CN102964417A - 17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法 - Google Patents

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王勇
李新宇
付林
廖俊
徐勇
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Abstract

本发明公开了一种17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法，以具有17-羟基的甾族化合物为原料，将原料溶解于非质子溶剂中，依次加入缓冲试剂和催化剂，搅拌均匀后再加入二氢吡喃进行反应；反应完全后，经饱和盐水水洗、减压浓缩、醇类溶剂置换后、加入溶析剂得到17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物。所述的甾族化合物为睾酮、1-睾酮、雄诺龙、诺龙、或宝丹酮。本发明的方法具有反应温和，副产物少，工艺流程简短，适合于此类甾族化合物的工业化生产。

Description

17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物的合成方法，具体涉及一种17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法。
背景技术
甾族化合物17-羟基四氢吡喃醚的种类繁多，在甾体药物羟基保护和脱保护的合成反应中有着重要的应用价值。一方面由于此类化合物对强碱、格氏试剂、烷基锂、金属氢化物、氧化试剂、烷基化和酰基化试剂等均表现出特别的稳定性，且易于在温和条件下脱除，并且羟基保护试剂二氢吡喃具有价廉易得，易于存放等有利条件，极大地丰富了17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的品种；另一方面由于甾体药物比如睾酮的17β-羟基在体内容易代谢失活，如果制成睾酮四氢吡喃醚衍生物后在体内先经酶的催化，再释放出睾酮与受体结合从而产生药效，可以达到提高药物的脂溶性、改善药代动力学性质、提高生物利用率、延长药物作用时间的目的。
中国专利CN01139147.2公开了一种甾族化合物四氢吡喃醚的制备方法，是以1-睾酮为原料在苯作为溶剂、对甲苯磺酸作为催化剂、工作压力0.1MPa的条件下进行反应，反应完全后处理得到粗品。因催化剂对甲苯磺酸的酸性较强导致杂质成分较多，需要采用过硅胶柱层析分离方式拿出产品。该方法在制备过程中使用到一类毒性溶剂苯而且需要加压反应，增大了工业化生产的难度和环保压力；因副产物较多，在精制过程因副产物较多需要采用过硅胶柱层析方式，不仅增大了企业的生产成本，也限制了该类产品的生产规模。
发明内容
本发明目的是针对现有技术的缺陷，提供一种工艺简便，生产成本低，反应条件温和，更适合于工业化生产的17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法。
实现本发明的技术方案是：一种17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法，具有以下步骤：
醚化反应：搅拌下使17-羟基甾族化合物、非质子溶剂、缓冲试剂、催化剂以及二氢吡喃的的体系在室温至回流温度下发生醚化反应；
分离、纯化：反应完全后，经饱和盐水水洗、减压浓缩、醇类溶剂置换后、加入溶析剂得到17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物。
反应式如下：
Figure 918255DEST_PATH_IMAGE002
式中：Ⅰ表示17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物；Ⅱ表示17-羟基甾族化合物；其中1,2位...和4,5位...代表单键或者不存在，当4,5位...代表不存在时5位氢原子为α位氢原子，R1代表氢原子或者甲基。
上述醚化反应步骤中所述的非质子溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷。
上述醚化反应步骤中所述的缓冲试剂为三乙胺，催化剂为对甲苯磺酸。
上述分离、纯化步骤中所述的醇类溶剂为甲醇或者乙醇。
上述分离、纯化步骤中所述的溶析剂为异丙醚。
醚化反应步骤中的17-羟基甾族化合物为睾酮、1-睾酮、雄诺龙、诺龙或宝丹酮，分离、纯化步骤中的17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物则相应为睾酮四氢吡喃醚、1-睾酮四氢吡喃醚、雄诺龙四氢吡喃醚、诺龙四氢吡喃醚或宝丹酮四氢吡喃醚。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.醚化反应不使用高毒溶剂苯，降低了现场生产人员的身体毒害；
2.醚化反应采取常压反应替代加压反应，降低了对生产设备的要求，提高了生产现场的安全性；
3.醚化反应采用对甲苯磺酸催化并加入缓冲试剂三乙胺的方式替代传统仅采用对甲苯磺酸的催化方式，具有反应温和、副产物少的特点；
4. 分离、纯化步骤采用醇类溶剂置换反应溶剂后加入异丙醚析出产品的方式替代硅胶柱层析分离的精制方式，具有不需要拿出粗品、过程简洁、生产成本低、收率高并稳定的特点。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的，下文恰当地省略了公知常规生产方法的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
（实施例1、合成睾酮四氢吡喃醚，即1,2位...代表不存在，4,5位...代表单键，R1代表甲基）
醚化反应：依次将睾酮20g、三氯甲烷160ml、三乙胺0.6ml、对甲苯磺酸1g投入反应瓶中，25℃搅拌10分钟后滴加二氢吡喃12ml。滴毕，升温回流反应3小时。TLC显示反应完全。
分离、纯化：将反应液降温至30℃以下，用饱和盐水200ml×2洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至粘稠状，再用甲醇10ml×2置换后，加入异丙醚5ml、冷冻后抽滤得睾酮四氢吡喃醚精品20g，用HPLC测定成品纯度为98.2%。
以上合成步骤的反应式如下：
Figure 794944DEST_PATH_IMAGE004
（实施例2、合成1-睾酮四氢吡喃醚，即1,2位...代表单键，4,5位...代表不存在，5位氢原子为α位氢原子，R1代表甲基）
醚化反应：依次将1-睾酮10g、三氯甲烷100ml、三乙胺0.2ml、对甲苯磺酸0.4g投入反应瓶中，25℃搅拌10分钟后滴加二氢吡喃8ml。滴毕，升温回流反应3.5小时。TLC显示反应完全。
分离、纯化：将反应液降温至30℃以下，用饱和盐水100ml×2洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至粘稠状，再用乙醇8ml×2置换后，加入异丙醚3ml稍搅拌即有结晶析出，冷冻后抽滤得1-睾酮四氢吡喃醚精品10.5g，用HPLC测定成品纯度为98.6%。
以上合成步骤的反应式如下：
Figure 617407DEST_PATH_IMAGE006
（实施例3、合成雄诺龙四氢吡喃醚，即1,2位...代表不存在，4,5位...代表不存在，5位氢原子为α位氢原子，R1代表甲基）
醚化反应：依次将雄诺龙50g、二氯甲烷300ml、三乙胺2ml、对甲苯磺酸2.5g投入反应瓶中，25℃搅拌10分钟后滴加二氢吡喃36ml。滴毕，于25℃～30℃反应5小时。TLC显示反应完全。
分离、纯化：将反应液用饱和盐水200ml×2洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至粘稠状，再用甲醇15ml×2置换后，加入异丙醚10ml，冷冻后抽滤得雄诺龙四氢吡喃醚精品48g，用HPLC测定成品纯度为98.5%。
以上合成步骤的反应式如下：
Figure 946757DEST_PATH_IMAGE008
（实施例4、合成诺龙四氢吡喃醚，即1,2位...代表不存在，4,5位...代表单键，R1代表氢原子）
醚化反应：依次将诺龙10g、二氯甲烷100ml、三乙胺0.3ml、对甲苯磺酸0.5g投入反应瓶中，25℃搅拌10分钟后滴加二氢吡喃10ml。滴毕，于25℃～30℃反应6小时。TLC显示反应完全。
分离、纯化：将反应液用饱和盐水100ml×2洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至粘稠状，再用乙醇8ml×2置换后，加入异丙醚3ml稍搅拌即有结晶析出，冷冻后抽滤得诺龙四氢吡喃醚精品9.5g，用HPLC测定成品纯度为98.1%。
以上合成步骤的反应式如下：
Figure 301534DEST_PATH_IMAGE002
（实施例5、合成宝丹酮四氢吡喃醚，即1,2位...代表单键，4,5位...代表单键， R1代表甲基）
醚化反应：依次将宝丹酮20g、三氯甲烷220ml、三乙胺0.5ml、对甲苯磺酸0.8g投入反应瓶中，25℃搅拌10分钟后滴加二氢吡喃20ml。滴毕，升温回流反应7小时。TLC显示反应完全。
分离、纯化：将反应液降温至30℃以下，用饱和盐水150ml×2洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至粘稠状，再用乙醇10ml×2置换后，加入异丙醚6ml，冷冻后抽滤得宝丹酮四氢吡喃醚精品19.5g，用HPLC测定成品纯度为98.2%。
以上合成步骤的反应式如下：

Claims (6)

1.一种17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法，其特征在于所述的合成方法按照如下步骤进行：
1）醚化反应：搅拌下使17-羟基甾族化合物、非质子溶剂、缓冲剂、催化剂以及二氢吡喃的的体系在室温至回流温度下发生醚化反应；
2）分离、纯化：反应完全后，经饱和盐水水洗、减压浓缩、醇类溶剂置换后、加入溶析剂得到17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物；
反应式如下：
Figure 703549DEST_PATH_IMAGE001
式中：Ⅰ表示17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物；Ⅱ表示17-羟基甾族化合物；其中1,2位...和4,5位...代表单键或者不存在，当4,5位...代表不存在时5位氢原子为α位氢原子，R1代表氢原子或者甲基。
2.根据权利要求1所述的17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法，其特征在于：醚化反应步骤中所述的非质子溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法，其特征在于：醚化反应步骤中所述的缓冲试剂为三乙胺，催化剂为对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法，其特征在于：分离、纯化步骤中所述的醇类溶剂为甲醇或者乙醇。
5.根据权利要求1所述的17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法，其特征在于：分离、纯化步骤中所述的溶析剂为异丙醚。
6.根据权利要求1至5之一所述的17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法，其特征在于：醚化反应步骤中的17-羟基甾族化合物为睾酮、1-睾酮、雄诺龙、诺龙或宝丹酮，分离、纯化步骤中的17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物则相应为睾酮四氢吡喃醚、1-睾酮四氢吡喃醚、雄诺龙四氢吡喃醚、诺龙四氢吡喃醚或宝丹酮四氢吡喃醚。
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