CN113980084A - 一种制备古古甾酮的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备古古甾酮的方法，通过式6所示化合物经一步法制备得到，具体包括将式6所示化合物溶解在有机溶剂中，加入自由基引发剂过氧化苯甲酰和催化剂，通入空气进行氧化反应得到所述古古甾酮，所述有机溶剂中包含C3‑C6的酮，所述催化剂包括N‑羟基邻苯二甲酰亚胺和过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐。本发明以更有效的方式，直接通过空气氧化引入16‑位碳基得到目标化合物古古甾酮，其步骤更短，收率更高，更环保。
Figure DDA0003354110060000011

Description

一种制备古古甾酮的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，具体涉及一种制备古古甾酮的方法。
背景技术
古古甾酮也称为没药甾酮、木苦甾酮、香胶甾酮、固甾酮或孕二烯二酮。古古甾酮具有如下化学式1和2所示的两种同分异构体。化学式1为E-4,17(20)-孕二烯-3,16-二酮，也称为E-古古甾酮。化学式2为Z-4,17(20)-孕二烯-3,16-二酮，也称为Z-古古甾酮。
Figure BDA0003354110040000011
许多研究表明，古古甾酮的生物活性至少部分是由于它们作为farnesoid X受体(FXR)配体的作用。同分异构体1和2都被发现都具有选择性调节FXR基因的表达，特别是正向调节细胞色素的表达Cyp7A1，从而诱导胆汁酸中胆固醇的分解代谢，降低胆固醇水平。以前古古甾酮主要从树脂中提取，收率仅1％左右，为了更好地探索古古甾酮的生物活性和药物作用，合成古古甾酮的工作变得非常有意义。
Gioiello et al./Steroids 77(2012)250–254报道了一种高效的合成方法，见如下化学流程，该方法以式3所示的4-AD(4-雄烯-3,17-二酮)为起始原料，经过3-醚化保护得式4所示化合物，再通过witting反应构建17-侧链得式5所示化合物，脱保护得式6所示化合物，再在16-位引入羟基得式7所示化合物，然后经氧化得到化合物1。该路线简洁而且收率较高，也避免了传统工艺的高温黄鸣龙反应，但是合成下述化合物7引入羟基时通常只有少部分E-古古甾酮生成，需要进一步氧化得到E-古古甾酮。因此使得E-古古甾酮的收率大打折扣。
Figure BDA0003354110040000021
因此，本领域需要一种步骤更为简洁且收率更高的制备古古甾酮的方法。
发明内容
因此，本发明提供一种制备古古甾酮的方法，所述古古甾酮为式1所示的4,17-孕二烯-3,16-二酮，所述古古甾酮通过式6所示化合物经一步法制备得到，具体包括将式6所示化合物溶解在有机溶剂中，加入自由基引发剂过氧化苯甲酰和催化剂，通入空气进行氧化反应得到所述古古甾酮，所述有机溶剂中包含C3-C6的酮，所述催化剂包括N-羟基邻苯二甲酰亚胺和过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐。
Figure BDA0003354110040000022
在一种具体的实施方式中，所述过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐为选自二氧化锰、醋酸锰、醋酸钴和碘化亚铜中的一种或多种，优选使用二氧化锰。
在一种具体的实施方式中，所述有机溶剂中还包括酯类协同溶剂，优选所述酯类协同溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或多种。
在一种具体的实施方式中，所述一步法制备过程中，反应温度为30～80℃，优选45～65℃。
在一种具体的实施方式中，引发剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺与式6所示底物的质量比为0.075～0.3：1，优选0.1～0.2：1，过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐与式6所示底物的质量比为0.001～0.1：1，优选0.0015～0.005：1。
也就是说，在现有技术中，甾体17-烯的16位氧化时，会引入部分16-酮及部分16-羟基化合物，而合成古古甾酮需要全部引入16-酮，则17-烯的16位需要经过两步氧化(化合物6生成化合物7以及化合物7生成化合物1)才能得到。而本发明利用空气氧化，以过氧化苯甲酰为引发剂，再加入特殊金属氧化物或盐辅助，可一步完成该反应，且收率较高。
总的来说，本发明以更有效的方式，直接通过空气氧化引入16-位碳基得到目标化合物古古甾酮，其步骤更短，收率更高，更环保。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备得到的古古甾酮的氢谱图。
图2为本发明实施例1中制备得到的古古甾酮的质谱图。
具体实施方式
在一种具体的实施方式中，所述古古甾酮的制备方法包括如下四个步骤，第1步，由式3所示化合物生成式4所示化合物(3位醚化保护步骤)；第2步，由式4所示化合物生成式5所示化合物(17位侧链构建步骤)；第3步，由式5所示化合物生成式6所示化合物(3位脱保护步骤)；以及最重要的第4步，由式6所示化合物生成式1所示化合物(一步法引入16位羰基的步骤)。
Figure BDA0003354110040000031
最重要的，第4步(化合物6→1)，其中加入微量过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐，例如MnO2，便能取得很好的反应效果。推测其原因，一方面是过渡金属钴、锰或铜与有机化合物配对时能产生特殊的空间效应和电子效应，从而有利于提高氧化反应的选择性，另一方面是过渡钴、锰或铜的氧化物或者盐本身具有一定氧化性。
具体地：
第1步，化合物3与甲醇或乙醇在脱水剂和催化剂存在下发生醚化反应。脱水剂可以是原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三甲酯等。反应温度为0～40℃。
第2步，化合物4与乙基三苯基卤化膦(Ph3P+CH2CH3X-)在无水溶剂中和强碱作用下合成化合物5。Ph3P+CH2CH3X-中X可以是氯、溴、碘中的任意一种。溶剂可以是四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或几种。强碱可以是氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等，反应温度为0～120℃。
第3步，化合物5在溶剂中，在酸催化下水解成化合物6，其中溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮等，酸可以为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等，温度为0～40℃。
第4步，化合物6在溶剂中，加入自由基引发剂和催化剂，通入空气进行氧化反应得到化合物1。其中引发剂为过氧化苯甲酰，催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺且同时加入少量过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐(醋酸钴、醋酸锰、二氧化锰和碘化亚铜等)。反应溶剂是C3-C6的酮，可以是直链也可以是支链的酮(如丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮)，还可以是环己酮或环戊酮等。反应溶剂中也可以加入酯类协同溶剂R1COOR2，其中R1可以是C1-C3的直链烷烃，也可以是C2-C3的支链烷烃；R2可以是C2-C4的直链垸烃，也可以是C2-C4的支链烷烃，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、醋酸异丙酯等。反应温度是30-80℃。
实施例1
化合物4的制备：
氮气保护下，于反应瓶加入100g化合物1(4-AD)，110g原甲酸三乙酯，30g无水乙醇搅拌，降温至0-10℃，加入3g对甲苯磺酸，监控反应完毕。加入50g水搅拌0.5小时，加入8％碳酸钠溶液调节pH至8-9，搅拌2小时，过滤，滤饼烘干得101g化合物4，收率92.1％。
化合物6的制备：
氮气保护下，于反应瓶加入130g乙基三苯基溴化膦，1000g无水四氢呋喃，搅拌下加入60g乙基三苯基溴化膦，升温至50-60℃反应2小时，滴加22g化合物4(溶于50g四氢呋喃)，滴加完毕控温55-60℃反应20小时直至反应完毕。降温加入600g水，搅拌0.5小时，加入500ml乙酸乙酯萃取，重复萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓干，加入1000mlTHF，加入20ml 5％盐酸，浓干，用正己烷和乙酸乙酯重结晶得到112.8g化合物6，收率91.3％。
化合物1的制备：
于反应瓶加入50g化合物6，加入400g环己酮和7.5gN-羟基邻苯二甲酰亚胺，搅拌溶清，加入15g过氧化苯甲酰和0.1g二氧化锰，升温至45-50℃，通入空气反应10-15小时，反应完成，浓缩回收环己酮，残留物加入二氯甲烷，过滤，滤液浓缩，甲醇结晶，过滤，烘干得46.5g，收率89.2％。
对比例1
化合物3至化合物6的制备方法与实施例1相同。
化合物1的制备：
于反应瓶加入20g化合物6，加入160g环己酮和3g N-羟基邻苯二甲酰亚胺，搅拌溶清，加入6g过氧化苯甲酰，升温至45-50℃，通入空气反应10-15小时，反应完成，浓缩回收环己酮，残留物加入二氯甲烷，过滤，滤液浓缩，甲醇结晶，过滤，烘干得14.3g，收率68.3％。
由实施例1和对比例1的对比可知，当催化体系中不加过渡金属锰、钴或铜的氧化物或盐时，催化效果较差。
对比例2
化合物3至化合物6的制备方法与实施例1相同。
化合物1的制备：
于反应瓶加入20g化合物6，加入160g环己酮和3g N-羟基邻苯二甲酰亚胺，搅拌溶清，加入6g过氧化苯甲酰和0.1g三氧化铬，升温至45-50℃，通入空气反应10-15小时，反应完成，浓缩回收环己酮，残留物加入二氯甲烷，过滤，滤液浓缩，甲醇结晶，过滤，烘干得10.1g，收率48.2％。
由实施例1和对比例1及对比例2的对比可知，当催化体系中加入三氧化铬时，催化效果比不加任何过渡金属的氧化物或盐时还更差。
对比例3
该对比例为现有技术中由化合物6制备化合物7，再经化合物7制备化合物1的方法。
化合物7的制备：
于反应瓶加入41g二氧化硒，500ml二氯甲烷，加入160g过氧叔丁醇，搅拌0.5小时，滴加22g化合物6(溶于500ml二氯甲烷)，反应完毕，用碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，浓缩，混合物即为化合物7，直接投下一步氧化。
化合物1的制备：
于反应瓶加入64ml草酰氯，11ml DMSO，300ml二氯甲烷，升温45-50℃反应10分钟，滴加化合物7(溶于300ml二氯甲烷)，滴加完毕于45-50℃反应1小时，加入三乙胺淬灭，搅拌，降温，再加入二氯甲烷稀释，分别用3N盐酸，10％碳酸氢钠，25％盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，正己烷/乙酸乙酯重结晶，得E-古古甾酮(化合物1)17.3g，两步收率75.2％。
由实施例1与对比例3的对比可知，实施例1步骤简单，且在同样的反应温度下古古甾酮的收率明显更高。
除了实施例1和对比例1、对比例2以外，本发明的发明人还做了如下试验作为补充的实施例和对比例，详见表1。
表1
Figure BDA0003354110040000061
表1中，对比例5因为反应不完全，无法后处理，因而无法统计产品收率。此外，在没有特殊指明的情况下，表1中其它实施例和对比例中的其它反应条件均与实施例1相同。
由表1可见，实施例2～4中选用醋酸锰、醋酸钴和碘化亚铜代替实施例1中的二氧化锰，所得产品古古甾酮的收率都不如实施例1，但却比对比例1中不添加任何过渡金属的氧化物或盐的催化效果要好。实施例5选用环己酮与乙酸乙酯作为混合有机溶剂，其催化效果也比实施例1略差。对比例4中将本发明的引发剂由过氧化苯甲酰改为使用偶氮二异丁腈，发现其催化效果比实施例1差很多。对比例5～7及对比例1考察了不添加任何过渡金属的氧化物或盐的条件下，反应温度对催化效果的影响，发现反应温度在60-65℃以下时，随着反应温度升高，产品古古甾酮的收率升高；但当反应温度大于65℃时，产品古古甾酮的收率逐步下降。与对比例1相比，对比例8中将有机溶剂由环己酮更换为环戊酮，发现产品古古甾酮的收率略有升高，但升高幅度不大。
表2为催化剂当量筛选结果。实施例1中N-羟基邻苯二甲酰亚胺与底物化合物6的质量比为0.15：1，二氧化锰与底物化合物6的质量比为0.002：1，其古古甾酮的收率为89.2％。表2中考察N-羟基邻苯二甲酰亚胺与底物化合物6的不同质量比或者二氧化锰与底物化合物6的不同质量比时的反应结果，见实施例6～11。在没有特殊指明的情况下，实施例6～11中的其它反应条件均与实施例1相同。
表2
序号 实例 N-羟基邻苯二甲酰亚胺(w) 二氧化锰(w) 收率
1 实施例1 0.15 0.002 89.2％
2 实施例6 0.30 0.002 88.6％
3 实施例7 0.075 0.002 78.9％
4 实施例8 0.15 0.001 85.9％
5 实施例9 0.15 0.005 88.2％
6 实施例10 0.15 0.01 85.6％
7 实施例11 0.15 0.1 75.9％
由表2可见，实施例1和实施例6～7中N-羟基邻苯二甲酰亚胺与式6所示底物的质量比不同，结论是引发剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺与式6所示底物的质量比为0.075～0.3：1时均有不错的催化效果，但优选二者的比例为0.1～0.2：1，更优选0.15：1。实施例1和实施例8～11中二氧化锰与式6所示底物的质量比不同，结论是二氧化锰与式6所示底物的质量比为0.001～0.1：1时均有不错的催化效果，但优选二者的比例为0.0015～0.005：1，更优选0.002～0.005：1。
上述实施例仅为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。在不改变本发明基本构思和实质的情况下，任何其它等同技术特征的变换或修改，都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (5)

1.一种制备古古甾酮的方法，所述古古甾酮为式1所示的4,17-孕二烯-3,16-二酮，其特征在于，所述古古甾酮通过式6所示化合物经一步法制备得到，具体包括将式6所示化合物溶解在有机溶剂中，加入自由基引发剂过氧化苯甲酰和催化剂，通入空气进行氧化反应得到所述古古甾酮，所述有机溶剂中包含C3-C6的酮，所述催化剂包括N-羟基邻苯二甲酰亚胺和过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐。
Figure FDA0003354110030000011
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐为选自二氧化锰、醋酸锰、醋酸钴和碘化亚铜中的一种或多种，优选使用二氧化锰。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述有机溶剂中还包括酯类协同溶剂，优选所述酯类协同溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯和醋酸异丙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述方法，其特征在于，所述一步法制备过程中，反应温度为30～80℃，优选45～65℃。
5.根据权利要求1～3中任意一项所述方法，其特征在于，引发剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺与式6所示底物的质量比为0.075～0.3：1，优选0.1～0.2：1，过渡金属钴、锰或铜的氧化物或盐与式6所示底物的质量比为0.001～0.1：1，优选0.0015～0.005：1。
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