CN113621016A - 一种地屈孕酮关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种地屈孕酮关键中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种地屈孕酮关键中间体的合成方法。本发明所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法是以7,21‑二羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮(1)为原料，经羟基消除反应、氧化反应及羰基保护反应。本发明所述合成方法采用7,21‑二羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮为原料，其可由植物甾醇经生物转化得到，是一种植物源的绿色原料，价格低廉易得，环境友好，更有利于降低原料成本。同时，本发明所述方法的合成路线操作简便、副反应少、所得产物地屈孕酮关键中间体的纯度高、收率高，环境友好，更有利于实现工业化和产业化生产，解决了现有地屈孕酮合成工艺存在的成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。

Description

一种地屈孕酮关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种地屈孕酮关键中间体的合成方法。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5。地屈孕酮是一种高效的黄体激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而防止雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。
地屈孕酮通常由双烯缩酮物经光反应、水解制备而成，如：
比利时专利BE656770公开了以9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛为原料，合成地屈孕酮的方法。其中9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛可以以黄体酮为原料，经羰基保护、氧化、腙化、脱腙、光化学反应后合成得到，但其合成路线及工艺均没有公开。
世界专利WO2016154772报道了以9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛为原料，合成地屈孕酮的方法。其中原料9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛的合成也没有报道。
9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛是由本发明所述的地屈孕酮关键中间体(双烯缩酮物，9α,10β-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛)以汞灯为光源经光化学反应得到。
然而，双烯缩酮物通常需要经过羰基保护、氧化、腙化、脱腙、缩酮反应、双烯反应等多种反应得以制备，整个工艺流程比较复杂，且制备效率低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种新的地屈孕酮关键中间体的合成方法。该方法原料易得，路线简短，成本相对低廉，且污染程度降低，具有重要的经济及社会价值。
本发明所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法，是以7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)为原料，经羟基消除反应、氧化反应及羰基保护反应。
本发明所述的合成方法采用7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(缩写7-OH-4-HBC)为原料，其可由植物甾醇经生物转化得到(如CN109680032A)，是一种植物源的绿色原料，价格低廉易得，环境友好，更有利于降低原料成本。
同时，本发明所述的合成方法的合成路线更简单，操作简便、副反应少、所得产物地屈孕酮关键中间体的纯度高、收率高，环境友好，更有利于实现工业化和产业化生产，解决了现有地屈孕酮合成工艺存在的成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。
本发明所述的合成方法的合成路线如下：
Figure BDA0003248496700000021
进一步地，所述合成方法中，所述羟基消除反应为以化合物(1)为原料，在碱性催化剂和有机溶剂条件下，经过羟基消除反应得式(2)所示三烯化合物，反应式如下：
Figure BDA0003248496700000022
所述羟基消除反应中，所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶中的至少一种。优选地，所述碱性催化剂为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述羟基消除反应中，所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、苯或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或苯。
所述羟基消除反应中，所述化合物(1)、碱性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.1-2):(5-10)；优选地，所述化合物(1)、碱性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.3-0.5):(6-8)。
所述羟基消除反应中，回流反应条件为：于20-50℃搅拌回流反应5-10h；优选地，回流反应条件为：25-35℃，6-8h。
所述羟基消除反应完后，加入水终止反应，洗至中性，减压浓缩有机溶剂，结晶得式(2)所示化合物。
进一步地，所述合成方法中，所述氧化反应为以式(2)为原料，在强氧化性催化剂和有机溶剂条件下，经过氧化反应得式(3)所示双烯化合物，反应式如下：
Figure BDA0003248496700000031
所述氧化反应中，所述强氧化性催化剂为重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾或高碘酸钠中的至少一种；优选地，所述强氧化性催化剂为高锰酸钾和/或高碘酸钠。
所述氧化反应中，所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙醇中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或乙醇。
所述氧化反应中，所述式(2)所示化合物、强氧化性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.05-2)：(5-11)；优选地，所述式(2)所示化合物、强氧化性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.06-0.1)：(8-10)。
所述氧化反应中，反应条件为：50～70℃下反应0.5-1h；优选地，50～60℃下反应0.8-1h。此后，抽滤，滤液减压浓缩除去溶剂，结晶得式(3)所示化合物。
进一步地，所述合成方法中，所述羰基保护反应为以式(3)为原料，在酸性催化剂和有机溶剂条件下，进行缩酮反应得式(4)所示双烯缩酮物，反应式如下：
Figure BDA0003248496700000032
所述羰基保护反应中，所述酸性催化剂为吡啶盐酸盐、氢溴化嘧啶或对甲苯磺酸中的至少一种；优选地，所述酸性催化剂为氢溴化嘧啶和/或对甲苯磺酸。
所述羰基保护反应中，所述有机溶剂为异丙醚、二氯甲烷、甲苯、甘醇二乙醚、乙二醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或甲基叔丁基醚。
所述羰基保护反应中，所述式(3)所示化合物、酸性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.02-1)：(5-10)；优选地，所述式(3)所示化合物、酸性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.03-0.05)：(5-10)。
所述羰基保护反应中，反应条件为：20～40℃反应5-10h；优选地，25-35℃反应5-10h；此后，抽滤，滤液减压浓缩除去溶剂，低温冷却，过滤结晶，所得固体用丙酮洗涤，干燥后得式(4)所示化合物。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明所述合成方法所用的原料7-OH-4-HBC为植物源原料，廉价易得，更有利于降低原料成本。
(2)本发明所述的合成方法的合成路线更简单，操作简便、副反应少、所得产物地屈孕酮关键中间体的纯度高、收率高，环境友好，更有利于实现工业化和产业化生产，解决了现有地屈孕酮合成工艺存在的成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题，使国内自行生产地屈孕酮具备了可能性，具有非常重要经济及社会价值。
附图说明
图1为本发明所述地屈孕酮关键体的合成路线图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域常规实验步骤操作。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为通过市购获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，如图1所示，其包括以下步骤：
(1)消除反应
将式(1)化合物10g、70g二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入4g氢氧化钾，30℃回流反应，回流反应8小时，TLC(薄层色谱法)检测反应无原料，加入100ml水终止反应，分层洗至中性。减压浓缩二氯甲烷，加入30g甲醇，搅拌析晶，放置冰箱冷藏过夜，抽滤，60℃干燥至恒重，得式(2)粗品8.9g，收率89.0％。
(2)氧化反应
将8.9g式(2)化合物、80g乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加热至50℃回流，滴加含高锰酸钾0.4g的水溶液，滴加完，回流反应1小时，抽滤，滤液减压浓缩蒸除丙酮，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(3)粗品8.1g，收率91％。
(3)羰基保护反应
将式(3)化合物8.1g、70g甲基叔丁基醚、0.4g氢溴化嘧啶加入反应瓶中，搅拌溶解，30℃反应8h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(4)粗品8.2g，收率101％。
将8.2g式(4)粗品、150ml丙酮加入到反应瓶中，升温回流至物料溶解，减压蒸除丙酮，至母液量为20ml，冷冻析晶60分钟，抽滤，所得固体用三倍体积的丙酮冲洗，60℃干燥至恒重，得式(4)精品7.4g，HPLC含量99.15％，精制收率90.2％。
经计算，从式(1)到式(4)精品收率74.0％。
实施例2
本实施例提供一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其包括以下步骤：
(1)消除反应
将式(1)化合物10g、65g苯加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入4g氢氧化钠，40℃回流反应，反应8小时，TLC(薄层色谱法)检测反应无原料，加入100ml水终止反应，分层洗至中性。减压浓缩苯，加入30g甲醇，搅拌析晶，放置冰箱冷藏过夜，抽滤，60℃干燥至恒重，得式(2)粗品9.1g，收率91.0％。
(2)氧化反应
将9.1g式(2)化合物、80g乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加热至50℃回流，滴加含高碘酸钠0.4g的水溶液，滴加完，回流反应1小时，抽滤，滤液减压浓缩蒸除丙酮，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(3)粗品8.1g，收率89％。
(3)羰基保护反应
将式(3)化合物8.1g、70g二氯甲烷、0.4g对甲苯磺酸加入反应瓶中，搅拌溶解，30℃反应6h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(4)粗品7.9g，收率97.5％。
将7.9g式(4)粗品、150ml丙酮加入到反应瓶中，升温回流至物料溶解，减压蒸馏丙酮，至母液量为20ml，冷冻析晶60分钟，抽滤，所得固体用三倍体积的丙酮冲洗，60℃干燥至恒重，得式(4)精品7.1g，HPLC含量99.25％，精制收率89.8％。
经计算，从式(1)到式(4)精品收率71.0％。
实施例3
本实施例提供一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其包括以下步骤：
(1)消除反应
将式(1)化合物10g、70g二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入4g氢氧化钠，40℃回流反应，反应10小时，TLC(薄层色谱法)检测反应无原料，加入100ml水终止反应，分层洗至中性。减压浓缩苯，加入30g甲醇，搅拌析晶，放置冰箱冷藏过夜，抽滤，60℃干燥至恒重，得式(2)粗品9.2g，收率92.0％。
(2)氧化反应
将9.2g式(2)化合物、80g二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加热至60℃回流，滴加含高碘酸钠0.4g的水溶液，滴加完，回流反应1小时，抽滤，滤液减压浓缩蒸除丙酮，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(3)粗品8.4g，收率91.3％。
(3)羰基保护反应
将式(3)化合物8.4g、70g二氯甲烷、0.4g氢溴化嘧啶加入反应瓶中，搅拌溶解，35℃反应10h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(4)粗品8.6g，收率102.3％。
将8.6g式(4)粗品、150ml丙酮加入到反应瓶中，升温回流至物料溶解，减压蒸馏丙酮，至母液量为20ml，冷冻析晶60分钟，抽滤，所得固体用三倍体积的丙酮冲洗，60℃干燥至恒重，得式(4)精品7.8g，HPLC含量99.32％，精制收率90.6％。
经计算，从式(1)到式(4)精品收率78.0％。

Claims (10)

1.一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，以7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料，经羟基消除反应、氧化反应及羰基保护反应合成而得。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述羟基消除反应为以7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料，在碱性催化剂和有机溶剂条件下反应得到式(2)所示三烯化合物；
反应式如下：
Figure FDA0003248496690000011
所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶中的至少一种；
所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、苯或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
优选地，所述碱性催化剂为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述有机溶剂为二氯甲烷和/或苯。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述羟基消除反应中，所述7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、碱性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.1-2):(5-10)；
优选地，所述7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮、碱性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.3-0.5):(6-8)。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述羟基消除反应中，回流反应条件为：于20-50℃搅拌回流反应5-10h；
优选地，回流反应条件为：25-35℃，6-8h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述氧化反应为以式(2)为原料，在强氧化性催化剂和有机溶剂条件下，经过氧化反应得式(3)所示双烯化合物；
反应式如下：
Figure FDA0003248496690000021
所述强氧化性催化剂为重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾或高碘酸钠中的至少一种；
所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙醇中的至少一种；
优选地，所述强氧化性催化剂为高锰酸钾和/或高碘酸钠；所述有机溶剂为二氯甲烷和/或乙醇。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述氧化反应中，所述式(2)所示化合物、强氧化性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.05-2)：(5-11)；
优选地，所述式(2)所示化合物、强氧化性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.06-0.1)：(8-10)。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述氧化反应中，反应条件为：50～70℃下反应0.5-1h；
优选地，50～60℃下反应0.8-1h。
8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于，所述羰基保护反应为以式(3)为原料，在酸性催化剂和有机溶剂条件下，进行缩酮反应得式(4)所示双烯缩酮物；
反应式如下：
Figure FDA0003248496690000022
所述酸性催化剂为吡啶盐酸盐、氢溴化嘧啶或对甲苯磺酸中的至少一种；
所述有机溶剂为异丙醚、二氯甲烷、甲苯、甘醇二乙醚、乙二醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种；
优选地，所述酸性催化剂为氢溴化嘧啶和/或对甲苯磺酸；所述有机溶剂为二氯甲烷和/或甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述羰基保护反应中，所述式(3)所示化合物、酸性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.02-1)：(5-10)；
优选地，所述式(3)所示化合物、酸性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.03-0.05)：(5-10)。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述羰基保护反应中，反应条件为：20～40℃反应5-10h；
优选地，25-35℃反应5-10h。
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