MXPA06013469A - Profarmacos de esteroides con accion androgenica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a profarmacos de esteroides con accion androgenica de la formula general (I), en los cuales el grupo Z esta unido con el esteroide, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, asi como a su uso para la preparacion de medicamentos con accion androgenica.

Description

dihidrotetosterona (5a-DHT). Este andrógeno es esencialmente más potente que la testosterona propiamente dicha. La inhibición de la testosterona para dar 5<x-DHT debilita mucho el efecto de su andrógeno. Una reducción de 5IJ no produce a metabolitos androgénicos. Los andrógenos (testosterona) son formados por el testículo fetal. Esta secreción juega un papel importante en la conformación de las vías sexuales masculinas y las características sexuales exteriores del hombre. También el sistema nervioso central experimenta en la fase del desarrollo intrauterino un caracterización masculino. Incluso en este proceso, la diferenciación sexual prenatal desempeñaría un papel importante por la secreción androgénica de los testículos fetales. Después se produce una diferenciación femenina de todas las estructuras y funciones creadas en principio de modo bisexual cuando no hay andrógenos o los andrógenos no llegan a actuar por falta o defecto genético del receptor de andrógenos'3'. Después del nacimiento, en los varones, los niveles en sangre de la testosterona se reducen a valores muy bajos, para luego aumentar nuevamente a valores altos durante la madurez sexual. En esta fase .actúan en el testículo sobre el epitelio germinal en sinergismo con las hormo-ñas gonadotrópicas. Los órganos sexuales que se hallan bajo la influencia de la testosterona en la fase fetal también dependen de los andrógenos en cuanto a su función, en la vida futura. Pero esto también es válido para un amplio espectro de otros órganos, tejidos y funciones que son controlados en ambos sexos por los andrógenos o que al menos son sensibles a los andrógenos ( ). Evidentemente, esto es válido para la piel, la vellosidad y diversos anexos de la piel, tales como las glándulas sebáceas y sudoríparas. Los individuos, cuyo receptor de andrógenos no es funcional debido a un defecto genético, presentan típicas alteraciones de la diferenciación sexual (síndrome de la así llamada "feminización testicular") y desarrollan, en función de la magnitud del defecto, poca o ninguna vellosidad axilar y pública'5'. Otro ejemplo del papel de los andrógenos fuera de las funciones reproductivas inmediatas son sus efectos anabólicos y otros efectos sobre el metabolismo que afectan al organismo. La musculatura más marcada en el sexo masculino y la diferente ubicación y distribución de tejido graso en el sexo masculino o femenino son expresión y ejemplo de las respectivas acciones androgénicas. Los andrógenos estimulan la secreción de IGF- 1 , el factor somatotrópico más importante del el hígado. También se ve influida positivamente la formación de nuevos glóbulos rojos con mediación de la hormona eritropoyetina. Los andrógenos reprimen el crecimiento de las glándulas mamarias en el hombre. Cuando comienza la pubertad, también en el sexo femenino se secretan andrógenos en cantidades fisiológicamente relevantes. Las cápsulas suprarrenales secretan dos esferoides con androstendiona y deshidroepiandrasterona que se pueden transformar en órganos con la correspondiente provisión enzimática para dar testosterona y 5a-dihidrotestosterona(7). Esta transformación desempeñaría un papel importante en la piel. Los ovarios secretan andrógenos, preponderan-temente testosterona. Su secreción aumenta claramente hacia la mitad del ciclo, para volver a caer en la fase luteal. No pueden caber dudas de que en ambos sexos, la libido es influida positivamente por los andrógenos'8'. Los andrógenos adrenales desempeñan notoriamente un papel importante para el estado de ánimo. En el caso de las mujeres que son tratadas con glucocorticoides, se reprime toda la producción hormonal adrenal. Esto conlleva también estados de ánimo depresivos que pueden ser claramente mejorados por medio de un tratamiento sustitutivo con deshidroepian-drosterona(9). En la edad avanzada, los niveles de testosterona en los hombres disminuye en promedio de forma significativa. En este caso se produce una gran variación individual incluso a edad muy avanzada, de valores normales a fuertemente hipogonadales. Aún más marcada es la pérdida de los andrógenos en mujeres en edad avanzada. Con la falta de folículos que maduran, se agota una fuente importante de andrógenos. Más tarde también se agota la secreción de andrógenos del es-troma ovárico. Con la adrenopausia, unos años después de la menopausia también la secreción androgénica adrenal cae a valores muy bajos. En ambos sexos pueden aparecer en la edad avanzada, pero en determinadas circunstancias incluso antes, niveles de andrógenos demasiado bajos y sus consecuencias para el estado de ánimo, la libido y las funciones metabólicas. En este caso son afectadas en especial las funciones somatotrópicas, lo que se manifiestan por la pérdida de masa muscular y ósea y anemia'10'. Entre las consecuencias de niveles de andrógenos demasiado bajos se cuentan también los estados anímicos depresivos, las alteraciones de la libido y la debilidad motriz. La testosterona es bien tolerada por el hígado humano en caso de una terapia oral de los cuadros clínicos previamente mencionados, pero se debe aplicar en dosis extremadamente altas para lograr niveles en sangre terapéuticamente relevantes. La metiltestosterona y otros derivados, tienen una mejor eficacia oral, pero tienen el problema de una mala tolerancia hepática'11'. Del documento DE 100 27 887.6 A1 se conocen compuestos de efecto esteroide, que están unidos a los eritrocitos a través del grupo -S02NR1R2 y que se acumulan allí. La relación de concentración de los compuestos entre eritrocitos y plasma es de 10-1000, preferentemente 30-1000, de modo que se puede hablar de una formación de depósito en los eritrocitos. Con la fuerte unión de los compuestos con los eritrocitos, se evita la metabolización durante el pasaje por el hígado. Desventajosamente, a pesar de una reducida metabolización con las dosis indicadas, no se dan niveles de principio activo terapéuticamente relevantes.

Descripción Detallada de la Invención Es objeto de la invención poner a disposición nuevos compuestos esteroides con acción androgénica, que tengan disponibilidad oral y que garanticen, incluso con una dosis baja, un nivel de principio activo terapéuticamente relevante, en comparación con el estado de la técnica. Este objeto se cumple mediante profármacos de esteroides de la fórmula general (I), en los que un grupo Z está unido al esteroide por liberar, grupo Z O) en donde n es un número 0 - 4, es un radical -SOzNH2 o -NHSOzNH2, en donde R2, R3 y X, X1 son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo nitro, un grupo alquilo C 5, un grupo CpF2p+1 con p = 1-3, un grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(0)NHR20 u OC(0)NHR21, en donde R20, R21 y R22 son un grupo alquilo C^, un grupo cicloalquilo C^, un grupo arilo, un grupo alquilenarilo d_4, un grupo alquilen C1-4-cicloalquilo o cicloalquilen C^- alquilo C^, asi como R20 puede ser, además, un hidrógeno, o R2 es un radical - S02NH2 o -NHSO2NH2, en donde R2, R3 y X, X1 son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo nitro, un grupo alquilo d-5, un grupo CpF2p+i con p = 1-3, un grupo OC(0)-R20, COOR20, OR20, C(0)NHR20 u OC(0)NHR21, en donde R20, R21 y R22 son un grupo alquilo C^, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo arilo, un grupo alquilenarilo d-4, un grupo alquilen C1-4-cicloalquilo CM o cicloalquilen C3_8- alquilo Ci_4, así como R20 puede ser, además, un hidrógeno, o es un radical -S02NH2 o -NHS02NH2, en donde R2, R3 y X, X1 son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitrilo, un grupo nitro, un grupo alquilo C s, un grupo CpF2p+i con p = 1-3, un grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(0)NHRzo u OC(0)NHR21, en donde R20, R21 y R22 son un grupo alquilo C^s, un grupo cicloalquilo C^, un grupo arilo, un grupo alquilenarilo d-*, un grupo alquilen Ci_4-cicloalquilo C3_e- o cicloalquilen C3_e-alquilo d_4, asi como R20 también puede ser un hidrógeno, y ESTEROiDE es un sistema cíclico esteroide de acuerdo con las fórmulas generales (All - Cll): Cll en donde Y es un átomo de oxigeno o de carbono, R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi, tri(alquil C^sililoxi, alcoxi o heterocicloalquiloxi C2_5, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, R11 es un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo OC(0)-R20, un grupo metilo o etilo, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, etinilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, R14 es un átomo de hidrógeno, un grupo OH o un átomo de oxígeno unido a través de un enlace doble, R15 es un grupo hidroxi, tri(alquil C1_e)síliloxi,alcoxi C^s, un grupo OC(0)-R20 o un grupo heterocicloalquiloxi C2_5, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando Y es un átomo de carbono, se pueden hallar enlaces dobles adicionales en las posiciones 1 ,2, o cuando el radical R14 es un átomo de hidrógeno o un grupo OH, en las posiciones 2,3. Un enlace doble adicional también se puede hallar en las posiciones 4,5. Por "grupo alquilo C^s" se entiende, en el sentido de la presente invención, un radical alquilo ramificado o lineal con 1 a 5 átomos de carbono que, p.ej., puede estar sustituido con átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos nitrilo. Como ejemplos se mencionan los grupos metilo, etilo, n-propilo, i— propilo, n-butilo, i-butilo, ter.— butilo o n-pentilo. Por grupo alcoxi se entiende un radical alcoxi ramificado o lineal con 1 átomo de car-bono. Como ejemplos se mencionan los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, ter.-butoxi o n-pentoxi. Por grupo tri(alquil C1_6)sililoxi se entiende, por ejemplo, un grupo trimetilsililoxi, triisopropil-sililoxi, texildimetilsililoxi o ter-butildimetilsililoxi. El "grupo cicloalquilo C3V mencionado con anterioridad significa, según la invención, un grupo mono- o bicíclico que puede estar sustituido, p.ej., con átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos nitrilo, tales como, p.ej., un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o hidroxici-clohexilo. Por "grupo arilo" se entiende en la presente solicitud un radical arilo sustituido o no sustituido con 6 a 15 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, tal co-mo un grupo halogenfenilo o un grupo nitrofenilo, un grupo difenilo o un grupo naftilo. Por "grupo alquilenarilo C1-4" se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical alquilo disustituido, que al menos está sustituido con un radical arilo. Ambos presentan juntos 7 a 15 átomos de carbono, en donde el grupo puede llevar otros sustituyentes.tal como p.ej. un átomo de halógeno. Ejemplos son un grupo bencilo o un grupo halogenbencilo. Por "grupo alquilen se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical alquilo disustituido que al menos está sustituido con un radical C3_e cicloalquilo.Ambos radicales presentan juntos 7 a 15 átomos de carboneen donde los grupos pueden llevar otros sus- tituyentes tales como,p.ej.,un átomo de halógeno. Ejemplos son un grupo ciclopentileti-lo.ciclohexilmetilo o ciclohexiletilo. Por "cicloalquilen C^-alquilo C1-J(" se entiende en el sentido de la presente invención un radical cicloalquileno CM disustituido que al menos está sustituido con un radical alquilo 1-4. Am-bos radicales presentan juntos 7 a 15 átomos de carbono, en donde el grupo puede llevar otros sustituyentes tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno. Ejemplos son grupo propilciciohexilo o grupo butilciclohexilo. Por "CpF2p+ se entiende según la presente invención un radical alquilo perfluorado, tal como, por ejemplo, un radical trifluorometilo y pentafluoroetilo. Por "grupo heterocicloalquiloxi C2-5" se entiende en el marco de la invención un grupo hete-rocicloalquiloxi C2_5 con un átomo de nitrógeno o de oxigeno como heteroátomo, en donde el enlace del grupo heterocicloalquiloxi C1-5 se realiza a través del átomo de oxígeno en la posición 2, 3 ó 4. Un ejemplo es el grupo perhidropiranoxi. Por "átomo de halógeno" se entiende en el marco de la presente invención un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de flúor, cloro o bromo. El número "n" es preferentemente 0, 1 y 2 y con preferencia especial 0. Con preferencia, el grupo Z está dispuesto en la posición 17 y 4, prefiriéndose en especial la posición 17. Se prefiere que R1 represente el radical -S02NH2 o -NHS02NH2, prefiriéndose en especial el radical S02NH2. Los radicales mencionados se hallan asi en la posición m del grupo Z en relación con el grupo éster, a través del cual está unido el grupo Z al esferoide. R1 significa preferentemente un grupo -S02NH2, en donde R2, R3, X1 y X son preferentemente un átomo de hidrógeno, de flúor, de cloro, un grupo hidroxi o un grupo metoxi, o R2 significa preferentemente un grupo -S02NH2, en donde R1, R3, X1 y X son preferentemente un átomo de hidrógeno, de flúor, de cloro, un grupo hidroxi o un grupo metoxi, o R3 significa preferentemente un grupo -S02NH2, en donde R1, R2, X1 y X son preferentemente un átomo de hidrógeno, de flúor, de cloro, un grupo hidroxi o un grupo metoxi.

Y es preferentemente un átomo de carbono. R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo hidroxi. R7 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. R10 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. R11 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo. R12 es preferentemente un átomo de hidrógeno. R13 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. R14 es preferentemente un átomo de oxígeno. R 5 es preferentemente un grupo hidroxi o un grupo OC(0)-R20. Los radicales Z en la posición 4, 11 ó 17, R4 en la posición 4, R7 en la posición 7,R11 en la posición 11 , 13 en la posición 17, en función de Z o R15, y R15 en la posición 17 pueden estar dispuestos tanto en posición a como en posición ß. A continuación se detallan profármacos de esteroides de especial preferencia: I ) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7ct-metilestr-4-en-17B-ilo (12), 2) 4'-sulfamoilbenzoato 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17ß— ¡lo (11 ), 3) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17B-ilo (13), 4) 2',4'-diclorc— 5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17B-ilo, 5) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7cc-metilestr-4-en-17IJ-ilo, 6) 2',3'-dimetoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17B-ilo, 7) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17B-ilo (7), 8) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17B-ilo (8), 9) 2',4'-diclorc— 5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17B-ilo, 10) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17fi-ilo, I I ) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17B-ilo, 12) 2',3'-dimetoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17ß— ilo, 13) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17B-ilo, 14) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17fA-ilo, ) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17B-ilo, ) 2',4'-dicloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17B-ilo, ) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en- 7B-ilo, ) 2',3'-dimetoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17B-ilo, ) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß— ilo (5), ) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo (1 ), ) 2',4'-dicloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17¾-ilo, ) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo, ) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß-??, ) 2',3'-dimetoxi-5,-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß-??, ) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17li-ilo (9), ) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17B-ilo (10), ) 2',4'-d¡cloro-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrostan-17B-ilo (2), ) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17ß-?? (3), ) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17ß-?? (4), ) 2',3'-dimetoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17ß-??, ) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-4-cloro-17a-metilandrosta-1 ,4-dien-17B-ilo (16), ) 4'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-4-cloro-17a-metilandrosta-1 ,4-dien-17B-ilo, ) 3'-sulfamo¡lbenzoato de androst-2-en-17ß-???, ) 2'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß— ilo (6), ) 4'-sulfamoilbenzoato de androst-2-en-17B-ilo, ) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7 -metil-11B-fluorestr-4-en- 7B-ilo (17), ) 4'-sulfamoilfenilpropionato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo (14), ) 3'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-5a-androst-1-en-17B-ilo (15), ) 2'-hidroxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß— ilo (18), ) 2'hidroxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17B-ilo, ) 2'-hidroxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metil-11 B-fluorestr-4-en-17ß-??, 42) 2'-hidrox¡-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17B-ilo, 43) 2'-h¡droxi-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17ß-??, 44) 3'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-4-clorandrost- -en-17U-ilo (19), 45) 3'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-4-cloroandrosta-1 ,4-dien-17li-¡lo (20), 46) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-4-hidroxiestr-4-en-17li-ilo, 47) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-4-hidroxiandrost-4-en-17U-¡lo, 48) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-17B-[(perh¡dropiran-2-il)oxi]estr-4-en-4-ilo (22), 49) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxc— 17B-hidroxiestr-4-en-4-ilo (21 ), 50) 2'-cloro-4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost- -en-17IJ-ilo (23), 51 ) 3'-carboxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ÍJ-ilo (24), 52) 3'-carbamido-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17U-ilo (25). Para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) de la invención se pueden usar ácidos inorgánicos, entre otros, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, entre otros, ácido acético, ácido propiónico.ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico.ácido láctico, ácido mélico, cido mandéli-co, ácido cinámico y ácido metansulfónico. Los compuestos según la invención poseen actividad androgénica, en donde se liberan los esferoides terapéuticamente relevantes por separación del éster del correspondiente compuesto de acuerdo con la fórmula (I). Así se liberan preponderantemente de manera ventajosa andrógenos con un grupo ceto, que poseen una mayor actividad androgénica que los compuestos con un grupo ceto. Por ensayos en I ratas macho castradas sexualmente maduras, II ratas castradas sexualmente maduras y ratas sexualmente maduras adultas, con gónadas intactas, se calcularon la actividad oral androgénica y antigonadalotrópica, así como la influencia de la función hepática de los compuestos según la invención en relación con los compuestos I conocidos.

Breve Descripción de las Figuras Fig. 1 El crecimiento de las glándulas sexuales accesorias (próstata), ensayo de Hershberger / ensayo I, Sustancia 1 : MENT Sustancia 2: compuesto (12) Sustancia 3: compuesto (18). Fig. 2 Determinación del contenido de rLH en suero ensayo I, Sustancia 1 : MENT Sustancia 2: compuesto (12) Sustancia 3: compuesto (18). Fig. 3 Determinación del contenido de colesterol HDL en plasma, Ensayo I Sustancia 1 : MENT Sustancia 2: compuesto (12) Sustancia 3: compuesto (18). Fig. 4 El crecimiento de las glándulas sexuales accesorias (próstata), ensayo de Hershberger / ensayo II, Sustancia 1 : MENT Sustancia 2: compuesto (12). Fig. 5 El contenido de rLH en suero / ensayo II, Sustancia 1 : MENT Sustancia 2: compuesto (12). Fig. 6 El contenido de colesterol HDL en plasma / ensayo II, Sustancia 1: MENT Sustancia 2: compuesto (12). Fig. 7 El contenido de MENT en suero / ensayo II, Sustancia 1 : MENT Sustancia 2: compuesto (12) Medición: 1 hora después de la última aplicación. Fig. 8 El crecimiento de las glándulas sexuales accesorias (próstata), ensayo de Hershberger / ensayo III, Sustancia 1 : MENT Sustancia 2: compuesto (12) Sustancia 4: compuesto (5) . Fig. 9 El contenido de rLH en suero / ensayo III, Sustancia 1: MENT Sustancia 2: compuesto (12) Sustancia 4: compuesto. Fig. 10 El contenido de testosterona en suero / ensayo III, Sustancia 2: compuesto (12) Sustancia 4: compuesto (5). Fig. 11 El contenido de colesterol HDL en suero / ensayo III, Sustancia 2: compuesto (12) Sustancia 4: compuesto (5).

Ensayo (I) en ratas macho castradas sexualmente maduras de más de 8 días Sorprendente e inesperadamente, los compuestos 12 6 18 según la invención en un ensayo (I) en ratas macho castradas sexualmente maduras muestran potentes efectos sobre el crecimiento de las glándulas sexuales accesorias en función de la dosis, mientras que para MENT (7a-etil-19-nortestosterona) sólo se observaron efectos marginales. Inesperadamente, las sustancias según la invención también muestran una actividad antigonadotrópica superior a MENT. Pero respecto de la reducción de HDL, MENT es más potente que las sustancias según la invención. Descripción del ensayo: Método: Se castraron ratas macho con un peso de aproximadamente 45 g de peso corporal y se trataron por vía oral durante 7 días con MENT y los compuestos 12 ó 18 según la invención. El día 8 del ensayo se mató a los animales y se evaluaron los efectos hormonales de las sustancias de ensayo (crecimiento de las glándulas sexuales accesorias, reducción de las hormonas gonadotró-picas en plasma, parámetros de efectos hepáticos: efectos sobre las lipoproteínas HDL). Ensayo (II) en ratas macho castradas sexualmente maduras de más de 8 días El ensayo II) se realizó en ratas macho castradas sexualmente maduras. También aquí se pudieron hallar con las sustancias según la invención, tal como por ejemplo el compuesto 12, efectos sobre el crecimiento de las glándulas sexuales accesorias en función de la dosis, inesperadamente fuertes, mientras que para MENT sólo se observaron efectos marginales. Sorprendentemente, los compuestos según la invención también muestran aqui una actividad antigonadortrópica su-perior a MENT. Respecto de la reducción de HDL, también en este ensayo (II) MENT es más eficaz que las sustancias según la invención. Después de la administración oral de los compuestos según la invención, como por ejemplo del compuesto 12, se alcanzan en plasma niveles de MENT esencialmente más altos que después de la administración de MENT en sí. Descripción del ensayo: Se castran ratas macho adultas de aproximadamente 300 g de peso cor-poral y se tratan por vía durante 7 días con MENT y el compuesto 12 según la invención. El día 8 del ensayo se mató a los animales y se evaluaron los efectos hormonales de las sustancias de ensayo (crecimiento de las glándulas sexuales accesorias, reducción de las hormonas gonadotrópi- cas en plasma, parámetros de efectos hepáticos: efectos sobre las lipoprotelnas HDL, determinación de MENT en plasma). Ensayo (III) en ratas sexualmente maduras adultas, con qónadas intactas de más de 6 semanas En el tercer ensayo (III) en ratas sexualmente maduras adultas, con gónadas intactas, de más de 6 semanas, todas las sustancias de ensayo sólo tenían efectos marginales sobre las glándulas sexuales accesorias, a pesar de que en el curso del tratamiento se produjo inesperadamente una fuerte caída de la testosterona endógena. En este caso, el compuesto 12 según la invención indujo en función de la dosis un aumento de los pesos de la vesícula seminal y la próstata más allá del nivel de los controles intactos. Bajo MENT no se produjo un correspondiente efecto incluso con una dosis extremadamente alta. También se pudo asegurar una superioridad del compuesto 12 según la invención respecto de los efectos antigonadotrópicos. Respecto de la reducción de HDL, MENT es más eficaz que las sustancias según la invención. El compuesto 5 según la invención se caracteriza por modificaciones de los parámetros hepáticos particularmente bajos. Descripción del ensayo Método: Se tratan por vía oral ratas macho adultas de más de 300 g de peso corporal durante 6 semanas con MENT y los compuestos 12 ó 5 según la invención. Al finalizar el ensayo se mató a los animales y se evaluaron los efectos hormonales de las sustancias de ensayo (crecimiento de los testículos y de las glándulas sexuales accesorias, reducción de las hormonas gonadotrópicas y la testosterona en plasma en el curso del ensayo, parámetros de efectos hepáticos: efectos sobre las lipoproteínas HDL). Los sulfamoilbenzoatos de los andrógenos según la invención son, tal como se pudo demostrar en los ensayos (I - II), claramente superiores a los correspondientes andrógenos en cuanto a la actividad androgénica y antigonadotrópica oral. Respecto de los efectos androgénicos terapéuticamente deseados se reducen claramente los efectos que reflejan la influencia de las funcio-nes hepáticas. Ensayo de la unión con eritrocitos Los compuestos 5 ó 12 según la invención, así como los compuestos 1 u 11 según la in- vención se ensayaron en lo que respecta a la unión con eritrocitos. Para los compuestos m-sustituidos se pudieron comprobar uniones con eritrocitos claramente más débiles. Contrariamente a ello, los 4'-sulfamoilbenzoatos muestran una unión más fuerte. Pero lo inesperado en este caso fue que, por ejemplo, el compuesto 12 m-sustituido presenta frente al compuesto 11 p-sustituido, a pesar de una menor fuerza de unión con los eritrocitos, una mayor actividad en el ensayo de Hershberger. Los datos en la tabla 1 ilustran la unión con eritrocitos de los compuestos seleccionados según la fórmula (I). Tabla 1 Unión de compuestos seleccionados con eritrocitos y relación de eritrocitos / plasma determinada Principio y descripción del ensayo: El grupo S02-NH2 de las sustancias de la invención puede producir una acumulación de eritrocitos por fijación en carboanhidrasas. Se mide el desplazamiento del 3-sulfamato de estra- diol de la unión con los eritrocitos, producido por las sustancias de ensayo. Preparación de ensayo: Se mezcla sangre humana con una mezcla de sulfamato de estradiol marcado-14C y no marcado. En el punto de trabajo elegido, los eritrocitos son saturados. La distribución de eritrocitos en plasma es de 40:60. Una segunda muestra de sangre se mezcla con una mezcla de sulfamato de estradiol marcado-14C y sustancia de ensayo no-marcada. La afinidad de unión relativa se calcula a partir de la proporción de sulfamato de estradiol marcado-14C en el plasma : elevada proporción = gran desplazamiento de sulfamato de estradiol 1 C de los eritrocitos por la sustancia de ensayo = gran afinidad de fijación de las sustancias de ensayo en los eritrocitos. Determinación de la relación de distribución de eritrocitos en plasma Se reemplazó sangre heparinizada recién extraída con una cantidad definida de sustancia de ensayo. Se mide la concentración en el plasma obtenido. Se calcula la relación de distribución de eritrocitos en plasma a partir de la concentración medida de toda la sustancia en plasma y la concentración aplicada. Sorprendentemente se pudo comprobar en todos los casos una fijación de la carboanhidrasa (CA I) que se halla en los eritrocitos (Tabla 2). De allí que sea previsible que las sustancias según la invención también tengan efectos terapéuticos relevantes como inhibidores de la carboanhidrasa. Sin embargo, lo significativo de las propiedades androgénicas es la fijación en eritrocitos inducida por la elevada afinidad con carboanhidrasas. Esta fijación es sustancial para una extracción reducida de la sustancia administrada por vía oral durante el primer pasaje por el hígado. La mayor o menor afinidad con las carboanhidrasas eritrocitarias, la liberación más veloz o retardada de este depósito y la siguiente hidrólisis determinan la aptitud terapéutica de los compuestos según la invención. Sorprendentemente se halló que los compuestos según la invención alcanzan niveles tera-péuticamente relevantes con dosis bajas, cuando la relación de la carga de eritrocitos / sustancia en plasma -esperable de otra forma que según el documento DE 10027887.6 A1- es inferior a 10. Mediante los compuestos según la invención, se abre la posibilidad de que se alcancen, con una misma administración de sustancia absoluta, niveles hormonales elevados, de corta duración o bien niveles hormonales uniformemente bajos y de mayor duración. De esta manera varían la potencia y la duración y se posibilita una terapia dirigida al organismo individual. Tabla 2 IC50 valores de inhibición de la carboanhidrasa humana Principio v descripción del ensayo: Las carboanhidrasas catalizan la hidratación con C02. Preparación de ensayo: Se hace pasar una corriente de CO2 constante a través de un amortiguador empapado con carboanhidrasa I. El parámetro de medición es el tiempo necesario para bajar el valor pH a límites definidos. Este parámetro refleja la formación de H2C03 en el medio. Se determinan los valores de inhibición de IC50 pipeteando sustancias de ensayo a la preparación de ensayo. En los rangos de concentración analizados, las sustancias de ensayo producen entre ninguna y una total inhibición de las mencionadas enzimas. Los resultados de los ensayos in vivo (ensayos I - III) y las posibilidades de variación de la potencia y la duración de la acción para una terapia determinada para el organismo individual abren múltiples posibilidades de aplicación para el control de la fertilidad y la terapia de sustitución hormonal (HRT) en el hombre y en la mujer, así como el tratamiento de enfermedades de origen hormonal en el hombre y en la mujer.

Por ello, también son objeto de la presente invención composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula general (I) o bien una sal correspondiente, junto con otro principio activo esteroide, así como con coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente tolerables. Para ello, son principios activos preferidos los análogos de GnRH, los gestágenos, los anti-gestágenos y los glucocorticoides. Estas composiciones farmacéuticas y medicamentos pueden usarse preferentemente para administración oral, aunque también para aplicación rectal, vaginal, subcutánea, percutánea, intravenosa, bucal, transdérmica o intramuscular. Además de los vehículos y/o diluyentes habituales contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) o su sal. Los medicamentos de la invención se preparan de manera conocida en dosis apropiadas, con los materiales de soporte o diluyentes sólidos o líquidos habituales y las sustancias auxiliares farmacéutico-técnicas de uso habitual según la forma de aplicación deseada. Las preparaciones preferidas consisten en una forma de administración apropiada para la aplicación oral.Tales formas de administración son, p.ej. comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones o suspensiones o también formas de depósito. Naturalmente que también se pueden usar preparaciones parenterales, como soluciones inyectables. También se mencionan como preparaciones por ejemplo supositorios y preparaciones para uso vaginal. Los comprimidos se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el principio activo con coad-yuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, desintegrantes como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o sustancias para lograr un efecto de depósito tales como carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden constar de varias ca-pas. De manera similar se pueden preparar grageas recubriendo núcleos preparados en forma análoga a los comprimidos con materiales que se usan habitualmente para recubrir grageas, p. ej. polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, óxido de titanio o azúcar. También el recubrimiento de la gragea puede constar de varias capas, para las cuales se pueden usar los coadyuvantes mencionados para los comprimidos. Las soluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la fórmula general (I) de la invención pueden contener adicionalmente correctores del sabor tales como sacarina, ciclamato o azúcar, así como p. ej. sustancias aromáticas como vainillina o extracto de naranja. Pueden contener también auxiliares de suspensión tal como carboximetilcelulosa sódica o conservantes tal como p-hidroxibenzoatos. Las cápsulas que contienen compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse por ejemplo, mezclando el/los compuesto/s de la fórmula general (I) con un soporte inerte tales como lactosa o sorbita y encapsulando en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar p. ej., mezclando con excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados. Los compuestos según la invención son profármacos de esteroides y poseen actividad an-drogénica. Los compuestos según la invención son apropiados especialmente para la aplicación oral. El esferoide terapéuticamente relevante se libera del compuesto según la invención o su sal por separación del éster. Los compuestos según la invención se caracterizan por una débil unión con los eritrocitos, combinada con una buena actividad androgénica. El factor que sirve en este caso como magnitud para la unión o la acumulación en los eritrocitos, se conoce del documento DE 100 27 887.6 A1 y es inferior a 10 en el caso de los compuestos según la invención. Los compuestos según la invención permiten la aplicación terapéutica del compuesto de eficacia androgénica en forma de una terapia oral, que no son apropiados para esta forma terapéutica debido a una biodisponibilidad oral reducida, por ejemplo la de testosterona, 5a-DHT o MENT. Los compuestos según la invención son apropiados para la terapia sustitutiva, en especial para la terapia sustitutiva en combinación con estrategias antigonadotrópicas y antifértiles en el hombre en combinación con un análogo de GnRH, un gestágeno u otras terapia que llevan a la su- presión de la secreción endogénica endógena. Los compuestos según la invención también son apropiados para la terapia sustitutiva en combinación con glucocorticoides u otras terapias que llevan a la supresión de la secreción androgénica adrenal. Los compuestos según la invención también son apropiados para la terapia sustitutiva en la mujer, en especial después de una reducción típica de la edad de la secreción androgénica ovárica y adrenal. Mediante los compuestos según la invención se minimizan los problemas de la tolerancia hepática. Para los andrógenos convencionales, de aplicación oral, en particular para andrógenos con alquilos C-17, se sabe que el hígado es fuertemente recargado. Los andrógenos contenidos en los compuestos según la invención no recargan el hígado después de su liberación. Mediante los compuestos según la invención se eleva la biodisponibilidad del andrógeno contenido. Es por ello que se reduce la totalidad de la cantidad hormonal que actúa sobre el organismo. La acción hormonal sobre el hígado se reduce en el primer pasaje. Con ello se reducen co-nocidos efectos desfavorables de la terapia androgénica oral sobre el metabolismo de los lípidos (reducción del colesterol HDL, aumento del riesgo aterogénico) y otros productos hepáticos secretados. Los andrógenos se distinguen en sus espectros hormonales de acción y, con ello, en su idoneidad para diversos requerimientos terapéuticos. Los compuestos según la invención facilitan, por medio de la elección del andrógeno contenido, una terapia androgénica diferenciada. Los siguientes ejemplos sirven para explicar más detalladamente la invención, sin limitarla. Disposiciones generales de síntesis Para preparar los andrógenos en que se basa la fórmula general (AII-CII) se pueden usar cuerpos esferoides básicos en sí conocidos. Se pueden usar por ejemplo, los siguientes cuerpos esferoides básicos: testosterona, dihidrotestosterona, 19-nortestosterona, 7a-metil-19-nortestosterona, 7cc-etil-111J-fluoro-19-nortestosterona y 3,3-dimetoxí-estr-5(10)-17-ona (DD 79-213049), epiandrosterona, 5 -androst-2-en-17-ona de epiandrosterona (documento US-A- 3,098,851 ), 7a-metil-11 B-metil-19-nortestosterona, 7a-metil-11 IJ-metiltestos-terona, oxandrolo-na, turinabol oral, 17a-metiltestosterona, etc. Los grupos funcionales contenidos en los materiales de partida para los grupos esteroi-des básicos se pueden proteger o transformar en los correspondientes grupos funcionales even-tualmente de acuerdo con métodos conocidos por el técnico. De esta manera, los grupos ceto se pueden proteger en los materiales de partida como cetales o tiocetales de acuerdo con métodos conocidos por el técnico. Los compuestos 17-ceto pueden ser reducidos en compuestos hidroxilo de acuerdo con métodos conocidos por el técnico. A) Acoplamiento del compuesto esferoide con el grupo Z Variante 1 Reacción con ácidos sulfamoilfenilcarboxilicos Un andrógeno se disuelve en una base tal como, por ejemplo, piridina. A la solución se añaden cantidades correspondientes de un ácido sulfamoilfenilcarboxilico, luego un ácido tal como, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico y por último una carbodiimida tal como, por ejemplo, diciclo-hexilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agita hasta la reacción completa. Luego se añade agua y se acidifica con un ácido tal como, por ejemplo, HCI al 10%. El precipitado se filtra, se lava con agua, solución de NaHC03 y se seca. El residuo se extrae con un solvente orgánico, tal como por ejemplo acetato de etilo, se lava la fase orgánica y con un agente desecante, tal como por ejemplo MgS04. Después de filtrar se concentra y se cromatografía en gel de sílice. Se obtienen los correspondientes androgensulfamoilbenzoatos. Variante 2 Reacción con cloruros de ácido sulfamoilfenilcarboxilico Un andrógeno se disuelve en una base, tal como por ejemplo piridina. A la solución se agrega la correspondiente cantidad de un cloruro de ácido sulfamoilfenilcarboxilico. La mezcla de reacción se agita hasta la reacción total. Luego se añade agua y se acidifica con un ácido tal como, por ejemplo, HCI al 10%. Se extrae con un solvente orgánico tal como, por ejemplo, acetato de etilo, se lava la fase orgánica y se seca con un agente desecante tal como, por ejemplo, MgS0 .

Después de filtrar se concentra y se cromatografía en gel de sílice. Se obtienen los correspondientes androgensulfamoilbenzoatos. Variante 3 Reacción con cloruros de ácido clorosulfonilfenilcarboxílico Se disuelve un andrógeno en una base tal como, por ejemplo, piridina y un solvente orgánico tal como, por ejemplo, cloroformo y se enfría. A la solución se agrega la correspondiente cantidad de un cloruro de ácido clorosulfonilfenilcarboxílico. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta la reacción total. Luego se agita la mezcla de reacción en solución concentrada de amoníaco. La mezcla se concentra y se acidifica con un ácido tal como, por ejemplo, HCI al 10 %. El precipitado se filtra por succión, se lava con agua, se seca y se cromatografía en gel de sílice. Se obtienen los correspondientes androgensulfamoilbenzoatos. Variante 4 Reacción con ciclo-anhídrido del ácido 2-sulfofenilcarboxilico Se disuelve un andrógeno en un solvente orgánico tal como, por ejemplo, cloroformo. Tras agregar ciclo-anhídrido del ácido 2-sulfofenilcarboxílico se agita bajo gas de protección a altas temperaturas. Luego se enfría y se mezcla con una solución concentrada de amoníaco tal como, por ejemplo, solución metanólica de amoníaco. Los solventes se destilan y el residuo se cromatografía en gel de sílice. Se obtienen sales de amonio de éster de ácido 2'sulfofenilcarboxílico de los correspondientes andrógenos, que se disuelven en un solvente orgánico tal como, por ejemplo, CHCI3 bajo gas de protección. Se añade en porciones una cantidad correspondiente de un agente de cloración tal como, por ejemplo, PCI5 o SOCI2. La mezcla de reacción se agita eventualmente a altas temperaturas y luego se vierte brevemente en solución concentrada de NH3. La mezcla se concentra, se filtra la sustancia producida, se lava con agua, se seca y se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene éster de ácido 2'-sulfamoilfenilcarboxílico de los correspondientes andrógenos. Variante 5 Reacción en sulfamidas (NH9SO9NH-) La reacción en las sulfamidas según la invención se produce de acuerdo con métodos co- nocidos por el especialista para su preparación, partiendo de las correspondientes aminas por medio de sulfamida, cloruro de sulfamoilo o aminosulfonilisocianato (P. O. Surke et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851 ; M. Preiss et al. Chem. Ser., 1978, 1915; C.-H. Lee et al., J. Org. Chem., 1990, 6104). Por ejemplo se hace reaccionar un aminobenzoato correspondiente en un solvente orgánico tal como, por ejemplo, tolueno en presencia de una base tal como, por ejemplo, NEt3 con cloruro de sulfamoilo a temperaturas de 20-60° C. La mezcla de reacción se agita hasta la reacción total. Luego se añade agua, se filtra el precipitado, se lava con agua, solución de NaHC03 y se seca. La sustancia se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtienen los correspondientes andro-gensulfamoilaminobenzoatos. B) Síntesis del grupo Z Ácido 2-cloro-4-sulfamoilbenzoico Etapa 1 Se vierten 10 g de sal Na de ácido 2-cloro-toluen-4-sulfónico x H20 en 40 mi de cloruro de tionilo. Tras adicionar 5 mi de DMF se hierve durante 6 h a reflujo. La mezcla de reacción fría se vierte en 200 g de hielo. La sustancia precipitada se lava con agua y se seca. Se obtiene cloruro de ácido 2-cloro-toluen-4-sulfónico. hl-RMN (DMSO-d6): 2,32 (s, 3H, Me), 7,32-7,58 (m (superpuesto), 3H, CH) Etapa 2 Se disuelven 8 g de cloruro de ácido 2-cloro-toluen-4-sulfónico en 25 mi de CHCI3 y lentamente se vierten bajo agitación en 100 mi de solución concentrada de NH3. Al cabo de 10 min de agitación a temperatura ambiente, se concentra la solución hasta la mitad. La sustancia se filtra por succión, se lava con agua y se seca. Se obtiene 2-cloro-4-sulfamoiltolueno. 1H-RMN (DMSO-d6): 2,39 (s, 3H, Me), 7,44 (s, 2H, NH2), 7,55-7,83 (m (superpuesto), 3H, CH) Etapa 3 Se disponen 11 ,67 g de 2-cloro-4-sulfamoiltolueno en 70 mi de agua. Tras añadir 5 g de KMn04 y 0,5 mi de solución saturada de NaHC03 se calienta a reflujo durante 2 h. Tras añadir 2 mi de MeOH se filtra la pirolusita generada y la solución se concentra hasta la mitad. Tras acidificar con HCI al 10 %, la solución se enfría durante 8 horas hasta la cristalización completa. Luego se filtra por succión, se lava con agua y se seca. Se obtiene ácido 2-cloro-4-sulfamoilbenzoico. 1H-RMN (DMSO-de): 7,66 (s, 2H, NH2), 7,80-8,02 (m (superpuesto), 3H, CH), 13,86 (s, 1H, COOH) Ácido 5-sulfamoilisofátlico Se hierven 20 g de sal Na de ácido 5-sulfoisoftálico en 80 mi de cloruro de tionilo bajo la adición de 5 mi de DMF durante 5 horas. La mezcla de reacción fría se vierte en 500 g de hielo y la sustancia producida se filtra por succión, se lava con agua y se seca. Se obtiene dicloruro del ácido 5-clorosulfonilisoftálico. 1H-RMN (CDCI3): 8,98 (s, 2H, H-4,6), 9,11 (s, 1 H, H-2) Etapa 2 Se vierten bajo agitación 10 g de dicloruro de ácido 5-clorosulfonilisoftálico en pequeñas porciones en 150 mi de solución de NH3. La solución se concentra, la sustancia producida se filtra, se lava con agua y se seca. Se obtiene diamida del ácido 5-sulfamoilisoftálico. 1H-RMN (DMSO-d<¡): 7,51 , 7,67, 8,22 (6H, NH2), 8,43 (s, 2H, H-4,6), 8,53 (s, 1 H, H-2) Etapa 3 Se suspende 1 g de diamida del ácido 5-sulfamoilisoftálico en 20 mi de 1 ,4-dioxano. Se agregan 5 mi de HCI al 10 % y la mezcla de reacción se calienta durante 3 h hasta aproximadamente 90° C. Luego se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad. El residuo se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene monoamída de ácido 5-sulfamoilisoftálíco y ácido 5-sulfamoilisoftálico. Cloruro de ácido 4-clorosulfonilbenzoico Se disuelven 15 g de sal K de ácido 4-sulfonbenzoico en 100 mi de solución saturada de amoniaco. La solución se concentra y la sal se seca sobre 2O5. Se disuelven 5 g de la sal en 20 mi de SOCI2. A la mezcla de reacción se agregan 0,3 mi de DMF y se calienta a reflujo durante 2 h.

Se deja enfriar, se añade tolueno a la cristalización y se filtra. El producto se lava con tolueno y se seca. Se obtiene cloruro de ácido 4-clorosulfonilbenzoico que se aplica para otras reacciones.

Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 4'-sulfamoilbenzoato de S-oxoandrost-^-en-'^-ilo Variante 1 Se disuelve 1 ,0 g de testosterona en 10 mi de piridina. Tras añadir 1 ,5 g de ácido p-sulfamoilbenzoico, 200 mg de ácido p-toluensulfónico y 1 ,5 g de diciciohexilcarbodiimida (PCC) se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego se añaden 20 mi de agua. Se acidifica ligeramente con HCI al 10 % (pH = 5). Se filtra el precipitado y se lava 2x con solución saturada de NaHC03 y agua. El residuo seco se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de NaHC03 al 10 % y solución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo (1 ). Variante 2 Se disuelve 1 ,0 g de testosterona en 10 mi de piridina. Tras añadir 1 ,0 g de cloruro de ácido p-sulfamoilbenzoico, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de añadir 20 mi de agua, se acidifica ligeramente con HCI al 10 % (pH = 5). Luego se extrae con acetato de eti-lo. La fase orgánica se separa con solución de NaHC03 al 10 % y se lava con solución saturada de NaCI, se seca sobre MgSCj, se filtra, se concentra y se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-^-ilo (1 ). 1H-RMN (DMSO-d6): 0,95 (s, 3H, H-18), 1 ,17 (s, 3 H, H-19), 4,80 (m, 1 H, H-17cc), 5,64 (s, 1 H, H-4), 7,56 (s, 2H, NH2), 7,92-8,15 (m, 4H, Ar). Ejemplo 2 2'-4'-diclorc— 5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17B-ilo Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de ácido 2,4- d¡cloro-5-sulfamo¡lbenzo¡co y testosterona. 1H-RMN (D SO-d6): 0,90 (s, 3H, H-18), 1 ,16 (s, 3H, H-19), 4,82 (m, 1 H, H-17o), 5,64 (s, 1H, H-4), 7,88 (s, 2H, NH2), 8,02 (s, 1 H, H-Ar), 8,37 (s, 1 H, H-Ar).

Ejemplo 3 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß— ilo (3) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de ácido 2-clorc— 5-sulfamoilbenzoico y testosterona. 1H-RMN (D SO-d6): 0,90 (s, 3H, H-18), 1 ,16 (s, 3H, H-19), 4,77 (m, 1 H, H-17cc), 5,64 (s, 1 H, H-4), 7,56 (s, 2H, NH2), 7,75-8,80 (m, 3H, H-Ar). Ejemplo 3 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß-¡lo (4) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de ácido 2-metoxi-5- sulfamoilbenzoico y testosterona. 1H-RMN (DMSO-d6): 0,90 (s, 3H, H-18), 1 ,16 (s, 3H, H-19), 4,74 (m, 1 H, H-17a), 5,64 (s, 1 H, H-4), 7,33 (m, 1H, H-Ar), 7,35 (s, 2H, NH2), 7,92-8,07 (m, 2H, H-Ar). Ejemplo 5 3'-sulfamoilbenzoato de 3-???3??G?5 -4-6?-17ß-??? (5) Se disuelve 1 g de testosterona en 2 mi de piridina y 2 mi de CHCI3. A la mezcla de reac-ción se agrega a 0o C bajo agitación 1 ,0 mi de cloruro del ácido 3-clorosulfonilben-zoico. Luego se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 15 min. La solución de reacción se vierte en 25 mi de solución concentrada de NH3 y se agita durante 15 min. Luego se destilan los solventes orgánicos. Se acidifica ligeramente con ácido clorhídrico al 10 % (pH = 5). La sustancia precipitada se filtra por succión, se lava con solución de NaHC03 al 10 % y agua, se seca y se cromato-grafía en gel de sílice. Se obtiene 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo (5). H-RMN (CDCI3): 0,98 (s, 3H, H-18), 1 ,21 (s, 3H, H-19), 4,88 (m, 1 H, H-17a), 5,28 (s, 2H, NH2), 5,74 (s, 1 H, H-4), 7,33 (m, 1 H, H-Ar), 7,60-8,60 (m, 4H, H-Ar).

Ejemplo 6 2'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-^-ilo (6) Etapa 1 Sal de amonio de 2'-sulfobenzoato de 3-oxoandrost-4-en-^-ilo Se disuelven 2,5 g de testosterona en 10 mi de cloroformo. Tras añadir 3,5 g de ciclo-anhídrido de ácido 2-sulfobenzoico se agita bajo gas de protección durante 12 h a 50° C. Luego se enfria hasta 0° C y se mezcla con una solución metanólica concentrada de amoníaco. Los solventes se destilan y el residuo se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene sal de amonio de 2'-sulfobenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17li-¡lo. 1H-RMN (DMSO-de): 0,81 (s, 3H, H-18), 1 ,15 (s, 3H, H-19), 4,67 (m, 1H, H-17a), 5,63 (s, 1 H, H-4), 7,33 (m, 1 H, H-Ar), 7,18-7,75 (m, 4H, H-Ar). Etapa 2 2-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17R-ilo (6) Se disuelven 3,95 g de sal de amonio de 2'-sulfobenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo en 160 mi de CHCI3 bajo gas de protección. Se agregan en porciones 6,0 g de PCI5 en el lapso de 1 h. La mezcla de reacción se agita durante 12 h a temperatura ambiente y luego se vierte en 600 mi de solución concentrada de NH3. La mezcla se concentra, la sustancia producida se filtra, se lava con agua, se seca y se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 2'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17fi-ilo (6). 1H-RMN (CDCI3): 0,94 (s, 3H, H-18), 1 ,20 (s, 3H, H-19), 4,90 (m, 1 H, H-17cx), 5,73 (s, 1 H, H-4), 5,80 (s, 2H, NH2), 7,58-8,15 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 7 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17ß— ilo (7) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, partiendo de nandrolona, cloruro de ácido 3-clorosulfonilbenzoico y amoníaco. 1H-RMN (DMSO-d6): 0,98 (s, 3H, H-19), 4,82 (m, 1 H, H-17cc), 5,74 (s, 1 H, H-4), 7,54 (s, 2H, NH2), 7,68-8,38 (m, 4H, H-Ar).

Ejemplo 8 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17 -ilo (8) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de nandrolona y ácido p-sulfamoilbenzoico. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,97 (s, 3H, H-19), 4,80 (m, 1H, H-17a), 5,74 (s, 1H, H-4), 7,57 (s, 2H, NH2), 7,92-8,15 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 9 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17ß— ilo (9) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, partiendo de 17U-hidroxi-5a-androstan-3-ona, cloruro de ácido 3-clorosulfonilbenzoico y amoníaco. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,92 (s, 3H, H-18), 1 ,00 (s, 3H, H-19), 4,79 (m, 1 H, H-17a), 7,54 (s, 2H, NH2), 7,68-8,38 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 10 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17l¾-ilo (10) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de 17íi— hidroxi— 5a-androstan-ona y ácido p-sulfamoilbenzoico. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,92 (s, 3H, H-18), 0,99 (s, 3H, H-19), 4,78 (m, 1H, H-17a), 7,56 (s, 2H, NH2), 7,90-8,13 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 11 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-met¡lestr- -en-17l¾-ilo (11 ) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de 17U-hidroxi-7a-metilestr-en-3-ona (MENT) y ácido p-sulfamoilbenzoico. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,75 (d, 3H, 7a-Me), 0,98 (s, 3H, H-19), 4,82 (m, 1H, H-17<x), 5,72 (s, 1 H, H-4), 7,55 (s, 2H, NH2), 7,92-8,15 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 12 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17l¾-ilo (12) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, partiendo de 17B-hidroxi-7cc- metilestr-4-en-3-ona (MENT), cloruro de ácido clorosulfonilbenzoico y amoníaco. H-RMN (DMSO-de): 0,75 (d, 3H, 7a-Me), 0,98 (s, 3H, H-19), 4,83 (m, 1 H, H-17ct), 5,74 (s, 1 H, H-4), 7,57 (s, 2H, NH2), 7,68-8,38 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 13 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17 -ilo (13) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de 17B-hidroxi-7a-metilestr-en-3-ona (MENT) y ácido 2-cloro-5-sulfamoilbenzoico. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,74 (d, 3H, 7a-CH3), 0,93 (s, 3H, H-19), 4,84 (m, 1 H, H-17cc), 5,72 (s, 1 H, H-4), 7,60 (s, 2H, NH2), 7,75-8, 18 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 14 4'-sulfamoilfenilpropionato de 3-oxoandrost-4-en-17ß— ilo (14) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de ácido 3-(p-sulfamoilfenil)propiónico y testosterona. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,74 (s, 3H, CH3), 1 , 14 (s, 3H, CH3), 2,66 (t, 2H, CH2), 2,92 (t, 2H, CH2), 4,50 (m, 1 H, H-17a), 5,62 (s, 1 H, H-4), 7,28 (s, 2H, NH2), 7,37-7,72 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 15 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-5a-androst-1-en-17ft-ilo (15) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, partiendo de 17B-hidroxi-5cc-androst-1-en-3-ona, cloruro de ácido 3-clorosulfonilbenzoico y amoniaco. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,94 (s, 3H, H-18), 0,99 (s, 3H, H-19), 4,82 (m, 1 H, H-17a), 5,74 (s, 1 H, H-2), 7,21 (s, 1 H, H-1 ), 7,54 (s, 2H, NH2), 7,70-8,38 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 16 3'-sulfamatobenzoato de 3-oxo-4-cloro-17a-metilandrosta-1.4-dien-17B-ilo (16) = sulfamoil-benzoato Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, partiendo de 4-cloro-17a-metil- 11 U-h¡droxiandrosta-1 ,4-dien-3-ona, cloruro de ácido 3-clorosulfonilbenzoico y amoníaco.

H-RMN (DMSO-d6): 1 ,02 (s, 3H, H-18), 1 ,31 (s, 3 H, H-19), 1 ,48 (s, 3H, CH3-17a), 6,30 (d, 1 H, H-2), 7,31 (d, 1 H, H-1 ), 7,53 (s, 2H, NH2), 7,70-8,38 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 17 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo— 7a-metil-11(¾-fluoro-estr-4-en-17&-ilo (17) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, variante 3, partiendo de 17U-hidrox¡- 7a-metil-11B-fluoro-estr-4-en-3-ona, cloruro de ácido 3-clorosulfonilbenzoico y amoniaco. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,77 (d, 3H, 7<x-Me), 1 ,07 (s, 3H, H-18), 4,85 (m, 1 H, H-17a), 5,78 (s, 1 H, H-4), 7,55 (s, 2H, NH2), 7,70-8,38 (m, 4H, H-Ar).

Ejemplo 18 2'-hidroxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en- 7(¾- ilo ( 8) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 1 , variante 1 , partiendo de ácido 2-hidroxi-5- sulfamoilbenzoico y testosterona. 1 H-RMN (DMSO-de): 0,94 (s, 3H, H-18), 1 ,17 (s, 3H, H-19), 4,81 (m, 1H, H-17a), 5,64 (s, 1H, H-4), 7,14 (m, 1 H, H-Ar), 7,36 (s, 2H, NH2), 7,90-8,2 (m, 2H, H-Ar), 11 ,03 (s, 1H, OH). Ejemplo 19 3-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-4-clorandrost-4-en-17B-ilo (19) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, variante 3, partiendo de 3-oxo-4-clorc— 17B-hidroxiandrost-4-eno y cloruro de ácido 3-clorosulfonilbenzoico. 1 H-RMN (DMSO-d6): 0,95 (s, 3H, H-18), 1 ,23 (s, 3H, H-19), 4,81 (m, 1H, H-17a), 7,55 (s, 2H, NH2), 7,75 (m, 1H, H-Ar), 8,05-8,28 (m, 2H, H-Ar), 8,38 (s, 1 H, H-Ar). Ejemplo 20 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-4-clorandrosta-1.4-dien-17I - ilo (20) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, variante 3, partiendo de 3-oxo-4-clore— 17B-hidroxiandrosta-1 ,4-dieno y cloruro de ácido 3-clorosulfonilbenzoico. 1 H-RMN (DMSO-d6): 4,81 (m, 1 H, H-17cc), 7,55 (s, 2H, NH2), 7,75 (m, 1 H, H-Ar), 8,05-8,28 (m, 2H, H-Ar), 8,38 (s, 1 H, H-Ar).

Ejemplo 21 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-17¾-hidroxiestr-4-en-ilo (21 ) Etapa 1 : 4-texildimetilsilíloxi-17 -acetoxiestr-4-en-3-ona Se hacen reaccionar 5,9 g de 4-hidroxi-17B-acetox¡estr-4-en-3-ona en 58 mi de DMF con 12 g de imidazol y 15 mi de cloruro de texildimetilsililo durante 2 h a 35° C. A la solución de reacción se agregan 500 mi de agua. Luego se extrae con acetato de etilo, se seca con MgS0 y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 4— hexildimetilsililoxi-17B-acetox¡estr-4-en-3-ona. 1H-RMN (CDCI3): 0,14 (s, 6H, SiMe), 0,65-0,88 (m (superp.), 15H, texilo, H-18), 2,04 (s, 3H, OAc), 4,60 (m, 1 H, H-17a). Etapa 2: 4 — texildimetilsililoxi— 17B-acetoxiestr-4-en-3-ona Se disuelven 2 g de 4-texildimetilsililoxi-17B-acetoxiestr-4-en-ona en 50 mi de MeOH. Tras añadir 2 g de K2C03 y 2 mi de agua se agita a 30° C durante 2 h. A la solución de reacción se añade 100 mi de agua y se destila lo más posible el MeOH. Luego se extrae con acetato de etilo, se seca con MgS04 y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 4- texildimet¡ls¡l¡lox¡-17IJ-hidrox¡estr-en-3-ona. Etapa 3: 4— texildimetilsililoxi— 17ß- ?6G G???G3?-2-??)???65?G-4-6?-3-??3 1 g de 4-texild¡met¡ls¡l¡loxi-17IJ-hidrox¡estr-4-en-3-ona se hace reaccionar en 16 mi de CH2CI3 con 1,8 mi de dihidropirano y 80 mg de tosilato de piridinio durante 2 h. A la solución de re-acción se añaden 10 mi de solución saturada de Na2C03. Luego se extrae con CH2CI2, se seca con MgS04 y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 4-texildimetilsililoxi-17B-[(perhidropiran-2-il)oxi]estr-4-en-3-ona. Etapa 4: 4-hidroxi-17ß-[(peGhidropiran-2-il)oxilestr-4-en-3-ona 1 g de 4-texildimetilsililoxi-17¾-[(perhidrop¡ran-2-il)oxi]estr-4-en-3-ona se hace reaccio-nar en 20 mi de THF con 300 mg de TBAF durante 1 h a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añaden 10 mi de agua. Luego se extrae con acetato de etilo, se seca con MgS04 y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 4-hidroxi-17B- [(perh¡dropiran-2-¡l)oxi]ester-4-en-3-ona. Etapa 5: 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-17¾-[(perhidropiran-2-il)oxilestr-4-en-4-ilo (22) Se obtiene la sustancia de acuerdo con el Ejemplo 5, variante 3, partiendo de 4-hidroxi-17B-perhidropiran-2-il)oxi]estr-4-en-3-ona y cloruro de ácido 3-clorosulfonilbenzoico. Etapa 6: 3'-sulfamoilbenzoato de 3-???-17ß-?^G???65^-4-6?-4-??? (21 ) Se disuelven 500 mg de 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-17B-[(perhidropiran-2-il)oxi]estr-4-en-4-ilo en 25 mi de acetona y se hacen reaccionar con 3 mi de HCI al 10 % durante 1 h a temperatura ambiente. A la solución de reacción se agregan 10 mi de solución saturada de Na2C03. Luego se destila la acetona y se extrae con acetato de etilo, se seca con MgS04 y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3'-sulfamoilbenzoatos de 3-oxo-17B-hidroxiestr-4-en-4-ilo (21 ). H- MN (DMSO-De): 0,71 (s, 3H, H-18), 3,46 (m, 1H, H-17a), 4,50 (d, 1 H, 4-OH), 7,57 (s, 2H, NH2), 7,75-8,44 (m, 4H, H-Ar). Ejemplo 22 2'-cloro-4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß— ilo (23) Se disuelve 1 ,0 g de testosterona en 20 mi de piridina. Tras añadir 1 ,5 g de ácido 2-cloro-4-sulfamoilbenzoico, 250 mg de ácido p-toluensulfónico y 1 ,5 g de DCC se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego se vierten 100 mi de agua y 30 mi de CHCI3. Se acidifica ligeramente con HCI al 10 % (pH = 5). El precipitado se filtra y se lava con CHCI3. La fase orgánica se separa con solución saturada de NaHC03 al 10 % y solución saturada de NaCI, se lava, se seca sobre gS04, se filtra, se concentra y se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17U-ilo. 1H-RMN (DMSO-d6): 0,89 (s, 3H, H-18), 1 ,16 (s, 3H, H-19), 4,80 (t, 1 H, H-17), 5,64 (s, 1 H, HC=), 7,64 (s, 2H, NH2) Ejemplo 23 3'-carboxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß— ilo (24) Se disuelve 1 ,0 g de testosterona en 3,5 mi de piridina. Tras añadir 1 ,1 g de ácido s- ulfamoilisoftálico y 880 mg de EDC se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego se vierten 10 mi de agua. Se acidifica con HCI al 10 %. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca. Se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3'-carboxi-4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-1 fi— ilo. 1H-RMN (DMSO-d6): 0,96 (s, 3H, H-18), 1 ,17 (s, 3H, H-19), 4,84 (t, 1 H, H-17), 5,64 (s, 1H, HC=), 7,62 (s, 2H, NH2), 7,72, 8,45 (2H, NH2). Ejemplo 24 3'-carbamidc—5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17ß— ilo (25) Se disuelve 1 ,0 g de testosterona en 3,5 mi de piridina. Tras añadir 1 ,1 g de monoamida del ácido 5-sulfamoilisoftálico y 880 mg de EDC durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego se añaden 10 mi de agua. Se acidifica con HCI al 10 %. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca. Se cromatografía en gel de sílice. Se obtiene 3'-carbamido-4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17fi-ilo. 1H-RMN (DMSO-de): 0,95 (s, 3H, H-18), 1 ,17 (s, 3H, H-19), 4,83 (t, 1 H, H-17), 5,64 (s, 1H, HC=), 7,55 (s, 2H, NH2), 8,35-8,64 (3s, 3H, CH) BIBLIOGRAFÍA (1) Moordian AD, orley JE y Korenman SG (1987) Biological actions of androgens. Endocr. Rev. 8, 1-27. (2) Rommerts FFG (1990) Testosterone: An overview of biosynthesis, transport, metabolism and nongenomic actions. En: Nieschlag E y Behre HM (eds) Testosterone: Action, Defi- ciency, Substitution. 2nd Edition (1998), Springer, Berlín Heidelberg, capítulo 1 , 1-31 ; Wil- son JD, Griffin JE, Russell DW (1993) Steroid 5a-reductase 2 deficiency. Endocr. Rev. 14, 577-93. 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Claims (17)

Reivindicaciones

1. Profármacos de esferoides de la fórmula general (I), grupo Z en los cuales n es un número 0 - 4, R1 es un radical -S02NH2 o -NHS02NH2, en donde R2, R3 y X, X1 son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitrito, un grupo nitro, un grupo alquilo d-s, un grupo CpF2p+1 con p = 1-3, un grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(0)NHR20 u OC(0)NHR21, en donde R20, R21 y R22 son un grupo alquilo C^s, un grupo cicloalquilo C^, un grupo arilo, un grupo alquilenarilo C1-4, un grupo alquilen C^-cicloalquilo o cicloalquilen C^- alquilo C^, así como R20 puede ser, además, un hidrógeno, o R2 es un radical -S02NH2 o -NHS02NH2, en donde R2, R3 y X, X1 son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitrito, un grupo nitro, un grupo alquilo Ci_5, un grupo CpF2p+1 con p = 1-3, un grupo OC(0)-R20, COOR20, OR20, C(0)NHR20 u OC(0)NHR21 , en donde R20, R21 y R22 son un grupo alquilo C^, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo arilo, un grupo alquilenarilo Ci_4, un grupo alquilen Ci-4-cicloalquilo C3_8 o cicloalquilen C^- alquilo C1-4, así como R20 puede ser, además, un hidrógeno, o R3 es un radical -S02NH2 o -NHS02NH2, en donde R2, R3 y X, X1 son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitri- lo, un grupo nitro, un grupo alquilo C^, un grupo CpF2p+1 con p = 1-3, un grupo OC(O)- R20, COOR20, OR20, C(0)NHR20 u OC(0)NHR21, en donde R20, R21 y R22 son un grupo alquilo C,-5, un grupo cicloalquilo C^, un grupo arilo, un grupo alquilenarilo C1-4, un grupo alquilen C^-cicloalquilo C3_8- o clcloalquilen C^-alquilo 01-4, así como R20 también pue- de ser un hidrógeno, y ESTEROIDE es un sistema cíclico esteroide de acuerdo con las fórmulas generales (All - Cll): Cll en donde Y es un átomo de oxígeno o de carbono, R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo, trifluorometilo, hidroxi, tri(alquil C^sililoxi, alcoxi 0,-5 o heterocicloalquiloxi C2-5, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, R 0 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, R11 es un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo OC(0)-R20, un grupo metilo o etilo, R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, R13 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etilo, etinilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, R14 es un átomo de hidrógeno, un grupo OH o un átomo de oxígeno unido a través de un enlace doble, R15 es un grupo hidroxi, tri(C --6— alqui))sil¡loxi, alcoxi C^s, un grupo OC(0)-R20 o un grupo hete- rocicloalquiloxi C2-5, en donde se puede hallar un enlace doble adicional en la posición 4,5, y cuando Y es un átomo de carbono, se pueden hallar enlaces dobles adicionales en la posición 1 ,2 o cuando el radical R14 es un átomo de hidrógeno o un grupo OH, en la posición 2,3, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADOS PORQUE n es 0, 1 ó 2.

3. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, CARACTERIZADOS PORQUE R1 representa un radical -S02NH2 o -NHS02NH2.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, CARACTERIZADOS PORQUE R1 representa un grupo -S02NH2.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, CARACTERIZADOS PORQUE R1, R2 o R3 representan un grupo -S02NH2.

6. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADOS PORQUE R1, R2, R3, siempre que no representen -S02NH2 o -NHS02NH2, asi como X y X1 son, de modo independiente entre si, un átomo de hidrógeno, de flúor, de color, un grupo hidroxi o un grupo metoxi.

7. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, CARACTERIZADOS PORQUE ESTEROIDE es un sistema cíclico esteroide de las subfórmulas generales All y BU.

8. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, CARACTERIZADOS PORQUE, de modo independiente entre sí, Y es un átomo de carbono y/o R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo hidroxi y/o R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y/o R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y/o R11 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo y/o R12 es un átomo de hidrógeno y/o R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R 4 es un átomo de oxígeno y/o R15 es un grupo hidroxi o un grupo OC(0)-R20.

9. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, a saber: 1 ) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17li-ilo (12), 2) 4'-sulfamoilbenzoato 3-oxo-7a-metilestr-4-en- 7B-ilo (11 ), 3) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17B-ilo (13), 4) 2',4'-dicloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17B-ilo, 5) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17(S— ilo, 6) 2',3'-dimetoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17ß-???, 7) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17IJ-ilo (7), 8) 4'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17ß— ilo (8), 9) 2',4'-dicloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17B-ilo, 10) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17B-ilo, 11 ) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17ß— ilo, 12) 2',3'-dimetoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17li-ilo, 13) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17B-ilo, 14) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17B-ilo, 15) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17&-ilo, 16) 2',4'-dicloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en- 7B-ilo, 17) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17ß— ilo, 18) 2',3'-d¡metox¡-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-7a-metilandrost-4-en-17IJ-ilo, 19) 3'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo (5), 20) 4'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17IJ-ilo (1 ), 21 ) 2',4'-dicloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo, 22) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo, 23) 2'-metoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo, 24) 2',3'-dimetoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo, 25) 3'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrostan-17(J-ilo (9), 26) 4'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrostan-17IS-ilo (10), 27) 2',4'-dicloro-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrostan-17U-ilo (2), 28) 2'-cloro-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17ß-?? (3), 29) 2'-metoxi-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrostan-17 -ilo (4), 30) 2',3'-dimetoxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrostan-17B-ilo, 31 ) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-4-cloro-17a-metilandrosta-1 ,4-dien-17fi-ilo (16), 32) 4'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-4-cloro-17a-met¡landrosta-1 ,4-dien-17ß— ilo, 33) 3'-sulfamoilbenzoato de androst-2-en-17B-ilo, 34) 2'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo (6), 35) 4'-sulfamo¡lbenzoato de androst-2-en-17B-ilo, 36) 3'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-7a-metil-11 B-fluorestr-4-en-17B-¡lo (17), 37) 4'-sulfamoilfenilpropionato de 3-oxoandrost-4-en-17li-ilo (14), 38) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-5a-androst-1-en-17G-ilo (15), 39) 2'-hidroxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17li-ilo (18), 40) 2'h¡drox¡-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrostan-17B-ilo, 41 ) 2'-hidrox¡-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-7ct-met¡l-11 B-fluorestr-4-en-17R-ilo, 42) 2'-hidroxi-5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoestr-4-en-17ß-??, 43) 2'-hidroxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-7a-metilestr-4-en-17B-¡lo, 44) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-4-clorandrost-4-en-17fi-ilo (19), 45) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo- -cloroandrosta-1 ,4-dien-17IS-ilo (20), 46) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxo-4-hidrox¡estr-4-en-17B-ilo, 47) 3'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-4-hidroxiandrost- -en-17U-ilo, 48) 3'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxo-17fi-[(perh¡dropiran-2-il)oxi]estr-4-en-4-¡lo (22), 49) 3'-sulfamoilbenzoato de 3-oxc— 17U-hidroxiestr-4-en-4-¡lo (21 ), 50) 2'-clorc—4'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17B-ilo (23), 51 ) 3'-carboxi-5'-sulfamoilbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17fi-ilo (24), 52) 3'-carbam¡dc— 5'-sulfamo¡lbenzoato de 3-oxoandrost-4-en-17IJ-ilo (25)

10. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, CARACTERIZADA PORQUE contiene otro compuesto de eficacia esteroide.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 , CARACTERIZADA PORQUE el otro compuesto de eficacia esteroide es un glucocorticoide, un gestágeno o un análo-go de GnRH.

13. Uso de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de medicamentos para la terapia de reemplazo hormonal / terapia sustitutiva en el hombre y la mujer.

14. Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a en el control de la fertilidad en el hombre y la mujer.

15. Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades de origen hormonal en el hombre y la mujer.

16. Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 en la prepa-ración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que pueden ser influidas positivamente por la inhibición de la actividad de la carboanhidrasa.

17. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 grupo Z en el cual se hace reaccionar andrógenos con ácido sulfamoilfenilcarboxílico o sus derivados o se hace reaccionar los respectivos compuestos con sulfamida, cloruro de sulfamoilo o aminosulfonili-socianato.