CN102617660A - 一种全苄基保护β-醇糖苷的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特点是将全苄基的丙炔糖苷与溶剂搅拌按1mol:10~100L混合，搅拌下加入醇受体，然后在FeCl₃/C固体酸催化剂和20~100℃温度下进行糖苷化反应，反应结束后滤出催化剂，滤液经浓缩提纯后得产物为全苄基保护β-醇糖苷，受体为苯甲醇、甲醇、丙烯醇、正丁醇等醇类与丙炔醇苷的当量比为1.0~5.0:1。本发明与现有技术相比具有工艺简单，操作方便，成本低，产率高，避免了高毒化学原料的使用，不污染环境，是一种底物适用范围更广、绿色环保和经济高效的全苄基保护β-醇糖苷的合成方法。

Description

一种全苄基保护β-醇糖苷的制备方法

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体地说是一种全苄基保护β-醇糖苷的制备方法。

背景技术

目前，β-醇糖苷的制备方法主要分为两类：第一类是利用C(2)-位酰基的邻基参与效应，第二类是利用C(2)-位醚类保护，形成锁住α面的中间体，受体从β面进攻，得到β-糖苷。第一类由于C(2)-位酰基的保护，大大降低了给体的反应活性，一般反应时间较长，且伴随有原酸酯副产物的竞争反应 (Crich, D., et al, J. Org. Chem. 1999, 64, 5224–5229)，如果反应在碱性条件下进行，C(2)-位酰基保护基还会迁移到C(1)-位(Ensley, H. E. , et al, Tetrahedron Lett. 2003, 4, 9363–9366)。第二类利用C(2)-位醚类保护，大大提高了给体的反应活性，例如C(2)位是醚类保护基(Boons, G. J. , et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 947–949) 和C(2)位是吡啶甲基保护基(Demchenko, A. V. , et al, Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 7123–7126)，首先作者用到的给体是硫苷，毒性较大，上述反应使用的催化剂为三氟甲磺酸的重金属盐类，价格昂贵且有毒性，最后C(2)-位吡啶甲基保护基的脱除增加了反应步骤。也有是利用三氯乙酰亚胺酯与含金属钯的配合物的络合作用(Nguyen, H. M. , et al, J. Org. Chem. 2009, 74, 1650–1657)，催化剂为金属钯的配合物，价格昂贵且有毒性，而且得到的产物中还含有一定比例的α-糖苷。

综上所述，现有技术生产的β-醇糖苷产物，存在着给体毒性较大或者稳定性较差，催化剂价格昂贵且有毒性，产率低且有α构型的副产物，操作步骤繁琐，严重制约了β-醇糖苷产物的广泛应用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，采用固体酸催化剂进行糖苷化反应，工艺简单、操作方便，收率高，生产成本低，反应条件温和，避免了高毒化学原料的使用，是一种绿色环保和经济高效且很有应用前景的β-醇糖苷制备方法。

实现本发明目的的具体技术方案是：一种全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特点是以全苄基的丙炔糖苷为给体，苯甲醇、甲醇、乙醇、氯乙醇、三氟乙醇、三氯乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙烯醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、戊烯醇、正己醇、环己醇、薄荷醇、异辛醇或癸醇为受体，将给体与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃按1mol:10~100L摩尔体积比混合，搅拌下加入受体，然后在FeCl₃/C固体酸催化剂下进行糖苷化反应，反应温度为20~100℃，反应时间为1~10 h，反应结束后滤出催化剂，滤液经浓缩提纯后得产物为全苄基保护β-醇糖苷；受体与给体的当量比为1.0~5.0 : 1；FeCl₃/C固体酸催化剂与给体的当量比为0.01~0.25:1。 

所述给体的糖基为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖或阿拉伯糖。

所述FeCl₃/C固体酸催化剂与给体的当量比优选0.02~0.20:1。

所述给体与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃摩尔体积比优选1 mol: 20~50L。

所述受体与给体的当量比优选1.0~1.5:1。

所述反应温度优选40~80℃。 

所述FeCl₃/C固体酸催化剂由FeCl₃与活性炭按1：1~10质量比混合后与乙醇加热回流，然后经真空旋蒸脱除乙醇后干燥制得，其FeCl3和活性炭的混合物与乙醇质量体积比为1g: 5~20 ml。

本发明与现有技术相比具有工艺简单、操作方便，生产成本低，产率高，反应条件更温和，避免了高毒化学原料的使用，不污染环境，是一种底物适用范围更广、绿色环保和经济高效的全苄基保护β-醇糖苷的合成方法。

具体实施方式

本发明将全苄基丙炔糖苷与溶剂搅拌混合后加入受体，然后在FeCl₃/C固体酸催化剂下进行糖苷的合成反应，反应结束后过滤催化剂，滤液经浓缩提纯后得产物为全苄基保护β-醇糖苷，其反应的方程式如下：                                                

 

其中：结构式1为全苄基丙炔糖苷；结构式2为受体；结构式3为全苄基β-醇糖苷；

以下将通过具体的实施例对本发明做进一步的阐述： 

实施例1

（一）、固体酸催化剂的制备

取1克FeCl₃（化学纯）与4克活性炭均匀混合后在10mL乙醇（化学纯）中溶解并加热回流10min，回流温度为85℃，然后经压力为850KPa真空旋蒸脱除乙醇，然后在120℃温度下干燥1.5小时，制得FeCl₃/C固体酸催化剂。

（二）、糖苷化反应

在氮气保护下，取2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖丙炔糖苷58 mg（0.10 mmol）与5 mL乙腈混合，搅拌下加入0.011 mL（0.120 m mol）正丁醇，然后再加入上述制备的FeCl₃/C固体酸催化剂2 mg，升温至60^oC，进行糖苷化反应， TLC板跟踪监测反应（PE:EA=10:1）, 2 h后TLC监测原料反应完全后滤出催化剂，滤液经浓缩提纯后得产品为2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖正丁醇苷 53.7 mg，其产率为90 %。

对所得产物2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖正丁醇苷进行分析，测试数据如下：

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (3 H, t, J= 7.5 Hz), 1.40-1.46 (2 H, m), 1.62-1.66 (2 H, m), 3.42-3.46 (2 H, m), 3.51-3.58 (2 H, m), 3.62-3.68 (2 H, m), 3.73 (1 H, d, J= 9.5 Hz), 3.96 (1 H, m), 4.38 (1 H, d, J= 8.0 Hz), 4.51 (1 H, d, J= 10.5 Hz), 4.55 (1 H, d, J= 12.5 Hz), 4.61 (1 H, d, J= 12.0 Hz), 4.70 (1 H, d, J= 11.0 Hz), 4.77 (1 H, d, J= 11.0 Hz), 4.80 (1 H, d, J= 10.5 Hz), 4.92 (1 H, d, J= 12.0 Hz), 4.94 (1 H, d, J= 11.5 Hz), 7.14-7.16 (2 H, m), 7.25-7.34 (18 H, m). 

ESI-MS: Calcd for C₃₈H₄₄O₆Na [M+Na]⁺: 619.31, found 619.33.

实施例2 

（一）、固体酸催化剂的制备

取1克FeCl₃（化学纯）与8克活性炭均匀混合后在12mL乙醇（化学纯）中溶解并加热回流20min，回流温度为89℃，然后经压力为750KPa真空旋蒸脱除乙醇，然后在105℃温度下干燥1小时，制得FeCl3/C固体酸催化剂。

（二）、糖苷化反应

在氮气保护下，取2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖丙炔糖苷580 mg（1.0 mmol）与50 mL二氯甲烷混合，搅拌下加入0.09 mL（1.20 m mol）异丙醇，然后再加入上述制备的FeCl₃/C固体酸催化剂10 mg，升温至40^oC，进行糖苷化反应，  TLC板跟踪监测反应（PE:EA=10:1）, 6 h后TLC监测原料反应完全后滤出催化剂，滤液经浓缩提纯后得产品为2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖异丙醇苷 538 mg，其产率为93%。

对所得产物2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖异丙醇苷进行分析，测试数据如下：

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (3 H, d, J= 6.1 Hz), 1.27 (3 H, d, J= 6.2 Hz), 3.49-3.52 (2 H, m), 3.57 (2 H, d, J= 6.2 Hz), 3.77-3.80 (1 H, m), 3.87 (1 H, d, J= 2.4 Hz), 3.96-4.01 (1 H, m), 4.40 (1 H, d, J= 11.9 Hz), 4.41 (1 H, d, J= 7.6 Hz), 4.44 (1 H, d, J= 11.8 Hz), 4.61 (1 H, d, J= 11.7 Hz), 4.69 (1 H, d, J= 11.9 Hz), 4.74 (1 H, d, J= 10.8 Hz), 4.75 (1 H, d, J= 11.8 Hz), 4.92 (1 H, d, J= 11.7 Hz), 4.93 (1 H, d, J= 10.8 Hz), 7.23-7.37 (20 H, m).

ESI-MS: Calcd for C₃₇H₄₂O₆Na [M+Na]⁺: 605.30, found 605.33.

上述各实施例所得全苄基保护β-醇糖苷产物经检测、分析后可以确认为纯的目标产物。

Claims (7)

1.一种全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特征在于以全苄基的丙炔糖苷为给体，苯甲醇、甲醇、乙醇、氯乙醇、三氟乙醇、三氯乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙烯醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、戊烯醇、正己醇、环己醇、薄荷醇、异辛醇或癸醇为受体，将给体与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃按1mol:10～100L摩尔体积比混合，搅拌下加入受体，然后在FeCl₃/C固体酸催化剂下进行糖苷化反应，反应温度为20～100℃，反应时间为1～10h，反应结束后滤出催化剂，滤液经浓缩提纯后得产物为全苄基保护β-醇糖苷；受体与给体的当量比为1.0～5.0:1；FeCl₃/C固体酸催化剂与给体的当量比为0.01～0.25:1。

2.根据权利要求1所述全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特征在于所述给体的糖基为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖或阿拉伯糖。

3.根据权利要求1所述全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特征在于所述FeCl₃/C固体酸催化剂与给体的当量比优选0.02～0.20:1。

4.根据权利要求1所述全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特征在于所述给体与乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环或四氢呋喃摩尔体积比优选1 mol: 20～50L。

5.根据权利要求1所述全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特征在于所述受体与给体的当量比优选1.0～1.5:1。

6.根据权利要求1所述全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特征在于所述反应温度优选40～80℃。

7.根据权利要求1所述全苄基保护β-醇糖苷的制备方法，其特征在于所述FeCl₃/C固体酸催化剂由FeCl₃与活性炭按1：1～10质量比混合后与乙醇加热回流，然后经真空旋蒸脱除乙醇后干燥制得，其FeCl3和活性炭的混合物与乙醇质量体积比为1g: 5～20 ml。