CN102250175A

CN102250175A - 一种2’，3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法

Info

Publication number: CN102250175A
Application number: CN2010101778784A
Authority: CN
Inventors: 叶祥; 曾裕建; 孙珏; 胡林; 周惠; 陈应春
Original assignee: NANJING VARSAL MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: NANJING VARSAL MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2010-05-20
Filing date: 2010-05-20
Publication date: 2011-11-23

Abstract

本发明提供了一种适合实际的工业化大生产和具有较高的收率、质量和良好的稳定性的卡培他滨中间体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法。该卡培他滨中间体的制备方法包括：创新性地使用催化剂三氟甲磺酸三甲基硅酯作为5-氟胞嘧啶的硅烷化试剂，该方法收率高，质量好，工艺简单易于操作。

Description

一种2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体涉及卡培他滨中间体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法。

背景技术

卡培他滨(capecitabine)的化学名是5’-脱氧-5-氟-N₄-戊氧羰基胞苷，即5’-deoxy-5-fluoro-N₄-(pentyloxycarbony)cytidine。

2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷是制备抗肿瘤药物卡培他滨的重要中间体原料。其结构式如下：

目前文献及专利报道的卡培他滨中间体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的合成路线主要有以下三种，先列举如下：

参考文献：Drugs of the Future 1996，21(4)：358-360

参考文献：Bioorganic & Medicinal Chemistry 8(2000)：1697-1706

参考文献：EP0602454

以上三种方法是目前较常采用的，方法一的原料5-脱氧-5-氟胞苷制备方法较繁琐复杂，不适合目前国内的实际生产条件，而且生产成本高。方法二、三采用的催化剂为三甲基氯硅烷及HMDS和四氯化锡其制备收率较低只有50％左右，且质量低，难以直接结晶纯化得到符合要求的目标产物，需要通过硅胶层析纯化后方可结晶纯化得到98％以上的目标产物，使得卡培他滨的生产成本难以降低。因此需要找寻一种能提高收率、质量，降低成本的中间体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的新制备方法。

发明内容：

本发明提供一种卡培他滨中间体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，以5-氟胞嘧啶和5-脱氧三乙酰核糖为原料，以三氟甲磺酸三甲基硅酯为催化剂，在无水条件下制备得到的2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷，副产物少，工艺简单，反应条件温和，易于控制，产品得率与纯度高。

本发明的技术方案如下：

一种2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：以5-氟胞嘧啶和5-脱氧三乙酰核糖为原料，以三氟甲磺酸三甲基硅酯为催化剂，在无水溶剂中制备得到目标产物2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。

所述的2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于如下进行步骤：将5-氟胞嘧啶溶于10-30倍的溶剂中，再加入摩尔量0.3-0.8倍的三氟甲磺酸三甲基硅酯，2倍量的碘化钠，于0±5℃，将该混合物搅拌反应30±5分钟。再加入与5-氟胞嘧啶等摩尔量的5-脱氧三乙酰核糖，于0±5℃左右，搅拌反应2-4小时，过滤，滤液减压浓缩干，加入萃取溶剂和水，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂萃取，萃取液浓缩干，异丙醇结晶即得2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作进一步的解释。

实施例1

将5-氟胞嘧啶(1.29g)溶于30ml无水甲苯中，冷却到0℃左右，搅拌下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.11g)和碘化钠(3.0g)，搅拌反应30分钟。再加入5-脱氧三乙酰核糖(2.6g)，于0℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩干，并在残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，水层再用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。滤过，减压浓缩干，加入5倍量的异丙醇结晶，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(2.67g，81.1％)，HPLC：99.1％，mp 191.0～192.5℃。

实施例2

将5-氟胞嘧啶(1.29g)溶于30ml无水乙腈中，冷却到0℃左右，搅拌下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.11g)和碘化钠(3.0g)，搅拌反应30分钟。再加入5-脱氧三乙酰核糖(2.6g)，于0℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩干，并在残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，水层再用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。滤过，减压浓缩干，加入5倍量的异丙醇结晶，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(2.60g，79.0％)，HPLC：98.7％，mp 190.4～192.5℃。

实施例3

将5-氟胞嘧啶(1.29g)溶于30ml无水二氯甲烷中，冷却到0℃左右，搅拌下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.11g)和碘化钠(3.0g)，搅拌反应30分钟。再加入5-脱氧三乙酰核糖(2.6g)，于0℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩干，并在残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，水层再用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。滤过，减压浓缩干，加入5倍量的异丙醇结晶，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(2.7g，82.0％)，HPLC：99.2％，mp 191.5～192.5℃。

实施例4

将5--氟胞嘧啶(1.29g)溶于30ml无水1，2二氯乙烷中，冷却到0℃左右，搅拌下加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.11g)和碘化钠(3.0g)，搅拌反应30分钟。再加入5-脱氧三乙酰核糖(2.6g)，于0℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩干，并在残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取，水层再用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。滤过，减压浓缩干，加入5倍量的异丙醇结晶，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(2.72g，82.6％)，HPLC：99.0％，mp 191.4～192.6℃。

此较例1

按参考文献：Drugs ofthe Future 1996，21(4)：358-360中的方法实施

将5’-脱氧-5-氟胞苷(50mg)溶于无水吡啶(1.3ml)中。在0℃边搅拌边向该溶液中加入乙酸酐(30ml)。在0℃将反应混合物搅拌3小时。减压除去溶剂后，将残余物在乙酸乙酯和冰冷却的水之间分配。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝9/1作为洗脱剂)纯化，然后在异丙醇中重结晶，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(37mg，53.9％)，HPLC：98.9％，mp 190.5～192℃。

比较例2

按参考文献：Bioorganic & Medicinal Chemistry 8(2000)：1697-1706中的方法实施

在0℃，将碘化钠(3.6g)和三甲基氯硅烷(0.794ml)加入到无水乙腈(15ml)中，此溶液与分子筛4A(200mg)一起搅拌5分钟(在搅拌过程中无色氯化钠沉积出来)。加入1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(2.0g)并在0℃将该混合物搅拌30分钟。然后在0℃加入5ml无水乙腈中的由5-氟胞嘧啶(1.12g)新制备的三甲基氯硅烷化的5-氟胞嘧啶溶液，并在室温连续搅拌3小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液，并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1作为洗脱剂)纯化，然后在异丙醇中重结晶，得到2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(1.24g，50.2％)，HPLC：99.2％，mp 191.1～192.5℃。

比较例3

按参考文献：EP0602454

5-氟胞嘧啶(1.32g，10.0mmol)悬浮于无水甲苯(25ml)中，加入HMDS(2.40ml，11.0mmol)，加热回流反应3h。60℃以下减压浓缩至干，剩余物中加入5-脱氧三乙酰核糖(2.4g，9.0mmol)和无水1，2-二氯乙烷(20ml)，-5℃下滴加无水四氯化锡(1.2ml，9.5mmol)的无水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液，滴毕于0℃反应2h。依次加入碳酸氢钠(2.6g，30.0mmol)和水(2.0ml)，室温搅拌5h。过滤，滤饼用1，2-二氯乙烷洗涤，合并滤液和洗液，用5％碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1作为洗脱剂)纯化，洗脱液浓缩至干，剩余类白色泡沫状固体用异丙醇重结晶，得白色晶体2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(1.44g，48.7％)，HPLC：99.3％，mp 191.6～193℃。

实验结果

实施例1-4比较了不同溶剂的实验效果，结果表明在所用的集中溶剂中，该反应都具有很好的收率，基本能达到80％以上。相较于比较例1-3方法，由于原料以及催化剂的不同，比较例1-3中的目标产物收率，普遍在50％左右，因此新催化剂三氟甲磺酸三甲基硅酯的应用，极大地提高了目标产物收率，明显降低了抗肿瘤药物卡培他滨的成本，使其具有非常大的市场竞争力。

此外，根据实施例1-4和此较例1-3的实验过程发现，实施例1-4由于收率得到极大的提高，使得产品质量不用硅胶柱层析纯化，直接结晶即可达到98.5％以上，完全能满足后续生产的质量要求，使得生产的工艺操作得到简化，更有利于工业化大生产的要求。

Claims

1.-种2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，其特征在于：该方法包括：创新性地首次使用催化剂三氟甲磺酸三甲基硅酯，作为5-氟胞嘧啶的硅烷化试剂。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：其中所述的溶剂为无水甲苯、无水乙腈、无水二氯甲烷、1，2二氯乙烷或为它们二个及二个以上的混合溶剂。

3.根据权利要求书1、2的所述的方法其特征在于：

将5-氟胞嘧啶溶于10-30倍的溶剂中，再加入摩尔量0.3-0.8倍的三氟甲磺酸三甲基硅酯，2倍量的碘化钠，于0±5℃，将该混合物搅拌反应30±5分钟。再加入与5-氟胞嘧啶等摩尔量的5-脱氧三乙酰核糖，于0±5℃左右，搅拌反应2-4小时，过滤，滤液减压浓缩干，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂萃取，萃取液浓缩干，异丙醇结晶即得2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。