、Rd、ReおよびRfは水素を表すか、または、
RcおよびReは、一体となって、−(CH2)n−(ここで、n=1、2、3または4)を表し、かつ、RdおよびRfは、水素を表す}を表すか、または、
−CH2−CH2−CHRg−COOH
{ここで、Rgは水素を表すか、または、
RgおよびR7は、一体となって−CH2CH2−を表す}を表す]
で示される請求項1に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、トリフルオロメチルを表し、そして、
R3およびR4が、水素を表すか、または、
R3がヒドロキシを表し、かつ、R4が水素を表すか、または、
R3が水素を表し、かつ、R4がヒドロキシを表し、そして、
R5が、水素またはフッ素を表し、そして、
R7が、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
R8が、−CRaRb−COOH
{ここで、RaおよびRbは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、または、
Raは、水素を表し、かつ、Rbは、R7と一体となって、−(CH2)n−(ここで、n=3または4)を表す}を表すか、または、
−CRcRd−CReRf−COOH
{ここで、Rc、Rd、Re、Rfは、水素を表すか、または、
Rc、Rdは水素を表し、かつ、Re、Rfは、相互に独立して、メチルまたはエチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2、4、5)を表すか、または−CH2CH2−O−CH2CH2−を表すか、または、
Rcはメチルを表し、かつ、Rd、ReおよびRfは水素を表すか、または、
RcおよびReは、一体となって−(CH2)n−(n=3または4)を表し、かつ、RdおよびRfは水素を表す}を表すか、または、
−CH2−CH2−CHRg−COOH
{ここで、Rgは、水素を表すか、または、
RgおよびR7は、一体となって−CH2CH2−を表す}を表す、
請求項1または請求項2に記載の式(II)または式(III)の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、水素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチルを表し、そして、
R3およびR4が、水素を表すか、または、
R3がヒドロキシを表し、かつ、R4が水素を表すか、または、
R3が水素を表し、かつ、R4がヒドロキシを表し、そして、
R5が水素またはフッ素を表し、そして、
R7が水素またはメチルを表し、そして、
R8が、−CRaRb−COOH
{ここで、RaおよびRbは、相互に独立して、水素またはメチルを表すか、または、
Raは水素を表し、かつ、Rbは、R7と一体となって−(CH2)3−を表す}を表すか、または、
−CRcRd−CReRf−COOH
{ここで、Rc、Rd、Re、Rfは、水素を表すか、または、
RcおよびRdは、水素を表し、かつ、ReおよびRfは、メチルを表すか、または、一体となって−(CH2)n−(ここで、n=2または4)を表すか、または、−CH2CH2−O−CH2CH2−を表すか、または、
Rcは、メチルを表し、かつ、Rd、ReおよびRfは、水素を表すか、または、
RcおよびReは、一体となって−(CH2)3−を表し、かつ、RdおよびRfは、水素を表す}を表すか、または、
−CH2−CH2−CHRg−COOH
{ここで、Rgは、水素を表すか、または、
RgおよびR7は、−CH2CH2−を表す}を表す、
請求項1、請求項2または請求項3に記載の式(II)または式(III)の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 以下の名称
4−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−メチル]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
1−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−メチル]シクロプロパン−1−カルボン酸
1−[({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−メチル]シクロペンタン−1−カルボン酸
3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
1−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボン酸
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−2−メチルアラニン
4−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}グリシン
(1R*,2S*)−2−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−アミノ)シクロペンタン−1−カルボン酸
(S)−3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−ブタン酸
(R)−3−({[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−ブタン酸
3−({[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
N−{[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
N−{[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
N−{[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
4−({[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸
N−メチル−N−{[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
2,2−ジメチル−3−({[17−(ピリミジン−5−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−アミノ)プロパン酸
N−({17−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル}カルボニル)−β−アラニン
N−メチル−N−({17−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル}−カルボニル)−β−アラニン
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−L−プロリン
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−D−プロリン
4−({[11β−フルオロ−17−(5−フルオロピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−アミノ)ブタン酸
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)−15α−ヒドロキシエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
N−{[17−(5−フルオロピリジン−3−イル)−15β−ヒドロキシエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−β−アラニン
N−メチル−N−{[17−(6−メチルピリダジン−4−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン
N−メチル−N−{[17−(3−ピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}−β−アラニン、または、
4−({[17−(5−メトキシピリジン−3−イル)エストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−イル]カルボニル}アミノ)−ブタン酸
を有する、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4または請求項5のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4または請求項5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 子宮内膜症の、子宮筋腫の、子宮出血障害の、月経困難症の、前立腺癌の、前立腺肥大症の、アクネの、脂漏症の、脱毛の、思春期早発症の、多嚢胞性卵巣症候群の、乳癌の、肺癌の、子宮内膜癌の、腎細胞癌の、膀胱癌の、非ホジキンリンパ腫の、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の、肥満症の、または炎症性疼痛の処置および/または予防のための、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4または請求項5のいずれかに記載の化合物。
- 1種またはそれ以上のさらなる活性化合物と、特に、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、エストロゲン受容体(ER)アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17βHSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ(STS)阻害剤、GnRHアゴニストまたはアンタゴニスト、キスペプチン受容体(KISSR)アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)、アンドロゲン、5α−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター(SPRM)、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン、経口避妊剤、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼの阻害剤またはMAPキナーゼキナーゼ(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)の阻害剤、タンパク質キナーゼB(PKBα/β/γ;Akt1/2/3)の阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK1/2)の阻害剤、低酸素症に誘導されるシグナル経路の阻害剤(HIF1アルファ阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子)、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、プロスタグランジンF受容体(FP)(PTGFR)アンタゴニストまたは非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)と組み合わせて、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4または請求項5のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
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