CZ303116B6

CZ303116B6 - Zpusob výroby O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových

Info

Publication number: CZ303116B6
Application number: CZ20100996A
Authority: CZ
Inventors: Vlasáková@Ružena; Hájícek@Josef; Zezula@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2012-04-11
Also published as: CZ2010996A3

Abstract

O-substituované kyseliny (2R, 3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenové obecného vzorce I, v nemž R znací skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu benzylovou, 4-methoxybenzylovou skupinu, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, pricemž kyseliny jsou opticky cisté, opticky obohacené, prípadne racemické. Slouceniny obecného vzorce I jsou nové a predstavují duležité intermediáty v syntéze tapentadolu. Dalším rešením je zpusob výroby O-substituovaných kyselin, pricemž se cinnamyl-propanoáty obecného vzorce III, v nemž R má shora uvedený význam, ve stupni A presmykují pomocí silných bází na racemické kyseliny obecného vzorce (.+-.)-I a vyrobené racemické kyseliny obecného vzorce (.+-.)-I, v nemž R má shora uvedený význam, ve stupni B se opticky štepí pomocí krystalizace soli slouceniny (.+-.)-I s chirální bází ve vhodných rozpouštedlech vybraných ze skupiny C1 až C4 nižší alkoholy, aceton, methylethylketon, diethylether, tert-butylmethylether, ethyl-acetát, dichlormethan a voda, nebo jejich smesi.

Description

(57) Anotace:

O-substituované kyseliny (2R, 3 R)-3-( 3-hydroxy fenyl )-2mcthyl-4-pentenové obecného vzorce [, v němž R značí skupinu alkylovou s l až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu benzylovou. 4-methoxybenzylovou skupinu, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž kyselinyjsou opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické. Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a představují důležité intermediáty v syntéze tapentadolu. Dalším řešením je způsob výroby O-substituovaných kyselin, přičemž se cinnamylpropanoáty obecného vzorce III, v němž R má shora uvedený význam, ve stupni A presmykují pomocí silných bází na racemické kyseliny obecného vzorce (±)-I a vyrobené racemické kysel iny obecného vzorce (+)-I, v němž R má shora uvedený význam, ve stupni B se opticky štěpí pomocí krystalizace soli sloučeniny (±)-l schirální bází ve vhodných rozpouštědlech vybraných ze skupiny C'l až C4 nižší alkoholy, aceton, methy lethylket on. diethylether. tert-butyl methy lether, ethyl-acetát, dichlormethan a voda. nebo jejich směsi.

(l

Způsob výroby O-substituovaných kyselin (2/?,3/?}-3-(3-hydroxyfenyl)-2-raethyl-4-pentenových

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby O-substituovaných kyselin (2/?,37?)-3-(3- hydroxylenyl)-2methyl-4-pentenových obecného vzorce I

OOH

Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a představují důležité intermediáty v syntéze tapentadolu.

Dosavadní stav techniky

Tapentadol chemicky (2/?,3/?)-.V,A' dimethyl 3-(3-hydroxyienyl)- 2 -methylpentylamin, působí jako agonista μ-opioidních receptorů a inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu. Byl vyvinut ve formě hydrochloridu (2/?,3/?)--enantiomcru firmou Johnson & Johnson, na základě vývoje firmy Gruenenthal, jako celkové analgetikum.

Podle původního postupu popsaného v dokumentu EP 0 693 475 (CZ 286 441; Gruenenthal GmbH) se tapentadol vyrábí z (25,35)-1 -dimethylamino 3 -(3-methoxyfeny1)-2--methylpentan3-olu vzorce A, který se získává dvěma způsoby Grignardovou adicí na keton, např. adicí 2methoxyfenylmagnesiumbromidu na 1 -dimethyiamino-2 methy 1-3-pentanon. Reakce je nestereoselektivní a získání (2/?,37ř)-stereoizomeru vyžaduje dělení na chirální HPLC koloně. Sloučenina vzorce A se potom převádí na chlorid pomocí thionylchloridu a získaný chlorderivát se redukcí, např. pomocí NaBHýZnCh, převádí na (27?,37?)-V_f V-dimethyl-3-( 3-methoxy fenyl)

2-methylpentylaminu vzorce B, který se nakonec demethyluje působením bromovodíkové kyseliny. Postup je inherentně nevýhodný kvůli náročnému HPLC dělení stereoizomerů na chirální koloně.

Podle procesního patentu WO 2004/108 658 (Gruenenthal GmbH) se sloučenina (25,35)-A převádí působením kyselých činidel, jako např. koncentrované kyseliny chlorovodíkové, na alken vzorce B, který se podrobí diastereoselektivní hydrogenací za vzniku (2/?,3/?)-C, doprovázeného (2R,3R)-C epimerem jako vedlejší látkou. Nevýhodou je vznik diastereoizomemích směsí a nezbytnost stereochemického čištění produktů na konci syntézy.

Obdobný postup, tj, kyselá dehydratace sloučeniny vzorce A a následná hydrogenace alkenu vzorce B, je nárokována rovněž ve WO 2005/000 788 a WO 2007/051 576 (Gruenenthal GmbH).

Tentýž terciární amin vzorce C se alternativně vyrábí podle WO 2008/012 047 (Gruenenthal GmbH) tak, že se l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-l-propanon vzorce D, získaný Mannichovou reakcí z 3'-methoxypropiofenonu, rozštěpí pomocí kyseliny (R,7?)<libenzoylvinné, a jeho (5)-enantiomer se nechá reagovat s ethylmagnesiumbromidem za vzniku (25,35)-stereoizomeru sloučeniny vzorce A jako převažujícího stereoizomerů. Dalším postupem, obdobně jak uvedeno výše, se sloučenina vzorce A kysele dehydratuje a následnou hydrogenací alkenu vzorce B se získá převážně amin (27?,3/?)-C, jehož závěrečnou demethylací se vyrobí nakonec tapentadol. Nevýhody jsou obdobné jako u předchozích postupů.

-1 CZ 303116 B6

Úvodní kroky dalšího postupu podle WO 2008/012 283 (Janssen Pharmaceutica) jsou obdobné jako u předchozího postupu; během nich se nakonec sloučenina (5)-D konvertuje Grignardovou reakcí v převažující (2/ř,3/ř)-A. Nárokovaná deoxygenace se provádí postupem, při němž se nejprve provede pomocí trifluoracetanhydridu O--trifluoracetyláce a následuje hydrogenolýza vodíkem na Pd/C, vedoucí k (2/?,3/?)-C s ee 92,6 %. Deoxygenační metoda se specificky týká methylu jako chránící skupiny fenolického hydroxylu.

Tatáž deoxygenační metoda, s využitím hydrogenolýzy trifluoracetylderivátů je nárokována rovněž ve WO 2008/0120 46 (Gruenenthal GmbH), týká se však chránících skupin fenolického hydroxylu jiných než methylová skupina. Nárokuje se rovněž odchránění, případně tvorba solí. Nevýhodou obou postupů je problém zajištění stereochemické homogenity celého procesu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je výroba opticky čistých nebo obohacených O-substituovaných kyselin (2/č3/?)-3-(3hydroxyfenyl)-2-methyl-4pentenových obecného vzorce I

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, klíčových intermediátů v syntéze tapentadolu, která je založena na diastereoselektivním skeletálním přesmyku enolátů cinnamyl-propanoátú obecného vzorce III

Detailní popis vynálezu ťT-Substituované kyseliny (2/?,37?)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenové obecného vzorce 1 jsou nové sloučeniny představující klíčové intermediáty v syntéze čistého tapentadolu. Toto tvrzení je založeno na experimentálním zjištění, že kyseliny obecného vzorce I jsou dostupné vysoce diastereoselektivním procesem, na který navazuje optické štěpení během nějž dojde i k d iastereo i zom e rn i m u doč i štěn í.

Způsob výroby (L substituováných kyseliny (2Á,3/?)--3-<3 hydroxyťenyl) 2- methyl—l-pentenových, opticky čistých nebo opticky obohacených, obecného vzorce I

-5 .

v němž R značí skupinu alkylovou s l až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž že se O-chráněné cinnamylalkoholy obecného vzorce II

ROOH (U), io v němž R značí totéž co nahoře,

a) propionylují pomocí propionylačních činidel bez rozpouštědla nebo v inertním organickém rozpouštědle, případně v přítomnosti katalyzátorů na sloučeniny obecného vzorce III,

b) získané cinnamyl-propanoáty obecného vzorce lil

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, iso2o propylová nebo terc-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se přesmykují pomocí silných bází na racemické kyseliny obecného vzorce (±)~I 25 c) a nakonec se vyrobené racemické kyseliny obecného vzorce (±)-I

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, iso30 propylová nebo terc-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, opticky štěpí krystalizací soli sloučeniny (±)-I s chirální bází ve vhodných rozpouštědlech vybraných ze skupiny Cl až C4 nižší alkoholy, aceton, methyl ethyl keton, diethylether, terc-butyl35 methylether, ethylacetát, dichlormethan a voda, nebojejich směsi.

-3CZ 303116 B6

Způsob výroby (7-substituo váných kyselin (2/?,37?>-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl—4-pentenových obecného vzorce I, opticky čistých nebo opticky obohacených, zahrnuje následující stupně:

I) Propionylací ťT-chráněných cinnamylafkoholů obecného vzorce II, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc buty lová, nebo skupinu benzylovou nebo 4—meth oxy benzy lovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí pomocí propionylačních činidel, jako je propionanhydrid nebo propionylchlorid. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátorů, jako jsou Lewisovské báze nebo Lewisovské kyseliny, např. dimethylaminopyridin, tributy Ifosfin, chloristan lithný, triio flát trimethyl sily Inatý, skanditý nebo inditý, nebo tetrabrom methan. Propionylace se realizuje v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou dichlormethan, chloroform, toluen, nebo za solvent-free podmínek v rozmezí teplot 10 až 100 °C.

Výhodně se proces realizuje zahříváním alkoholů obecného vzorce II, v němž R má shora uvede15 ný význam, s propionanhydridem bez rozpouštědla, v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalytického tetrabrommethanu, na teplotu 30 až 100 °C. Podle jiného výhodného způsobu provedení se provádí acy láce alkoholů obecného vzorce II působením propiony lchloridů v inertních rozpouštědlech.

2) Klíčovým stupněm celého procesu je přesmyk cinnamyl-propanátů obecného vzorce III, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-buty lová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se sloučeniny vzorce 111 enolizují působením silné báze typu amidů kovů v přítomnosti terciárního aminu za nízkých teplot, a potom během ohřátí na vyšší teploty generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané (±)~kyseliny obecného vzorce I. Enolizace se provádí pomocí přebytku jak amidu kovu, např. lithium-hexamethyldisilazidu nebo lithium-diisopropylamidu, tak i terciárního aminu, např. triethylaminu, v množství mmimálně 2 ekvivalentů, výhodně 2,5 až 3 ekvivalentů v rozmezí teplotě -40 až -80 °C, výhodné při -60 až -70 °C. K přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní teplotu. Proces se realizuje v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu.

Celý pr.>ce.·, je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoizomer s relativní konfigurací ukázanou ve vzorci I s vysokou selektivitou. Diastereoselektivita přesmyku je jen málo ovlivněna teplotou při metalaci, a tímto postupem se získá sloučenina vzorce í s poměrem diastereoizomerů erythro : threo 25 : 1 až 35 : 1. Teplota, při níž se provádí enolizace, je však zásadně důležitá pro dosažení vysokého chemického výtěžku. Tak např. při provádění enolizace a přesmyku sloučeniny obecného vzorce lil, ve kterém R je benzyl, při -70 až -75 °C se získá

ve výtěžku min. 95 % (poměr erythro ; threo 31 : 1), při enolizaci při -50 °C je chemický výtěžek 72 % (erythro : threo 33 : 1), zatímco při teplotě -35 °C výtěžek klesne k 50% (ery45 thro : threo 25 : 1).

Velká výhoda chránících skupin R tkví v tom, že vyrobené (27?,3A)-kyseliny obecného vzorce I jsou vesměs krystalické látky. To se týká zvláště kyselin, v nichž R je skupina fenylmethylová, substituovaná nebo nesubstituovaná na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4—methoxybenzyl, skupina benzhydrylová nebo tritylová. Například racemická kyselina obecného vzorce I, kde R je

-4CZ 303116 B6 benzylová skupina (vzorec Ia) je dobře krystalující látka s t.t. - 98,5 až 102,5 °C, která se připraví v surovém stavu s diastereoizomemí čistotou erythro : threo 30 : 1 až 35 : 1. Krystalizaci surové kyseliny la z vhodných rozpouštědel, jako jsou hexan, heptan, toluen, petrolether nebo jejich směsi s diethyletherem, terc-butyl methy letherem, se pak připraví produkt s diastereo5 izomemí čistotou vyšší než erythro : threo 99 : 1 ve vysokém výtěžku více než 85 %.

Toto čištění je možno z praktických důvodů (ekonomika procesu) vynechat ve všech případech, kdy je cílem získání opticky aktivních produktů obecného vzorce I, jak je osvětleno v následujícím stupni.

V případě kyselin, v nichž je R skupina alkylová, např. methylová nebo ethylová je diastereoselektivita procesu zachována, např. při teplotě -65 °C vznikne surová kyselina lb (obecný vzorec I: R - methyl (Me)) s diastereoizomemí čistotou erythro : threo 32:1 ve výtěžku 78 %.

Olejovitá forma těchto produktů není na závadu, jelikož případné diastereoizomemí dočištění se zrealizuje současně s následným optickým štěpením.

Me je methyl

Stupeň C. Vyrobené racemické č?-substituované kyseliny (27?5',3ó)-3-(3-hydroxyfenyl)-2methyl—4-pentenové obecného vzorce I, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.-butylová, nebo skupinu benzylo25 vou nebo 4—methoxy benzy lovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se opticky štěpí pomocí bazických štěpících činidel, jako je 1-fenyl ethyl amin nebo l-(4-nitrofenyl)-2-amino1,3-propandiol. Proces se realizuje ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou nižší alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, např. methanol, ethanol, 2-propanol, terc-butanol, jako jsou ketony, např. aceton nebo methylethylketon, nebo ethylacetát , nebo dichlormethan, nebo jejich směsi. Mohou se používat rovněž směsi uvedených rozpouštědel s ethery, např. diethylether nebo terc-butylmethylether. Výhodně se štěpení provádí ve směsích uvedených rozpouštědel s vodou. Během štěpení dojde zároveň k efektivnímu diastereoselektivnímu vyčištění kyselin obecného vzorce 1. Proto je možno v lomto stupni bez problémů puužíval suiové racčmícké kyseliny ze stupně 2.

Izolovaná sůl se shora uvedenými bazickými štěpícími činidly se opticky čistí rekrystalizací z uvedených rozpouštědel nebo jejich směsí. Efektivitu postupu ilustrují údaje v následující tabulce (R je benzyl).

	R,R: S,S	[a]_D(c=2,MeOH)	t.t. (°C)	výtěžek na racemát (%)
Surová sůl	93,3 :6,7	48,8	138-144	45
1. krystalizace	99,5 :0,5	59,5	144-149	36

Výrazného Čisticího efektu lze dosáhnout také tím, že se izolovaná sůl vy míchá s vhodným rozpouštědlem, jako je dichlormethan nebo tert-butyl methy lether. Např, vymícháním soli v dichlormethanu se zvýší obsah R,R enantiomeru ve směsi 93,6 % na 98,7 %.

Nakonec z rozštěpené soli se izoluje kyselina obecného vzorce I standardními postupy, např, okyselením a následujícím odsátím (v případě pevné kyseliny), nebo běžnou extrakcí v ostatních případech.

Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu racemických O-substituováných kyselin (2/?,3/ř)-3-(3~hydroxyfenyl)-2-methyl-4—pentenových obecného vzorce (±)-I

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4- methoxy benzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž cinnamyl-propionáty obecného vzorce III

v němž R má shora uvedený význam, se přesmykují pomocí silných bází.

Způsob výroby (±)-kyselin obecného vzorce I, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-butylová, nebo skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4— methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se estery obecného vzorce lil, v němž R má shora uvedený význam, enolizují působením silné báze typu amidů kovů v přítomnosti terciárního aminu za nízkých teplot, a potom během ohřátí na vyšší teploty generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané racemické kyseliny obecného vzorce I. Enolizace se provádí pomocí přebytku jak amidu kovu, např, lithium-hexamethyldisilazidu nebo lith i um-di isopropy lamidu, tak i terciárního aminu, např. triethylaminu, v množství minimálně 2 ekvivalentů, výhodně 2,5 až 3 ekvivalentů v rozmezí teplot -40 az -80 °C, výhodně při -60 až

-70 °C. K přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní teplotu.

Proces se realizuje v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu. Celý proces je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoizomer s vysokou selektivitou. Tímto postupem se získají sloučeniny obecného vzorce (±)-I s poměrem diastereoizomerů erythro : threo 25 : 1 až 35 : 1.

Velmi výhodné je využít jako chránící skupinu R skupinu benzylovou, neboť racemická kyselina la (obecný vzorec 1; R = benzyl) je krystalická látka, která se připraví s diastereoizomemí čistotou erythro : threo 30 : 1 až 35 : 1. Krystalizaci surové kyseliny la (R = benzyl) z vhodných rozpouštědel, jako jsou hexan, heptan, toluen, petrolether nebo jejich směsi s diethyletherem, terc40 buty lmethy letherem, se pak připraví produkt s diastereoizomerní čistotou vyšší než erythro :

threo 99 : 1 ve vysokém výtěžku více než 85 %.

Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu 0-substituovaných kyselin (2Λ,37?)-3-(3-hydroxy fenyl)-2-methyi-4-pentenových, opticky čistých nebo opticky obohacených, obecného vzorce 1

-6CZ 303116 B6

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-butylová nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxy benzy lovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž se racemické O-substituované kyseliny (2RS,3RS)-3(3-hydroxyfenylj-2-methy 1-4-pentenové obecného vzorce (±)-I

v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxy benzy lovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, opticky štěpí pomocí bazických štěpících činidel.

Vyrobené racemické (9-substituované kyseliny (2RS,3A$)-3-(3-hydroxyfenylý-2-methy 1-4pentenové obecného vzorce (±}-I, v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, např. skupina methylová, ethylová, isopropylová nebo terc-butylová, nebo skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se opticky štěpí pomocí bazických štěpících činidel, jako je opticky aktivní 1-fenyl ethy lamin nebo l-(4-nitrofenyl)-2-aminO“ 1,3-propandioI. Způsob se provádí v organických rozpouštědlech, používají se např. nižší alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, např. methanol, ethanol, 2-propanol, terc-butanol, dále se používají ketony, např. aceton nebo methylethylketon, nebo ethylacetát, nebo jejich směsi. Mohou se používat rovněž směsi uvedených rozpouštědel s ethery, např. diethylether nebo terc-butylmethylether. Výhodně se Štěpení provádí ve směsích uvedených rozpouštědel s vodou, přičemž dojde zároveň k diastereoselektivnímu vyčištění.

izolovaná sů! se shora uvedenými bazickými štěpicímí činidly se opticky čistí rekrystalizací z uvedených rozpouštědel nebojejich směsí. Výhodně se může provádět tak, že se izolovaná sůl vy míchá s chlorovaným uhlovodíkem, jako je např. dichlormethan.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

a) Příprava (2&S,3AS)-3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methylpent-4-enové (obecný vzorec (±>—I: R = CH₂Ph)

K 0,95M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu v toluenu (800 ml; 0,76 mol, 2,6 ekv.), vychlazenému na -65 °C, se pod N₂ přidá 120 ml triethylaminu (2,9 ekv.) a potom se během 45 minut

-7CZ 303116 B6 přikapává roztok 85,0 g (0,29 mol) (2£)-3-(3-benzyloxyfenyl)prop-2-en-l-yl-propionátu (obecný vzorec 111: R = CH_?Ph) v 510 ml toluenu. Směs se míchá 2,5 h při teplotě -65 °C a pak se nechá samovolně ohřát (během cca 3 h) na lab. teplotu. Reakční směs se nalije do 1270 ml 5% hydroxidu sodného (dojde k samovolnému ohřátí směsi na cca 30 °C), míchá se 10 min, a naředí s 200 ml methy 1-terc-butyletheru (MTBE) a 200 ml vody. Vodná fáze se oddělí, třepe se s lx 150 ml MTBE, ochladí se v ledové lázni a acidifikuje se přikapáním 95 ml konc. kyseliny chlorovodíkové (pH = 1-2). Produkt se extrahuje lx 500 ml a 2x 250 ml MTBE. Spojené organické výtřepy se suší Na₂SO₄, a po filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se surový produkt obecného vzorce (±)-I (R = CH₂Ph) ve výtěžku 94 % (79,85 g) jako pevný lehce naio žloutlý odparek s t.t. 95 až 101 °C, Poměr diastereoizomerů erythro:threo 30:1.

Produkt se diastereoizomemě dočistí krystalizací ze směsi hexan.MTBE (1:1), získá se 90 % (70,76 g) bílých krystalů s t.t. = 98,5 až 102,5 °C. Poměr diastereoizomerů erythro;threo >99:7.

Surový produkt lze získat také přímým odsátím z acidifikované vodné fáze - vymícháním v ledové lázni vyloučený olej ztuhne. Takto se získá 91 % produktu s t.t. = 93 až 100,5 °C a poměrem diastereoizomerů erythro:threo 35:1.

b) Optické štěpení kyseliny (27?\3/ěS>-3-(3 -benzyloxyfenyl)-2-methylpent-4-enové (obecný vzorec (±>-E R = CH₂Ph)

K roztoku racemické kyseliny 72,94 g (0,25 mol) v ethanolu (1760 ml) se přidá při teplotě 40 °C 33 ml (1 ekviv.) (/?)-l-fenylethylaminu během 5 min. Ke směsi, z níž se vylučují krystaly, se přidá hexan nebo heptan (440 ml; poměr ethanol/hexan 4:1). Potom se reakční směs zahřeje kvaru, udržuje při téže teplotě 15 min, a ponechá chladnout na laboratorní teplotu pres noc. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se směsí ethanol/hexan (100 ml) a suší se ve vakuové sušárně pri t - 50 °C. Získá se 46,33 g (45%) soli s t.t. = 138 až 144 °C, [a]_D - +48,8° (c = 2, MeOH), (2R,3R : 2S,3S) = 93,3:6,7.

io Získaná sůl (45,58 g) se opět krystaluje ze směsi ethanol/hexan (1400 ml) stejným způsobem jako výše. Získá se 37,42 g (36%) soli s t.t. = 143,5 až 149 °C, [a]_D = +59,5° (c = 2; MeOH), (2R,3R : 2S,3S) - 99,5:0,5.

c) Uvolnění kyseliny (2A,3/ř)-3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methylpent-4-enové obecného vzorce 1 (R = CH₂Ph) ze soli s (7?)-l-fenylethylaminem

Sůl kyseliny (2A.3Á)-3-(3-benzyloxyfěnyl)-2-methylpentM-enové obecného vzorce I (R = CH₂Ph) s (7?)-1-fenylethylaminem (37,04 g, 89 mmol) se suspenduje do 740 ml methyl-tercbutyletheru (MTBE), a za míchání se přikape 110 ml IM kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 15 min za laboratorní teploty, vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje ještě lx 50 ml MTBE. Spojené organické podíly se suší Na₂SO₄, zfiltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 26,43 g (100 %) opticky aktivní kyseliny obecného vzorce I (R - CH₂Ph); ve formě nažloutlého oleje, [a]_D = +65,7° (c = 2, MeOH), (2R,3R : 2S,3S - 99,5:0,5).

'H-NMR (CDCI,) δ 1,22 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,84 (IH, dq, J= 7,0, 9,3 Hz), 3,51 (1H, t, J =

9,3 Hz), 5,03 (2H, s), 5,06 - 5,16 (2H, m), 5,89 (IH, dt, J = 9,3, 19,4 Hz), 6,80-6,83 (3H, m), 7,16 - 7,42 (6H, m).

-8CZ 303116 B6

Příklad 2

a) Příprava kyseliny (2RS,3/?S)-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpent—4-enové (obecný vzorec (±>-I: R = ^Me)

Ke 342 ml 1M roztoku lithiumhexamethyldisilazidu se pod N₂ přidá 48 ml (2,6 ekv.) triethylaminu a 130 ml toluenu, a po vychlazení na -60 °C se během 20 min přikape roztok 28,51 g (130 mmol) (2/Γ)-3-{3-methoxyfenyl)prop-2-en-l-yl-propanoátu (obecný vzorec III: R Me) io v 50 ml toluenu. Směs se míchá 2,5 h za chlazení na -60 °C, pak se nechá samovolně ohřát (cca

h) za laboratorní teplotu. Reakční směs se nalije do 570 ml 5% hydroxidu sodného, míchá se min, a fáze se oddělí. Vodná fáze se vytřepe 2x 100 ml methyl-terc-butyletheru (MTBE), ochladí ledovou lázní a acidifikuje přikapáním 95 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje 2x 150 ml MTBE. Spojené výtřepy se suší Na₂SO₄, zfiltrují se a odpaří na rotační is vakuové odparce. Získá se surový produkt obecného vzorce III: R = Me) ve formě žlutého oleje.

Výtěžek 19,24 g (67 %), poměr diastereoizomerů erythro:threo >20 : 1.

b) Optické štěpení kyseliny (2RS,3K5)-3-(3~methoxyfenyl}- 2-methylpent 4-enove (obecný vzorec (±)-I: R = Me)

K roztoku 19,21 g (87 mmol) racemické kyseliny (±)-I (R = Me) v 160 ml ethanolu se během min přikape 11,9 ml (/?)-l-feny lethy laminu. Produkt se vylučuje již během míchání. Směs se naředí 100 ml methyl-terc-butyletheru (MTBE) (nebo diethyletheru) a nechá se stát 2h při 10 °C. Sůl se odsaje, promyje se směsí ethanolu/ methyl-terc-butyletheru (MTBE) (nebo diethyl25 etheru) (30 ml), a suší se na vzduchu do konstantní hmotnosti. Získá se 14,82 g (50%) soli, (2R,3R : 2S,3S) = 93:7,

Sůl (14,82 g) se rozpustí v 75 ml vroucího ethanolu, a ponechá se chladnout na lab, teplotu.

Suspenze se naředí MTBE nebo diethyletherem a zpracuje se jak uvedeno výše. Po dalších dvou 30 rekry stali žacích se získá 28 % soli s optickou čistotou >99 %, t.t. = 136 až 148 °C, [ct]o ⁼ +66,6° (c = 2, MeOH), (2R,3R : 2S,3S = 99,4:0,6).

c) Uvolnění kyseliny (2R,3/?}-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpent~4-enové obecného vzorce I (R = Me) ze soli s (R)-l-fenylethylaminem

7,33 g (21 mmol) soli kyseliny (2/č,3R)-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpent-4-enové obecného vzorce I (R = Me) s (7?)-l-fenylethylaminem (5,05 g, 12,1 mmol) se suspenduje v 70 ml ethylacetátu (AcOEt), za míchání se přikape 25 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, a směs se míchá 15 min za laboratorní teploty. Vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje ještě lx 20 mi AcOEt. io Spojené organické podíly se suší Na₂SO₄, a po filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 4,8 g (100 %) opticky čisté (2/2,37?)-kyseliny obecného vzorce I (R = Me) jako téměř bezbarvý olej.

'H-NMR (CDCb) δ 1,21 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,83 (IH, dq, J= 7,0, 9,3 Hz), 3,50 (IH, t, 45 J - 9,3 Hz), 3,77 (3H, s), 5,08 - 5,16 (2H, m), 5,90 (IH, dt, J -9,8, 16,9 Hz).

Příklad 3

Příprava (2£)~3-(3-benzy loxy feny l)prop-2-en-l-yl-propionátu (obecný vzorec III; R = CH₂Ph)

K 83,06 g (0,346 mol) (2E)-3-(3-benzyloxyťenyl)prop-2- eri-l-olu (obecný vzorec II: R = CH₂Ph), předehřátému pod A v lázni 62 °C se přidá propionanhydrid (49,2 ml, 0,384 mol), a po

10 min se přidá tetrabrom methan (5,74 g, 5 % mol.). Během 20 min míchání vznikne homogenní

-9CZ 303116 B6 roztok, který se zahřívá v lázni 62 °C 10 h. Směs se ochladí, naředí se toluenem (420 ml) a promyje se 20% roztokem potaše (200 ml +27 g potaše pevné). Oddělená organická fáze se potom 3 min třepe s IN hydroxidem sodným (200 ml), promyje se vodou (100 ml) a solankou (75 ml), a po filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se surový produkt, který se rozmíchá s hexanem nebo petroletherem (125 ml), a případně se naočkuje. Po 3 h se krystaly odsají a promyjí se tímtéž rozpouštědlem (75 ml) a volně se usuší. Získá se 98,04 g (95,7 %) esteru, t.t. = 61,6 až 62,8 °C.

'H-NMR (CDCh) δ 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,38 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,73 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,07 (2H, s), 6,27 (IH, dt, J = 6,4, 15,9 Hz), 6,32 (IH, d, J = 15,9 Hz), 6,89 (IH, dd, J = 2,5,

8,3 Hz), 6,98 - 7,01 (2H, m), 7,20 - 7,39 (6H, m).

Příklad 4

Příprava (2£j-3-(3inethoxyfenyl)prop-2-en-l-ylpropionátu (obecný vzorec III: R = Me)

Ke směsi 29,3 g (0,24 mol) (2£j -3-(3-methoxyfenyl)prop-2- vn l-olu (obecný vzorec II: R = Me) a 26 ml (0,264 mol, 1,1 ekv.) propionanhydridu se přidá tetrabrommethan 2,99 g (5 % mol.), a vzniklý roztok se zahřívá v lázni 60 °C celkem 10 h. Reakční směs se rozdělí mezí 200 ml vody a 200 ml methy l-terc-butyletheru (MTBE) a oddělená vodná fáze se vytřepe ještě 2x 50 ml MTBE. Spojené organické podíly se promyjí 50 ml IM hydroxidu sodného a 50 ml solanky, vysuší se Na₂SO4 a odpaří se na rotační vakuové odparce. Odparek se vakuově předestiluje: t.v. = 138 až 142 °C/200 Pa, výtěžek 28,6 g (81 %).

‘H-NMR (CD CI₃) δ 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,38 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,81 (3H, s), 4,74 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,28 (IH, dt, J = 6,4, 15,9 Hz), 6,22 (IH, d, J = 15,9 Hz), 6,82 (IH, dd, J = 3,4,

7,9 Hz), 7,23 (IH, t, J = 7,9 Hz).

Příklad 5

Příprava (2£)-3-(3-benzyloxyfenyl)prop-2-en-l-olu (obecný vzorec II: R = CH₂Ph)

Roztok 103,1 g (0,365 mol) ethyl-3'-(benzyloxv)-£’—cinnamátu v suchém toluenu (730 ml) se v atmosféře argonu vychladí ledovou lázní (led + sůl) na -10 °C, a potom se přikape IM roztok d i isobuty lalanu v toluenu během 50 min (teplota v rozmezí -5 až 0 °C). Žlutý roztok se míchá při cca -3 °C 2,5 h, zkontroluje se průběh reakce pomocí TLC, odstaví se chlazení a dále se pomalu míchá přes noc.

Reakční směs vychlazená ledovou lázní na 5 °C se přidá postupně za míchání k 500 ml chlazeného nas. roztoku salmiaku. Potom se přidá nejprve IN kyselina chlorovodíková (500 ml) a potom konc. kyselina chlorovodíková (145 ml). Ke směsi se přidá methyl-terc-buty lether (MTBE; 400 ml) a míchá se dále 30 minut. Vodná fáze se oddělí a vytřepe se MTBE (400 ml, 150 ml). Spojené organické podíly se promyjí 0,5N hydroxidem sodným (380 ml), vodou (380 ml) a solankou (350 ml). Roztok se po filtraci odpaří na rotační vakuové odparce, přičemž produkt prokrystaluje. Získá se 86,17 g (98,2 %) alkoholu obecného vzorce II: R = CH₂Ph) dostatečně čistého pro použití v dalším stupni, t.t. = 60,2 až 63,7 °C.

'H-NMR (CDCh) δ 1,40 (IH, bs), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,08 (2H, s), 6,35 (IH, dt, J - 5,6,

15,9 Hz), 6,59 (IH, d, J “ 15,9 Hz), 6,88 (IH, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7,20 7,39 (6H, m).

- 10CZ 303116 B6

Příklad 6

Příprava (2£)-3-(3-methoxy feny l)prop-2-en-1-olu (obecný vzorec II: R = Me)

Suspenze 15 g (84 mmol) 3-methoxyskořicové kyseliny ve 200 ml sušeného toluenu se v atmosféře dusíku vychladí ledovou lázní, a potom se k ní přikape 1M roztok diisobutylalanu v toluenu (280 ml, 280 mmol) během 30 min, přičemž teplota se udržuje v rozmezí -15 až 0 °C. Vzniklý žlutý roztok se míchá 20 min v ledové lázni a přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs se vychladí ledovou lázní a přikape se 12 ml methanolu a potom během 40 min 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Dvoj fázová směs se míchá 1 h za laboratorní teploty, naředí se 150 ml vody. Oddělená vodná fáze se extrahuje ještě ethylacetátem (2x 100 ml). Spojené organické podíly se promyjí 2x 100 ml 2 M hydroxidu sodného a 100 ml solanky, vysuší se Na₂SO₄, a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 12,22 g (88 %) alkoholu obecného vzorce (I: R = Me jako žlutý olej.

‘H-NMR (CDCh) δ 1,74 (IH, s), 3,79 (3H, s), 4,30 (2H, d, J - 5,6 Hz), 6,34 (IH, dt, J - 5,6,

15,9 Hz), 6,58 (IH, d, J = 15,9 Hz), 6,80 (IH, dd, J = 2,5, 7,9 Hz), 6,91 - 6,98 (2H, m), 7,22 (IH, t, J - 7,9 Hz).

Příklad 7

Příprava ethy l-(£)-3' -{benzyl oxy )c i nnamátu

K 90,36 g (0,47 mol) ethyl-(£)-3'-(hydroxy)cinnamátu se pod N₂ přidá benzyltriethylamonium chlorid (2,14 g; 9,4 mmol), potaš (162,4 g; 1,175 mol) a dimethylformamid (470 ml) a směs se míchá při 25 °C do rozpuštění většiny látky. Potom se přidá 101 ml benzy (bromidu a směs se zahřeje na 80 °C (lázeň). Zbytek benzylbromidu (38,3 ml; celkem 1,175 mol, 2,5 ekv.) se přidá po dvou hodinách a směs se míchá 20 h pri téže teplotě.

Reakční směs se naředí ledovou vodou (825 ml) a extrahuje se třikrát etherem (500 mt, 300 ml, 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (200 ml) a solankou (150 ml), a po vysušení (Na₂SO₄) a filtraci se odpaří na rotační vakuové odparce. Olejovitý odparek se potom připojí na olejovou vývěvu a oddestiluje se těkavý podíl (t.v. 44 až 45 °C/13 Pa). Destilační zbytek se chladí, rozmíchá se s hexanem nebo petroletherem (cca 125 ml) a popřípadě se naočkuje. Po 2 h pri laboratorní teplotě se krystaly odsají a promyjí hexanem nebo petroletherem (75 ml). Krystaly se nechají volně sušit. Výtěžek 94,9 % (125,9 g). Látka je dostatečně čistá pro použití v dalším stupni.

(IH, d, J= 16,0 Hz).

Příklad 8

Příprava (2£)-3-(3-benzy loxy feny I )prop-2-en- 1-olu (obecný vzorec II: R - CH₂Ph)

K roztoku 8,0 g (23 mmol) benzy l-(£)-3'-{benzy loxy )cinnamátu v 55 ml suchého toluenu se při teplotě-15 °C prikape 1M roztok diisobutylalanu v toluenu (51 ml, 51 mmol) během 15 min, tak aby teplota byla < -5 °C. Při této teplotě se reakční směs míchá 2,5 h, pak se reakce ukončí přídavkem 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 30 ml 2M HCl. Po přidání 25 ml MTBE se směs rozdělí, vodná vrstva se extrahuje 2x 20 ml MTBE, spojené organické podíly se promyjí vodou (10 ml) a solankou (10 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří na rotační

- 11 CZ 303116 B6 vakuové odparce. Takto získaný surový produkt (olej) se rozmíchá s 30 ml hexanu, po odsátí a promytí hexanem se získá 87 % (4,85 g) bílých krystalů, t.t. = 60,2 až 63,7 °C 'H-NMR (CDCh) δ 1,40 (IH, bs), 4,32 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,08 (2H, s), 6,35 (IH, dt, J = 5,6, 5 15,9 Hz), 6,59 (IH, d, J - 15,9 Hz), 6,88 (IH, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7,20 7,39 (6H, m).

Příklad 9

Příprava benzy l-(E)-3'-(benzy loxy )cinnamátu

K roztoku 5,0 g (30,5 mmol) 3-(hydroxy)skoncové kyseliny v 100 ml sušeného acetonu se přidá 8,5 g (31,3) mmol potaše a 9,7 ml (2,7 ekv.) benzylbromidu. Reakční směs se retluxuje s vylou15 čením vzdušné vlhkosti 19 h, po schladnutí se směs rozdělí mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (50 ml), vodná vrstva se extrahuje lx 50 ml ethyiacetátu, spojené organické podíly se promyjí lx 20 mi solanky a odpaří na rotační vakuové odparce. Surový produkt ve formě oleje se rozmíchá s 20 ml ethanolu, vzniklé bílé krystaly se odsají a promyjí 2 ml ethanolu. Získá se 8,43 g (80 %) krystalů, t.t. = 53 až 56 °C.

'H-NMR (CDCl·») δ 5,08 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,46 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,00 (IH, dd, J = 2,3, 8,1 Hz), 7.11 - 7,14 (2H, m), 7,25 - 7,45 (11H, m), 7,69 (1H, d, J = 16,0 Hz).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY jo 1. O-substituované kyseliny (
2R,3A)-3-(3-hydroxyfeny 1)—2-methyl—4-pentenové obecného vzorce I

35 v němž R značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu benzylovou, 4-methoxybenzylovou skupinu, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, přičemž kyseliny jsou opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.

40 2. ř7-substituované kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují diastereoizomery erythro : threo v poměru větším než 25 : 1.
3. Způsob výroby O-substituovaných kyselin podle nároků 1 a 2,

45 vyznačující se t í m , že se cinnamyl-propanoáty obecného vzorce III

- 12CZ 303116 B6 v němž R má uvedený význam podle nároku l, ve stupni A přesmykují pomocí silných bází na racemické kyseliny obecného vzorce (<>1 a vyrobené racemické kyseliny obecného vzorce (±)-I, v němž R má uvedený význam podle nároku 1 ve stupni B se opticky štěpí krystalizací soli sloučeniny (±)-I s chirální bází ve vhodných rozpouštědlech.
4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že se ve stupni A používá silná báze amid kovu vybraný z rady lithium-hexamethyídisilazid nebo lithium-diisopropylamid, v přitom nosti terciárního aminu.
5. Způsob výroby podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že se ve stupni A používá amid kovu i terciární amin v množství minimálně 2 ekvivalentů.
6. Způsob výroby podle nároků 3až5, vyznačující se tím, že se přesmyk ve stupni A provádí při teplotě v rozmezí -40 až -80 °C.
7. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve stupni B bazicky Štěpící činidla chirálních bází jsou opticky aktivní 1-fény 1 ethy lamin nebo l-(4-nitrofenyl)-2-amino1,3-propandiol.
8. Způsob výroby podle nároků 3a 7, vyznačující se tím, že se ve stupni B štěpení provádí krystalizací soli ve vhodných rozpouštědlech vybraných ze skupiny Cl až C4 nižší alkoholy, aceton, methylethylketon, diethylether, tert-butyl methy lether, ethylacetát, dichlormethan a voda, nebo jejich směsi.
9. Způsob výroby podle nároků 3, 7a 8, vyznačující se tím, že se soli kyselin obecného vzorce I s l-fenylethylaminem opticky čistí rekrystalizaci.
10. Způsob výroby podle nároků 3 a 7, vyznačující se tím, že se soli kyselin obecného vzorce I s 1-fenyJethylaminem opticky čistí vymícháním s dichlormethanem nebo methylterc-buty letherem.
11. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že se cinnamy 1-propanoáty obecného vzorce III nechají připravit propionylací O-chránených cinnamylalkoholů obecného vzorce II

- 13 CZ 303116 B6

ROOH (ϋ), v němž R má uvedený význam podle nároku 1,

5 použitím propionylaeních činidel bez rozpouštědla nebo v inertním organickém rozpouštědle, případně v přítomnosti katalyzátorů.
12. Způsob výroby podle nároku 11, vyznačující se tím, že se používá jako propionylační činidlo propionanhydrid nebo propionylchlorid.
13. Způsob výroby podle nároků 11 a 12, vyznačující se tím, že se propionylace provádí bez rozpouštědla nebo v inertních organických rozpouštědlech vybraných ze skupiny dichlormethan, chloroform, toluen, v rozmezí teplot 10 až 100 °C.
15 14. Způsob výroby podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalyzátorů, kterými jsou Lewisovské báze nebo Lewisovské kyseliny, vybrané ze skupiny dimethylaminopyridin, tributylfosfin, chloristan lithný, triflát trimethylsilylnatý, skanditý nebo inditý, nebo tetrabrommethan.
20 15. Způsob výroby podle nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že se propionylace provádí bez rozpouštědla v přítomnosti katalyzátoru, kterým je tetrabrommethan nebo d i methy 1aminopyridin.