ES2613850T3 - Procesos de síntesis asimétrica para la preparación de compuestos de aminosulfona - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopólogo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopólogo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopólogo del mismo; que comprende la etapa de reducir una enamina de Fórmula (II):**Fórmula** o una sal o isotopólogo de la misma, por medio de hidrogenación en presencia de (1) un catalizador metálico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metálico/ligando.
Description
DESCRIPCION
Procesos de smtesis asimetrica para la preparacion de compuestos de aminosulfona
1. Campo
En la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de un compuesto de aminosulfona, p.ej., (S)- 5 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanosulfonil)-et-2-ilamina. El compuesto se puede usar en la produccion de moduladores de PDE 4 que contienen sulfona, por ejemplo, (S)-A/-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida y (S)-W-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-3-oxoisoindolin-4-
il)ciclopropanocarboxamida.
2. Antecedentes
10 La produccion incrementada o desregulada del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) se ha implicado en enfermedades inflamatorias, alergicas y autoinmunitarias. Se ha demostrado que el monofosfato de adenosina 3', 5'- dclico (cAMP) desempena un papel en la produccion de TNF-a. La elevacion del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activacion y la liberacion posterior de mediadores inflamatorios, que incluyen TNF-a. El mecanismo celular principal para la inactivacion del cAMP es la ruptura del cAMP mediante una familia de 15 isoenzimas denominadas fosfodiesterasas de nucleotidos dclicos (PDE). La inhibicion de PDE, en particular la PDE de tipo IV (PDE4), es eficaz en la inhibicion de la liberacion de TNF-a.
Por ejemplo, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona es un inhibidor de PDE4 que esta en investigacion actualmente como antiinflamatorio para el tratamiento de una diversidad de afecciones, que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, psoriasis y otras afecciones alergicas, 20 autoinmunitarias y reumatologicas. La forma del enantiomero S de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona se puede preparar haciendo reaccionar la (S)-aminosulfona 1 con el intermedio 2.
Los metodos existentes para sintetizar la (S)-aminosulfona 1 implican la resolucion de la aminosulfona racemica correspondiente mediante metodos conocidos en la tecnica. Los ejemplos incluyen la formacion y cristalizacion de 25 sales quirales, y el uso de cromatograffa lfquida de alto rendimiento quiral. Vease, p.ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pag. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). En un ejemplo, como se representa en el Esquema 1 mas adelante, se prepara la (S)-aminosulfona 1 30 mediante la resolucion de la aminosulfona racemica 3 con N-Ac-L-Leu. La aminosulfona racemica 3 se prepara convirtiendo 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo 4 en el intermedio de enamina 5 seguido de la reduccion de la enamina e hidrolisis con borato. Este proceso se ha informado en la publicacion de solicitud de patente de EE.UU. N° 2010/0168475.
El documento CA 2.761.845 A1 describe la preparacion de los isomeros (S) y (R) de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsufonil)etilamina. Hsiao et al. (Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(32), 9918-9919) describe la 5 hidrogenacion enantioselectiva de derivados de p-aminoacidos por medio de la smtesis asimetrica de enaminas sin proteger. Corey et al. (Journal of the American Chemical Society, 1987, 109(25), 7925-7926) describe la reduccion enantioselectiva de cetonas mediante el uso, por ejemplo, de un catalizador de boro quiral, mientras Burk et al. (Journal of the American Chemical Society, 1992, 114(15), 6266-6267) describe la hidrogenacion asimetrica de una diversidad de derivados de N-acil hidrazona.
10 El procedimiento para preparar una aminosulfona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura, tal como el compuesto 1, puede ser ineficaz, ya que implica la resolucion de la aminosulfona racemica 3. Asf, existe la necesidad de procesos sinteticos asimetricos para la preparacion de una aminosulfona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura, en particular para la produccion a escala de fabricacion. La hidrogenacion asimetrica catalftica directa de un intermedio adecuado de enamina o cetona tiene un interes particular, ya que 15 elimina la necesidad de resolucion clasica o el uso de una cantidad estequiometrica de un compuesto auxiliar quiral, y, asf, puede ser sinteticamente eficaz y economica.
3. Sumario
En la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de compuestos de aminosulfona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura. En una realizacion, se proporciona un proceso para la 20 preparacion de un compuesto de aminosulfona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura de Formula (I):
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o una sal, solvato que incluye un hidrato, estereoisomero, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R , R , y R se definen en otra parte en la presente memoria.
25 En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden la etapa de reducir una enamina, o una sal de la misma, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) hacer reaccionar una enamina, o una sal de la misma, con un reactivo acilante para 30 formar una N-acil enamina; (b) reducir la N-acil enamina por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una N- acil aminosulfona; y (c) convertir la N-acil aminosulfona en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que
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comprenden las etapas de: (a) hacer reaccionar una cetona con amoniaco o una sal de amonio para formar una enamina; (b) opcionalmente aislar la enamina; y (c) reducir la enamina por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) reducir una cetona por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxisulfona; y (b) convertir la hidroxisulfona en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) reducir una cetona por medio de hidrogenacion de transferencia en presencia de un reactivo de transferencia y (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxilsulfona; y (b) convertir la hidroxisulfona en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) reducir una cetona por medio de reduccion con borano en presencia de un reactivo de borano y una oxazaborolidina quiral para formar una hidroxilsulfona; y (b) convertir la hidroxisulfona en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) reducir una cetona en presencia de un reactivo reductor, un acido de Lewis, y una sulfonamida quiral soportada por polfmero para formar una hidroxilsulfona; y (b) convertir la hidroxisulfona en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) reducir una cetona por medio de una reduccion asimetrica mediada por levadura u hongo en presencia de una levadura u hongo para formar una hidroxilsulfona; y (b) convertir la hidroxisulfona en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) reducir una cetona por medio de hidrosililacion en presencia de un silano y (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxilsulfona; y (b) convertir la hidroxisulfona en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) poner en contacto una hidroxisulfona con una lipasa y un ester para formar una hidroxilsulfona enantiomericamente enriquecida; y (b) convertir la hidroxisulfona enantiomericamente enriquecida en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden las etapas de: (a) hacer reaccionar una cetona con una N-acil hidrazina; (b) reducir el compuesto resultante de la etapa (a) por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando; y (c) convertir el compuesto resultante de la etapa (b) en la aminosulfona.
En otra realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de aminosulfonas que comprenden la etapa de reducir una enamina, o una sal de la misma, por medio de reduccion con borano en presencia de un reactivo de borano y un ligando quiral.
4. Descripcion detallada
4.1 Definicion
Tal como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otra manera, el termino "proceso(s)" proporcionado en la presente memoria se refiere a los metodos descritos en la presente memoria que son utiles para preparar un compuesto proporcionado en la presente memoria. La presente descripcion tambien abarca las modificaciones de los metodos descritos en la presente memoria (p.ej., materiales de partida, reactivos, grupos protectores, disolventes, temperaturas, tiempos de reaccion, purificacion).
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "anadir" "reaccionar", "tratar" o similares significa poner en contacto un reactivo, disolvente, catalizador, grupo reactivo o similar con otro reactivo, disolvente, catalizador, grupo reactivo o similar. Los reactivos, disolventes, catalizadores, grupos reactivos o similares se pueden anadir individualmente, de manera simultanea o por separado, y se pueden anadir en cualquier orden. Se pueden anadir con presencia o ausencia de calor, y se pueden anadir opcionalmente bajo una atmosfera inerte. "Reaccionar" se puede referir a la formacion in situ o a la reaccion intramolecular en la que los grupos reactivos estan en la misma molecula.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, una reaccion que es
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"sustancialmente completa" o que se lleva a la "finalizacion sustancial" significa que la reaccion contiene mas de alrededor del 80% de rendimiento en porcentaje, en una realizacion mas de alrededor del 90% de rendimiento en porcentaje, en otra realizacion mas de alrededor del 95% de rendimiento en porcentaje, y en otra realizacion mas de alrededor del 97% de rendimiento en porcentaje del producto deseado.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "sal" incluye, pero sin limitacion, las sales de grupos acidos o basicos que pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos que son de naturaleza basica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos acidos inorganicos y organicos. Los acidos que se pueden usar para preparar las sales de tales compuestos basicos son aquellos que forman sales que comprenden aniones que incluyen, pero sin limitacion, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietyoduro, y pamoato. Los compuestos que incluyen un grupo amino tambien pueden formar sales con diversos aminoacidos, ademas de los acidos mencionados anteriormente. Los compuestos que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de base con diversos cationes. Los ejemplos no limitantes de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos y, en ciertas realizaciones, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, y hierro. Los compuestos que son de naturaleza acida tambien son capaces de formar sales de base con compuestos que incluyen un grupo amino.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "hidrato" significa un compuesto o una sal del mismo, que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "solvato" significa un solvato formado a partir de la asociacion de una o mas moleculas de disolvente con un compuesto. El termino "solvato" incluye los hidratos (p.ej., monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares).
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "polimorfo" significa las formas cristalinas solidas de un compuesto o complejo del mismo. Los diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden exhibir diferentes propiedades ffsicas, qmmicas y/o espectroscopicas.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "halo", "halogeno", o similares significa -F, -Cl, -Br, o -I.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturada, monovalente, sin ramificar o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitacion, los grupos alquilo(Ci-C6), tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2- propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4- metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1- butilo, butilo, isobutilo, f-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo. Los grupos alquilo mas largos incluyen los grupos heptilo, octilo, nonilo y decilo. Un grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes adecuados. Los grupos alquilo tambien pueden ser los isotopologos de los grupos alquilo de abundancia natural al estar enriquecidos en isotopos de carbono y/o hidrogeno (es decir, deuterio o tritio).
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "alcoxi" significa un grupo alquilo que esta unido a otro grupo por medio de un atomo de oxfgeno (p.ej., -O-alquilo). Un grupo alcoxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas sustituyentes adecuados. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, los grupos alcoxi(C1-C6), tales como -O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-2- metil-1-propilo, -O-2-metil-2-propilo, -O-2-metil-1-butilo, -O-3-metil-1-butilo, -O-2-metil-3-butilo, -O-2,2-dimetil-1- propilo, -O-2-metil-1-pentilo, 3-O-metil-1-pentilo, -O-4-metil-1-pentilo, -O-2-metil-2-pentilo, -O-3-metil-2-pentilo, -O-4- metil-2-pentilo, -O-2,2-dimetil-1-butilo, -O-3,3-dimetil-1 -butilo, -O-2-etil-1 -butilo, -O-butilo, -O-isobutilo, -O-f-butilo, -O- pentilo, -O-isopentilo, -O-neopentilo y -O-hexilo. Los grupos alcoxi tambien pueden ser los isotopologos de los grupos alcoxi de abundancia natural al estar enriquecidos en isotopos de carbono, oxfgeno y/o hidrogeno (es decir, deuterio o tritio).
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "alcohol" significa cualquier compuesto sustituido con un grupo -OH. Los grupos alcohol tambien pueden ser los isotopologos de los grupos alcohol de abundancia natural al estar enriquecidos en isotopos de oxfgeno y/o hidrogeno (es decir, deuterio o tritio).
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "amino" o "grupo amino" significa un grupo monovalente de formula -NH2, -NH(alquilo), -NH(arilo), -N(alquilo)2, -N(arilo)2 o - N(alquil)(arilo). Los grupos amino tambien pueden ser los isotopologos de los grupos amino de abundancia natural al estar enriquecidos en isotopos de carbono, nitrogeno y/o hidrogeno (es decir, deuterio o tritio).
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A menos que se indique de otra manera, los compuestos proporcionados en la presente memoria, que incluyen los intermedios utiles para la preparacion de los compuestos proporcionados en la presente memoria, que contienen grupos funcionales reactivos (tales como, sin limitacion, restos carboxi, hidroxi, y amino) tambien incluyen los derivados protegidos de los mismos. "Derivados protegidos" son aquellos compuestos en los que un sitio o sitios reactivos estan bloqueados con uno o mas grupos protectores (tambien conocidos como grupos bloqueantes). Los grupos protectores adecuados para los restos carboxi incluyen bencilo, t-butilo, y similares, asf como los isotopologos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para los grupos amino y amido incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen bencilo y similares. Los expertos habituales en la tecnica conocen bien otros grupos protectores adecuados. La eleccion y el uso de los grupos protectores y las condiciones de reaccion para colocar y retirar grupos protectores se describen en T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (tercera ed., Wiley, Nueva York, 1999).
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, las siglas o sfmbolos para los grupos o reactivos tienen la definicion siguiente: HPLC = cromatograffa lfquida de alto rendimiento; TFA = acido trifluoroacetico; TFE = 2,2,2-trifluoroetanol, THF = tetrahidrofurano; CH3CN = acetonitrilo; HOAc = acido acetico; DCM = diclorometano.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, el termino "sustituido" o "sustitucion", cuando se usa para describir una estructura o resto qmmico, se refiere a un derivado de esa estructura o resto en el que uno o mas de sus atomos de hidrogeno estan sustituidos con un sustituyente tal como, pero sin limitacion: alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo; alcoxialquilo; aroilo; deuterio, halo; haloalquilo (p.ej., trifluorometilo); heterocicloalquilo; haloalcoxi (p.ej., trifluorometoxi); hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi; heterociclooxi; oxo; alcanoilo; arilo; heteroarilo (p.ej., indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, y pirimidilo); arilalquilo; alquilarilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; alquilheteroarilo; heterociclo; heterocicloalquil-alquilo; ariloxi, alcanoiloxi; amino; alquilamino; arilamino; arilalquilamino; cicloalquilamino; heterocicloamino; amino mono- y di-sustituido; alcanoilamino; aroilamino; aralcanoilamino; aminoalquilo; carbamilo (p.ej., CONH2); carbamilo sustituido (p.ej., CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-arilalquilo o casos en los que hay dos sustituyentes en el nitrogeno); carbonilo; alcoxicarbonilo; carboxi; ciano; ester; eter; guanidino; nitro; sulfonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; sulfonamido (p.ej., SO2NH2); sulfonamido sustituido; tiol; alquiltio; ariltio; arilalquiltio; cicloalquiltio; heterociclotio; alquiltiono; ariltiono; y arilalquiltiono. En ciertas realizaciones, un sustituyente propiamente dicho puede estar sustituido con uno o mas restos qmmicos tales como, pero sin limitacion, los descritos en la presente memoria.
Si no se indica la estereoqmmica de una estructura o una porcion de la misma, p.ej., con lmeas en negrita o discontinuas, se debe interpretar que la estructura o porcion de la misma abarca todas las formas enantiomericamente puras, enantiomericamente enriquecidas, diastereomericamente puras, diastereomericamente enriquecidas, y las mezclas racemicas de los compuestos.
A menos que se indique de otra manera, las expresiones "enantiomericamente enriquecido" y "enantiomericamente puro", tal como se usan de manera intercambiable en la presente memoria, se refieren a las composiciones en las que el porcentaje en peso de un enantiomero es mayor que la cantidad de ese enantiomero en una mezcla de control de la composicion racemica (p.ej., mas de 1:1 en peso). Por ejemplo, una preparacion enantiomericamente enriquecida del enantiomero (S) significa una preparacion del compuesto que tiene mas de un 50% en peso del enantiomero (S) respecto del enantiomero (R), tal como al menos un 75% en peso, e incluso tal como al menos un 80% en peso. En ciertas realizaciones, el enriquecimiento puede ser mucho mayor del 80% en peso, lo que proporciona una preparacion "sustancialmente enriquecida opticamente", "sustancialmente enriquecida enantiomericamente", "sustancialmente pura enantiomericamente", o una preparacion "sustancialmente no racemica", que se refiere a las preparaciones de composiciones que tienen al menos un 85% en peso de un enantiomero respecto de otro enantiomero, tal como al menos un 90% en peso, y tal como al menos un 95% en peso. En ciertas realizaciones, la composicion enantiomericamente enriquecida tiene una potencia mayor con respecto a la utilidad terapeutica por unidad de masa que la mezcla racemica de esa composicion.
Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se indique de otra manera, la expresion "hidrogenacion" se refiere a un proceso qmmico que anade atomos de hidrogeno a un enlace insaturado.
La descripcion se puede entender mas completamente mediante referencia a la siguiente descripcion detallada y los ejemplos ilustrativos, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitantes.
Aunque la mayona de realizaciones y ejemplos proporcionados en la presente memoria se dirigen al enantiomero (S) de un compuesto de aminosulfona, se debe entender que se puede preparar el enantiomero (R) correspondiente de un compuesto de aminosulfona mediante los procesos descritos cuando se invierte la estereoqmmica del reactivo quiral, disolvente, catalizador, ligando o similar.
4.2 Procesos
En la presente memoria se proporcionan procesos para la preparacion de compuestos de aminosulfona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura. En ciertas realizaciones, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una hidrogenacion asimetrica.
Los compuestos de aminosulfona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura son utiles para la preparacion de ciertos compuestos que contienen grupos sulfona. En una realizacion, el compuesto que contiene grupos sulfona es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)acetamida, o los isotopologos de la misma. En otra realizacion, el compuesto que contiene grupos sulfona es (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4- 5 metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-3-oxoisoindolin-4-il)ciclopropanocarboxamida, o los isotopologos de la misma.
(S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il) acetamida
(S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-3- oxoisoindolin-4-il) ciclopropanocarboxamida
4.2.1 Hidrogenacion asimetrica de un sustrato de enamina
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En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una hidrogenacion asimetrica de un sustrato de enamina, como se ilustra en el Esquema 2 siguiente.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
1 2
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno 15 independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-Cs) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende la etapa de reducir una enamina de Formula (II):
20 o una sal o isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un
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ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando.
En una realizacion, la hidrogenacion se lleva a cabo con gas hidrogeno.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En una realizacion, la hidrogenacion se da en una enamina de Formula (II) en forma de base libre. En otra realizacion, la hidrogenacion se da en una enamina de Formula (II) en forma de sal. En una realizacion, la hidrogenacion se da en una enamina de Formula (II) en forma de sal de hidrocloruro.
El catalizador metalico puede ser cualquier catalizador metalico que sea capaz de favorecer la hidrogenacion. En una realizacion, el catalizador metalico contiene un metal tal como, pero sin limitacion, cobre, mquel, paladio, platino, rodio, iridio, y rutenio. En una realizacion, el catalizador metalico contiene rodio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene rutenio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene iridio. En una realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2OTf. En otra realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2BF4. En otra realizacion, el catalizador metalico es [Ir(cod)Cl]2.
El ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando puede ser cualquier ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando que sea capaz de favorecer la hidrogenacion asimetrica. En una realizacion, el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando es, pero sin limitacion, (S, R)-t-Bu Josiphos, Josiphos SL-J011-2, (S,S)-Me-Duphos, (S,S)-Chiraphos, (R)-Phanephos, (R)-Ru(OAc)2(DM-segphos) [segphos es una marca comercial registrada], [(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4, (R)-C3-TunePhos, (R)-[Rh(cod)TcFP]BF4, o un estereoisomero de los mismos. En una realizacion, el ligando quiral es (S, R)-t-Bu Josiphos o Josiphos SL-J011-2. En una realizacion, el ligando quiral es (S, R)-t-Bu Josiphos. En otra realizacion, el ligando quiral es Josiphos SL-J011-2. En otra realizacion, el ligando quiral es (R, S)-t-Bu Josiphos.
La hidrogenacion se puede dar con una carga de catalizador como mmimo de alrededor del 0,025 %mol. En general, cuanto mayor es la carga de catalizador, mayor es la conversion y mas corto es el tiempo de reaccion. Sin embargo, cuando la carga de catalizador es lo suficientemente elevada, el rendimiento del producto deseado puede disminuir debido a reacciones secundarias competitivas. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 20 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 10 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 2,5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 1 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 0,25 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 5 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 1 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 0,25 %mol.
La proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico puede ser cualquier proporcion que sea capaz de favorecer la hidrogenacion. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:1. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 2:1. En otra realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 1:1.
La hidrogenacion se puede dar bajo una presion de hidrogeno de entre 6,89 kPa y 3,79 MPa (1 psia y 550 psia). En general, cuanto mayor es la presion de hidrogeno, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, la presion de hidrogeno es de entre 103,42 kPa manometricos y 1,72 MPa manometricos (15 psig y 250 psig). En una realizacion, la presion de hidrogeno es de entre 103,42 kPa manometricos y 620 kPa manometricos (15 psig y 90 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de entre 620,53 kPa manometricos y 1,72 MPa manometricos (90 psig y 250 psig). En una realizacion, la presion de hidrogeno es de 103,52 kPa manometricos (15 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de 620,53 kPa manometricos (90 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de alrededor de 1,72 MPa manometricos (250 psig).
La hidrogenacion se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, N,N-dimetil-formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es etanol. En otra realizacion, el disolvente es 2,2,2-trifluoroetanol.
La temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de 10 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 40 °C y alrededor de 60 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C.
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El tiempo de reaccion puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 72 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion y de la presion de hidrogeno. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion y mayor es la presion de hidrogeno, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 18 horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de una a alrededor de dos horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C y la presion de hidrogeno es de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig).
En otra realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de siete horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C y la presion de hidrogeno es de alrededor de 206,84 kPa manometricos (alrededor de 30 psig).
En una realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una enamina de Formula (II), o una sal de la misma, en la que R es OMe, R2 es OEt, y R3 es Me, se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor de 1 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor de 1 %mol de (R, S)-t-Bu Josiphos, bajo una presion de hidrogeno de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig), a alrededor de 50 °C.
En una realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una enamina de Formula (II), o una sal de la misma, en la que R es OMe, R2 es OEt, y R3 es Me, se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor de 0,5 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor de 0,5 %mol de (S, R)-t-Bu Josiphos, bajo una presion de hidrogeno de alrededor de 920,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig), a alrededor de 50 °C.
En otra realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una sal de hidrocloruro de una enamina de Formula (II), en la que R1 es OMe, R2 es OEt, y R3 es Me, se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando, bajo una presion de hidrogeno de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig), a alrededor de 50 °C.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.2 Hidrogenacion asimetrica de un sustrato de N-acil enamina
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una hidrogenacion asimetrica de un sustrato de N-acil enamina, como se ilustra en el Esquema 3 siguiente.
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o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar una enamina de Formula (II):
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o una sal o isotopologo de la misma, con un reactivo acilante para formar una N-acil enamina de Formula (III):
o un isotopologo de la misma, en la que R es hidrogeno; alquilo(C1-C6), el mismo sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos; o arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos; o un isotopologo de los mismos;
(b) reducir la N-acil enamina de Formula (III), o un isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una N-acil aminosulfona de Formula (IV):
o un isotopologo de la misma; y
(c) convertir la N-acil aminosulfona de Formula (IV), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, la hidrogenacion se lleva a cabo con gas hidrogeno.
Las tecnicas generales para proteger y desproteger un grupo amino, como las utilizadas en la etapa (a) y (c), se conocen en la tecnica. Vease en general, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (tercera ed., Wiley, Nueva York, 1999). Un criterio de seleccion para R, entre otras cosas, es la facilidad de extraccion del grupo acilo en la etapa (c) para conservar la estereoqufmica del atomo de carbono al que esta unido el atomo de nitrogeno.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En una realizacion, R es alquilo(C1-C6), el mismo sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, R es CF3, o un isotopologo del mismo.
En la etapa (a), el reactivo acilante puede ser cualquier reactivo acilante adecuado conocido en la tecnica. En una realizacion, el reactivo acilante es anhfdrido trifluoroacetico. En otra realizacion, el reactivo acilante es cloruro de trifluroacetilo.
En la etapa (a), la acilacion de la enamina de Formula (II), o una sal de la misma, se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano,
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cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es diclorometano.
En la etapa (a), la temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de -10 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 0 °C.
En la etapa (b), el catalizador metalico puede ser cualquier catalizador metalico que sea capaz de favorecer la hidrogenacion. En una realizacion, el catalizador metalico contiene un metal tal como, pero sin limitacion, cobre, rnquel, paladio, platino, rodio, iridio, y rutenio. En una realizacion, el catalizador metalico contiene rodio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene rutenio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene iridio. En una realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2OTf. En otra realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2BF4. En otra realizacion, el catalizador metalico es [Ir(cod)Cl]2.
En la etapa (b), el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando puede ser cualquier ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando que sea capaz de favorecer la hidrogenacion asimetrica. En una realizacion, el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando es, pero sin limitacion, (S, R)-t-Bu Josiphos, (S,S)-Me-Duphos, (S,S)-Chiraphos, (R)-Phanephos, (S)-(DM-Segphos), [(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4, (R)- C3-TunePhos, (R)-[Rh(cod)TCFP]BF4, (S)-A/-bencil-A/-metil-MonoPhos, o un estereoisomero de los mismos. En una realizacion, el ligando quiral es (R,R)-Me-Duphos.
En la etapa (b), la hidrogenacion se puede dar con una carga de catalizador como mmimo de alrededor del 0,025 %mol. En general, cuanto mayor es la carga de catalizador, mayor es la conversion y mas corto es el tiempo de reaccion. Sin embargo, cuando la carga de catalizador es lo suficientemente elevada, el rendimiento del producto deseado puede disminuir debido a reacciones secundarias competitivas. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 20 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 10 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 2,5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 1 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 0,25 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 5 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 1 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 0,25 %mol.
En la etapa (b), la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico puede ser cualquier proporcion que sea capaz de favorecer la hidrogenacion. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:1. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 2:1. En otra realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 1:1.
En la etapa (b), la hidrogenacion se puede dar bajo una presion de hidrogeno de entre alrededor de 6,89 kPa y alrededor de 3,79 MPa (1 psia y alrededor de 550 psia). En general, cuanto mayor es la presion de hidrogeno, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 103,42 kPa manometricos y alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 15 psig y alrededor de 250 psig). En una realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 103,42 kPa manometricos y alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 15 psig y alrededor de 90 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 620,53 kPa manometricos y alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 90 psig y alrededor de 250 psig). En una realizacion, la presion de hidrogeno es de 103,42 kPa manometricos (alrededor de 15 psig). En
otra realizacion, la presion de hidrogeno es de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig). En
otra realizacion, la presion de hidrogeno es de alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 250 psig).
En la etapa (b), la hidrogenacion se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es etanol. En otra realizacion, el disolvente es 2,2,2- trifluoroetanol.
En la etapa (b), la temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de 10 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 40 °C y alrededor de 60 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C. En otra realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 35 °C.
En la etapa (b), el tiempo de reaccion puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 72 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion y de la presion de hidrogeno. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion y mayor es la presion de hidrogeno, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 18 horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C.
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En una realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una N-acil enamina de Formula (III), en la que R es OMe, R es OEt, R3 es Me, y R es CF3, se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor del 2 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor del 3 %mol de (R,R)-Me-Duphos, bajo una presion de hidrogeno de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig), a alrededor de 35 °C.
En otra realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una N-acil enamina de Formula (III), en la que R es OMe, R es OEt, R3 es Me, y R es CF3, se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor del 5 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor del 10 %mol de (S,S)-Me-Duphos, bajo una presion de hidrogeno de alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 250 psig), a alrededor de 50 °C.
En otra realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una N-acil enamina de Formula (III), en la que R es OMe, R es OEt, R3 es Me, y R es CF3, se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor del 1 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor del 2 %mol de (R,R)-Me-Duphos, bajo una presion de hidrogeno de entre alrededor de 620,53 kPa manometricos y alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 90 psig y 250 psig), a alrededor de 25 °C.
En otra realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una N-acil enamina de Formula (III), en la que R es OMe, R es OEt, R3 es Me, y R es CF3, se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor del 1 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor del 2 %mol de (S,S)-Me-Duphos, bajo una presion de hidrogeno de alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 250 psig), a alrededor de 50 °C.
En la etapa (c), la extraccion del grupo acilo de la N-acil aminosulfona de Formula (IV) se puede dar en presencia de una base. En una realizacion, la base es K2CO3.
En la etapa (c), la extraccion del grupo acilo de la N-acil aminosulfona de Formula (IV) se puede dar en presencia de un acido. En una realizacion, el acido es HCl.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.3 Aminacion reductora asimetrica de un sustrato de cetona
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una aminacion reductora asimetrica de un sustrato de cetona, como se ilustra en el Esquema 4 siguiente.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar una cetona de Formula (V):
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o un isotopologo de la misma, con amoniaco o una sal de amonio para formar una enamina de Formula (II):
o una sal o isotopologo de la misma;
(b) opcionalmente aislar la enamina de Formula (II), o una sal o isotopologo de la misma; y
(c) reducir la enamina de Formula (II), o una sal o isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando.
En una realizacion, la hidrogenacion se lleva a cabo con gas hidrogeno.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En una realizacion, la sal de amonio en la etapa (a) es acetato de amonio.
En la etapa (a), la reaccion entre la cetona de Formula (V) y amoniaco o una sal de amonio se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es etanol. En otra realizacion, el disolvente es 2,2,2-trifluoroetanol.
En la etapa (c), el catalizador metalico puede ser cualquier catalizador metalico que sea capaz de favorecer la hidrogenacion. En una realizacion, el catalizador metalico contiene un metal tal como, pero sin limitacion, cobre, mquel, paladio, platino, rodio, iridio, y rutenio. En una realizacion, el catalizador metalico contiene rodio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene rutenio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene iridio. En una realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2OTf. En otra realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2BF4. En otra realizacion, el catalizador metalico es [Ir(cod)Cl]2.
En la etapa (c), el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando puede ser cualquier ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando que sea capaz de favorecer la hidrogenacion asimetrica. En una realizacion, el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando es, pero sin limitacion, (S, R)-t-Bu Josiphos, Josiphos SL-J011-2, (S,S)-Me-Duphos, (S,S)-Chiraphos, (R)-Phanephos, (R)-Ru(OAc)2(DM-segphos), [(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4, (R)-C3-TunePhos, (R)-[Rh(cod)TCFP]BF4, o un estereoisomero de los mismos. En una realizacion, el ligando quiral es (S, R)-t-Bu Josiphos o Josiphos SL-J011-2. En una realizacion, el ligando quiral es (S, R)-t-Bu Josiphos. En otra realizacion, el ligando quiral es Josiphos SL-J011-2.
En la etapa (c), la hidrogenacion se puede dar con una carga de catalizador como mmimo de alrededor del 0,025 %mol. En general, cuanto mayor es la carga de catalizador, mayor es la conversion y mas corto es el tiempo de reaccion. Sin embargo, cuando la carga de catalizador es lo suficientemente elevada, el rendimiento del producto deseado puede disminuir debido a reacciones secundarias competitivas. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 20 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 10 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor
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del 0,05 %mol y alrededor del 2,5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 1 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 0,25 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 5 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 1 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 0,25 %mol.
En la etapa (c), la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico puede ser cualquier proporcion que sea capaz de favorecer la hidrogenacion. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:1. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 2:1. En otra realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 1:1.
En la etapa (c), la hidrogenacion se puede dar bajo una presion de hidrogeno de entre alrededor de 6,89 kPa y alrededor de 3,79 MPa (1 psia y alrededor de 550 psia). En general, cuanto mayor es la presion de hidrogeno, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 103,42 kPa manometricos y alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 15 psig y alrededor de 250 psig). En una realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 103,42 kPa manometricos y alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 15 psig y alrededor de 90 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 620,53 kPa manometricos y alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 90 psig y alrededor de 250 psig). En una realizacion, la presion de hidrogeno es de 103,42 kPa manometricos (alrededor de 15 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 250 psig).
En la etapa (c), la hidrogenacion se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es etanol. En otra realizacion, el disolvente es 2,2,2- trifluoroetanol.
En la etapa (c), la temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de 10 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 40 °C y alrededor de 60 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C. En otra realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 35 °C.
En la etapa (c), el tiempo de reaccion puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 72 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion y de la presion de hidrogeno. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion y mayor es la presion de hidrogeno, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 18 horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C.
En una realizacion, la enamina de Formula (II) se afsla despues de la etapa (a), y la hidrogenacion asimetrica de la etapa (c) se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor del 0,37 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor del 0,37 %mol de (S, R)-t-Bu Josiphos, bajo una presion de hidrogeno de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig), a alrededor de 50 °C.
En otra realizacion, la enamina de Formula (II) no se afsla despues de la etapa (a), y la hidrogenacion asimetrica de la etapa (c) se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor del 1 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor del 1 %mol de (S, R)-t-Bu Josiphos, bajo una presion de hidrogeno de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig), a alrededor de 50 °C.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.4 Hidrogenacion asimetrica de un sustrato de cetona
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una hidrogenacion asimetrica de un sustrato de cetona, como se ilustra en el Esquema 5 siguiente.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
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o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-Ci8), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(Ci-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI):
o un isotopologo de la misma; y
(b) convertir la hidroxisulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, la hidrogenacion se lleva a cabo con gas hidrogeno.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En la etapa (a), el catalizador metalico puede ser cualquier catalizador metalico que sea capaz de favorecer la hidrogenacion. En una realizacion, el catalizador metalico contiene un metal tal como, pero sin limitacion, cobre, mquel, paladio, platino, rodio, iridio, y rutenio. En una realizacion, el catalizador metalico contiene rodio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene rutenio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene iridio. En una realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2OTf. En otra realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2BF4. En otra realizacion, el catalizador metalico es [Ir(cod)Cl]2. En otra realizacion, el catalizador metalico es Ru(OAc)2. En otra realizacion, el catalizador metalico es RuCh. En otra realizacion, el catalizador metalico es RuCl(benceno). En otra realizacion, el catalizador metalico es RuCl(p-cimeno).
En la etapa (a), el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando puede ser cualquier ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando que sea capaz de favorecer la hidrogenacion asimetrica. En una realizacion, el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando es, pero sin limitacion, (S, R)-t-Bu Josiphos, Josiphos SL-J011-2, (S,S)-Me-Duphos, (S,S)-Chiraphos, (R)-Phanephos, (R)-Ru(OAc)2(DM-segphos), [(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4, (R)-C3-TunePhos, (R)-[Rh(cod)TCFP]BF4, o un estereoisomero de los mismos. En una realizacion, el ligando quiral es (S, R)-t-Bu Josiphos o Josiphos SL-J011-2. En una realizacion, el ligando quiral es
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(S, R)-t-Bu Josiphos. En otra realizacion, el ligando quiral es Josiphos SL-J011-2. En una realizacion, el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando es, pero sin limitacion, (S)-Ru(OAc)2(BINAP), (S)- Ru(OAC)2(DM-SEGPHOS), RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)], RuCh[(R)- (Phanephos)][(S,S)-(DPEN)], RuCl2[(R)-DM-BINAp][(R,R)-DPEN], o un estereoisomero de los mismos. En una realizacion, el complejo quiral de catalizador metalico/ligando es RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN].
En la etapa (a), la hidrogenacion se puede dar con una carga de catalizador como mmimo de alrededor del 0,025 %mol. En general, cuanto mayor es la carga de catalizador, mayor es la conversion y mas corto es el tiempo de reaccion. Sin embargo, cuando la carga de catalizador es lo suficientemente elevada, el rendimiento del producto deseado puede disminuir debido a reacciones secundarias competitivas. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 20 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 10 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 2,5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 1 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 0,25 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 5 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 1 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 0,25 %mol.
En la etapa (a), la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico puede ser cualquier proporcion que sea capaz de favorecer la hidrogenacion. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:1. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 2:1. En otra realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 1:1.
En la etapa (a), la hidrogenacion se puede dar bajo una presion de hidrogeno de entre alrededor de 6,89 kPa y alrededor de 3,79 MPa (1 psia y alrededor de 550 psia). En general, cuanto mayor es la presion de hidrogeno, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 103,42 kPa manometricos y alrededor de 3,10 MPa manometricos (alrededor de 15 psig y alrededor de 450 psig). En una realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 103,42 kPa manometricos y alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 15 psig y alrededor de 90 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 620,53 kPa manometricos y alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 90 psig y alrededor de 250 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de entre alrededor de 1,72 MPa manometricos y alrededor de 3,10 MPa manometricos (alrededor de 250 psig y alrededor de 450 psig). En una realizacion, la presion de hidrogeno es de 103,42 kPa manometricos (alrededor de 15 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de alrededor de 620,53 kPa manometricos (alrededor de 90 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 250 psig). En otra realizacion, la presion de hidrogeno es de alrededor de 3,10 MPa manometricos (alrededor de 450 psig).
En la etapa (a), la hidrogenacion se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es etanol. En otra realizacion, el disolvente es 2,2,2- trifluoroetanol. En otra realizacion, el disolvente es isopropanol.
En la etapa (a), la temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de 10 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 40 °C y alrededor de 60 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C. En otra realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 35 °C.
En la etapa (a), el tiempo de reaccion puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 72 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion y de la presion de hidrogeno. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion y mayor es la presion de hidrogeno, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 18 horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C. En otra realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 16 horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C.
En una realizacion, la etapa (a) se da en presencia de un aditivo. En una realizacion, el aditivo es una amina, piridina, N-oxido de piridina, imidazol, alcoxido, haluro, o una combinacion de los mismos. En una realizacion, la amina es trietilamina, diisopropiletilamina, o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). En una realizacion, el alcoxido es alcoxido C1-6. En una realizacion, el alcoxido es NaOMe, NaOEt, t-BuONa, KOMe, KOEt, t-BuOK. En una realizacion, el alcoxido es t-BuOK.
En una realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una cetona de Formula (V) se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor del 5 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor del 10 %mol de (S, R)-t-Bu Josiphos, bajo una presion de hidrogeno de entre alrededor de 620,53 kPa manometricos y alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 90 psig y alrededor de 250 psig), a alrededor de 50 °C.
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En otra realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una cetona de Formula (V) se da en 2,2,2-trifluoroetanol, en presencia de alrededor del 0,5 %mol de Rh(cod)2OTf y alrededor del 1 %mol de (S, R)-t-Bu Josiphos, bajo una presion de hidrogeno de entre alrededor de 620,53 kPa manometricos y alrededor de 1,72 MPa manometricos (alrededor de 90 psig y alrededor de 250 psig), a alrededor de 50 °C.
En otra realizacion, la hidrogenacion asimetrica de una cetona de Formula (V) se da en isopropanol, en presencia de alrededor del 5 %mol de t-BuOK y alrededor del 1 %mol de RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN], bajo una presion de hidrogeno de 3,10 MPa manometricos (alrededor de 450 psig), a alrededor de 50 °C.
En una realizacion, en la etapa (b), el grupo hidroxilo de la hidroxisulfona de Formula (VI) se sustituye mediante un nucleofilo basado en nitrogeno, y el producto resultante se convierte posteriormente en la aminosulfona de Formula (I), o una sal de la misma. En una realizacion, el nucleofilo basado en nitrogeno es ftalimida, y la etapa (b) se ilustra como sigue.
En otra realizacion, el nucleofilo basado en nitrogeno es una azida, y la etapa (b) se ilustra como sigue.
En una realizacion, la azida es azida de hidrogeno (es decir, acido hidrazoico), azida sodica, o azida potasica.
La reaccion de Mitsunobu se puede dar en las condiciones conocidas en la tecnica que sean adecuadas para la reaccion de Mitsunobu. En una realizacion, la reaccion de Mitsunobu se da en presencia de PBu3 y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD).
La reaccion de Mitsunobu se puede dar en cualquier disolvente conocido en la tecnica que sea adecuado para la reaccion de Mitsunobu. En una realizacion, la reaccion de Mitsunobu se da en un disolvente tal como, pero sin limitacion, tolueno, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es tolueno.
La temperatura de reaccion de la reaccion de Mitsunobu puede ser de entre alrededor de -100 °C y alrededor de 100 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de -60 °C y alrededor de -2 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de -60 °C.
El tiempo de reaccion de la reaccion de Mitsunobu puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 72 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de entre alrededor de 16 horas a alrededor de 20 horas cuando la temperatura de reaccion es de entre alrededor de -60 °C y alrededor de -2 °C.
La hidrogenacion de una azida se puede dar en las condiciones conocidas en la tecnica que sean adecuadas para la hidrogenacion de una azida. En una realizacion, la hidrogenacion se da en presencia de Pd/C. En una realizacion, la hidrogenacion se da en un disolvente de alcohol. En una realizacion, el disolvente es 2,2,2-trifluoroetanol.
En una realizacion, el grupo hidroxilo de la hidroxisulfona de Formula (VI) se convierte en una forma activada tal como, pero sin limitacion, OMs y OTs; seguido de la sustitucion mediante un nucleofilo basado en nitrogeno; y el producto resultante se convierte posteriormente en la aminosulfona de Formula (I), o una sal de la misma.
La hidroxisulfona de Formula (VI) se puede utilizar tambien directamente en la preparacion de compuestos que contienen grupos sulfona sin convertirla en la aminosulfona de Formula (I). En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan procesos para preparar (S)-W-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)acetamida como se representa a continuacion.
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o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno 5 independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(Ci-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
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o un isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma.
La Etapa (a) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
15 Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.5 Hidrogenacion de transferencia asimetrica de un sustrato de cetona
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una hidrogenacion de transferencia asimetrica de un sustrato de cetona, como se ilustra en el Esquema 6 siguiente.
20 En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
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o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-06) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(Ci-06), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion de transferencia en presencia de un reactivo de transferencia y (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI):
o un isotopologo de la misma; y
(b) convertir la hidroxisulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En la etapa (a), el reactivo de transferencia puede ser cualquier reactivo de transferencia que sea capaz de favorecer la hidrogenacion de transferencia. En una realizacion, el reactivo de transferencia es una sal de formiato. En una realizacion, el reactivo de transferencia es el complejo acido formico-trietilamina. En una realizacion, el reactivo de transferencia es acido formico o una sal del mismo (que incluye, pero sin limitacion, sal sodica, potasica, y de amonio), ciclohexeno, ciclohexadieno (que incluye los isomeros que tienen sustituyentes adicionales), diimida, hidrazinas, o esteres de Hantzsch. En una realizacion, el reactivo de transferencia es el complejo acido formico- trietilamina 5:2. En otra realizacion, el reactivo de transferencia es isopropanol.
En la etapa (a), el catalizador metalico puede ser cualquier catalizador metalico que sea capaz de favorecer la hidrogenacion de transferencia. En una realizacion, el catalizador metalico contiene un metal tal como, pero sin limitacion, cobre, nfquel, paladio, platino, rodio, iridio, y rutenio. En una realizacion, el catalizador metalico contiene rodio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene rutenio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene iridio. En una realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2OTf. En otra realizacion, el catalizador metalico es Rh(cod)2BF4. En otra realizacion, el catalizador metalico es [Ir(cod)Cl]2. En otra realizacion, el catalizador metalico es Ru(OAc)2. En otra realizacion, el catalizador metalico es RuCh. En otra realizacion, el catalizador metalico es RuCl(benceno). En otra realizacion, el catalizador metalico es RuCl(p-cimeno).
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En la etapa (a), el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando puede ser cualquier ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando que sea capaz de favorecer la hidrogenacion de transferencia asimetrica. En una realizacion, el complejo quiral de catalizador metalico/ligando es RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN], o un estereoisomero del mismo.
En la etapa (a), la hidrogenacion de transferencia se puede dar con una carga de catalizador como mmimo de alrededor del 0,025 %mol. En general, cuanto mayor es la carga de catalizador, mayor es la conversion y mas corto es el tiempo de reaccion. Sin embargo, cuando la carga de catalizador es lo suficientemente elevada, el rendimiento del producto deseado puede disminuir debido a reacciones secundarias competitivas. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 20 %mol. En una realizacion, la carga de
catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 10 %mol. En una realizacion, la carga de
catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 2,5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 1 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 0,25 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 5
%mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 1 %mol. En otra realizacion, la carga de
catalizador es de alrededor del 0,25 %mol.
En la etapa (a), la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico puede ser cualquier proporcion que sea capaz de favorecer la hidrogenacion de transferencia. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:1. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 2:1. En otra realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 1:1.
En la etapa (a), la hidrogenacion de transferencia se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es etanol. En otra realizacion, el disolvente es 2,2,2-trifluoroetanol. En otra realizacion, el disolvente es acetonitrilo.
En la etapa (a), la temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de 10 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 20 °C y alrededor de 60 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C. En otra realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 20 °C y alrededor de 25 °C.
En la etapa (a), el tiempo de reaccion puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 72 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 40 horas cuando la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 20 °C y alrededor de 25 °C.
En una realizacion, el reactivo de transferencia es el complejo acido formico-trietilamina 5:2, y la hidrogenacion de transferencia asimetrica de una cetona de Formula (V) se da en acetonitrilo, en presencia de alrededor del 1 %mol de RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN], a alrededor de 20-25 °C.
La Etapa (b) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de hidroxisulfona de Formula (VI):
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion de transferencia en presencia de un reactivo de transferencia y (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma.
5 La Etapa (a) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.6 Reduccion asimetrica con borano de un sustrato de cetona
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una reduccion asimetrica con borano de un sustrato de cetona, como se ilustra en el Esquema 7 siguiente.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
1 2
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno 15 independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-Ci8), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, por medio de reduccion con borano en presencia de un reactivo de borano y una oxazaborolidina quiral para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI):
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o un isotopologo de la misma; y
(b) convertir la hidroxisulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En la etapa (a), el reactivo de borano puede ser cualquier agente de borano que sea capaz de favorecer la reduccion con borano. En una realizacion, el reactivo de borano es borano-tetrahidrofurano (THF), borano-sulfuro de dimetilo, borano-W,A/-dietilanilina, diborano, o complejo W,W-diisopropiletilamina- o W-etil-A/-isopropilanilina-borano. En una realizacion, el reactivo de borano es el complejo A/-etil-A/-isopropilanilina-borano.
La Etapa (a) se puede dar en cualquier proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 10:1 a alrededor de 1:10. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 5:1 a alrededor de 1:5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1,5:1 a alrededor de 1:1,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:1,5. En otra realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1:1. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:10. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:5.
En la etapa (a), la oxazaborolidina quiral puede ser cualquier oxazaborolidina quiral que sea capaz de favorecer la reduccion asimetrica con borano. En una realizacion, la oxazaborolidina quiral es CBS-oxazaborolidina. En una realizacion, la oxazaborolidina quiral es un compuesto de Formula (A):
Ra
(A)
en la que Ra y Rb son arilo(C6-C14) sustituido independientemente o sin sustituir y Rc es hidrogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, o arilo(C6-C14) sustituido o sin sustituir. En una realizacion, Ra y Rb son independientemente fenilo o p-naftilo. En una realizacion, Rc es hidrogeno, metilo, n-butilo, u orto-tolilo. En una realizacion, Ra y Rb son ambos fenilo, y Rc es metilo.
En la etapa (a), la reduccion asimetrica con borano se puede dar con una carga de oxazaborolidina quiral como mmimo de alrededor del 0,025 %mol. En general, cuanto mayor es la carga de oxazaborolidina quiral, mayor es la conversion y mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, la carga de oxazaborolidina quiral es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 20 %mol. En una realizacion, la carga de oxazaborolidina quiral es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 10 %mol. En una realizacion, la carga de oxazaborolidina quiral es
de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 5 %mol. En una realizacion, la carga de oxazaborolidina quiral es
de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 2,5 %mol. En una realizacion, la carga de oxazaborolidina quiral es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 1 %mol. En una realizacion, la carga de oxazaborolidina quiral es
de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 0,25 %mol. En una realizacion, la carga de oxazaborolidina quiral
es de alrededor del 10 %mol. En otra realizacion, la carga de oxazaborolidina quiral es de alrededor del 5 %mol.
En la etapa (a), la reduccion asimetrica con borano se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion
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acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es tetrahidrofurano.
En la etapa (a), la temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de 10 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 20 °C y alrededor de 60 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C. En otra realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 25 °C.
En la etapa (a), el tiempo de reaccion puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 72 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 24 horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 25 °C.
En una realizacion, el reactivo de borano es el complejo W-etil-W-isopropilanilina-borano, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1:1, y la reduccion asimetrica con borano de un compuesto de Formula (V) se da en tetrahidrofurano, en presencia de alrededor del 10 %mol de CBS- oxazaborolidina, a alrededor de 25 °C.
La Etapa (b) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de hidroxisulfona de Formula (VI):
1 2
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, por medio de reduccion con borano en presencia de un reactivo de borano y una oxazaborolidina quiral para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma.
La Etapa (a) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.7 Reduccion asimetrica soportada por polfmero de un sustrato de cetona
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una reduccion asimetrica soportada por polfmero de un sustrato de cetona, como se ilustra en el Esquema 8 siguiente.
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30
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Esquema 8
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(Ci-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-Ci8), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(Ci-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, en presencia de un reactivo reductor, un acido de Lewis, y una sulfonamida quiral soportada por polfmero para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI):
o un isotopologo de la misma; y
(b) convertir la hidroxisulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que Ri y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que Ri es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En la etapa (a), el reactivo reductor puede ser cualquier reactivo reductor que sea capaz de favorecer la reduccion. En una realizacion, el reactivo reductor es NaBH4, o borano-sulfuro de dimetilo. En una realizacion, el reactivo reductor es NaBH4.
La Etapa (a) se puede dar en cualquier proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor es de alrededor de i0:i a alrededor de i:i0. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor es de alrededor de 5:i a alrededor de i:5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor es de alrededor de 3:i a alrededor de i:3. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor es de alrededor de i,5:i a alrededor de i:i,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor es de alrededor de i:i a alrededor de i:i,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor es de alrededor de i:i,2. En otra realizacion, la proporcion molar del
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compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor es de alrededor de 1:1.
En la etapa (a), el acido de Lewis puede ser cualquier acido de Lewis que sea capaz de favorecer la reduccion. En una realizacion, el acido de Lewis es Me3SiCl, o BF3-OEt2. En una realizacion, el acido de Lewis es Me3SiCl.
La Etapa (a) se puede dar en cualquier proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis es de alrededor de 10:1 a alrededor de 1:10. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis es de alrededor de 5:1 a alrededor de 1:5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis es de alrededor de 1,5:1 a alrededor de 1:1,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:1,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis es de alrededor de 1:1,2. En otra realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis es de alrededor de 1:1.
En la etapa (a), la sulfonamida quiral soportada por polfmero puede ser cualquier sulfonamida quiral soportada por polfmero que sea capaz de favorecer la reduccion asimetrica. En una realizacion, la sulfonamida quiral soportada por polfmero es un compuesto de la formula siguiente:
En la etapa (a), la reduccion asimetrica se puede dar con una carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero como mmimo de alrededor del 0,025 %mol. En general, cuanto mayor es la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero, mayor es la conversion y mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 100 %mol. En una realizacion, la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de entre alrededor del 0,25 %mol y alrededor del 75 %mol. En una realizacion, la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de entre alrededor del 1 %mol y alrededor del 50 %mol. En una realizacion, la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de entre alrededor del 5 %mol y alrededor del 40 %mol. En una realizacion, la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de entre alrededor del 10 %mol y alrededor del 30 %mol. En una realizacion, la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de entre alrededor del 15 %mol y alrededor del 25 %mol. En una realizacion, la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de alrededor del 25 %mol. En otra realizacion, la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de alrededor del 10 %mol.
En la etapa (a), la reduccion asimetrica se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietnico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es tetrahidrofurano.
En la etapa (a), la temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de 10 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de 20 °C y alrededor de 60 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 50 °C. En otra realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 25 °C. En otra realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de 70 °C. En otra realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de la temperatura de reflujo de tetrahidrofurano.
En la etapa (a), el tiempo de reaccion puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 72 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 24 horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de 25 °C. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 3 horas.
En una realizacion, el reactivo reductor es NaBH4, el acido de Lewis es Me3SiCl, y la reduccion asimetrica de un compuesto de Formula (V) se da en presencia de alrededor del 25 %mol de una sulfonamida quiral soportada por polfmero de la Formula siguiente:
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La Etapa (b) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de hidroxisulfona de Formula (VI):
1 2
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-Ci8), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(Ci-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, en presencia de un reactivo reductor y una sulfonamida quiral soportada por polfmero para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma.
La Etapa (a) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.8 Reduccion asimetrica mediada por levadura u hongo de un sustrato de cetona
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan la reduccion asimetrica mediada por levadura u hongo de un sustrato de cetona, como se ilustra en el Esquema 9 siguiente.
Esquema 9
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
5
10
15
20
25
30
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, por medio de una reduccion asimetrica mediada por levadura u hongo en presencia de una levadura u hongo para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI):
o un isotopologo de la misma; y
(b) convertir la hidroxisulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En la etapa (a), la levadura u hongo puede ser cualquier levadura u hongo que sea capaz de favorecer la reduccion asimetrica mediada por levadura u hongo. En una realizacion, la etapa (a) se da en presencia de una levadura. En una realizacion, la levadura es la levadura de panadena. En una realizacion, la etapa (a) se da en presencia de un hongo. En una realizacion, el hongo es Pichia farinose IAM 4682, Rhodococcus rhodochrous, o Curvularia lunata. En una realizacion, el hongo es Curvularia lunata.
La Etapa (b) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de hidroxisulfona de Formula (VI):
12
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
5
10
15
o un isotopologo de la misma, por medio de reduccion asimetrica mediada por levadura u hongo en presencia de una levadura u hongo para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma.
La Etapa (a) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.9 Hidrosililacion asimetrica de un sustrato de cetona
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una hidrosililacion asimetrica de un sustrato de cetona, como se ilustra en el Esquema 10 siguiente.
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, por medio de hidrosililacion en presencia de un silano y (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI):
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o un isotopologo de la misma; y
(b) convertir la hidroxisulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En la etapa (a), el silano puede ser cualquier silano que sea capaz de favorecer la hidrosililacion. En una realizacion, el silano es polimetilhidrosilano, o difenilsilano.
La Etapa (a) se puede dar en cualquier proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano es de alrededor de 10:1 a alrededor de 1:10. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano es de alrededor de 5:1 a alrededor de 1:5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano es de alrededor de 1,5:1 a alrededor de 1:1,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:1,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano es de alrededor de 1:1,1. En otra realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano es de alrededor de 1:1.
En la etapa (a), el catalizador metalico puede ser cualquier catalizador metalico que sea capaz de favorecer la hidrosililacion. En una realizacion, el catalizador metalico contiene un metal tal como, pero sin limitacion, zinc, cobre, mquel, paladio, platino, rodio, iridio, y rutenio. En una realizacion, el catalizador metalico contiene rodio. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene zinc. En otra realizacion, el catalizador metalico contiene cobre. En una realizacion, el catalizador metalico es CuCl, Cu(OAc)2, o [Rh(cod)Cl]2.
En la etapa (a), el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando puede ser cualquier ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando que sea capaz de favorecer la hidrosililacion asimetrica. En una realizacion, el ligando quiral es DTBM-Segphos, Xyl-Meo-Biphep, o 2-(2-oxazolin-2-ilmetil)piridina.
En la etapa (a), la hidrosililacion se puede dar con una carga de catalizador como mmimo de alrededor del 0,025 %mol. En general, cuanto mayor es la carga de catalizador, mayor es la conversion y mas corto es el tiempo de reaccion. Sin embargo, cuando la carga de catalizador es lo suficientemente elevada, el rendimiento del producto deseado puede disminuir debido a reacciones secundarias competitivas. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 20 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,025 %mol y alrededor del 10 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 2,5 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 1 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de entre alrededor del 0,05 %mol y alrededor del 0,25 %mol. En una realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 5 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 1 %mol. En otra realizacion, la carga de catalizador es de alrededor del 0,25 %mol.
En la etapa (a), la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico puede ser cualquier proporcion que sea capaz de favorecer la hidrogenacion de transferencia. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:1. En una realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 2:1. En otra realizacion, la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 1:1.
La Etapa (b) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de hidroxisulfona de Formula (VI):
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20
1 2
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-Ci8), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(Ci-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) reducir una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, por medio de hidrosililacion en presencia de un silano y (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma.
La Etapa (a) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.10 Resolucion cinetica
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan la resolucion cinetica de un sustrato de hidroxisulfona, como se ilustra en el Esquema 11 siguiente.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) poner en contacto una hidroxisulfona de Formula (VI):
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o un isotopologo de la misma, con una lipasa y un ester para formar una hidroxilsulfona enantiomericamente enriquecida de Formula (VI), o un isotopologo de la misma; y
(b) convertir la hidroxisulfona enantiomericamente enriquecida de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
En la etapa (a), la lipasa puede ser cualquier lipasa que sea capaz de favorecer la reduccion de resolucion cinetica. En una realizacion, la lipasa es una lipasa pancreatica porcina.
En la etapa (a), el ester puede ser cualquier ester que sea capaz de favorecer la reaccion de resolucion cinetica. En una realizacion, el ester es (alquil Ci-6)-COO-(alquilo Ci-6), en el que cada alquilo Ci-6 esta sustituido independientemente y opcionalmente con uno o mas halogenos. En una realizacion, el ester es BuCO2CH2CCh.
La Etapa (b) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de hidroxisulfona de Formula (VI):
1 2
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) poner en contacto una hidroxisulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, con una lipasa y un ester para formar una hidroxilsulfona enantiomericamente enriquecida de Formula (VI), o un isotopologo de la misma.
La Etapa (a) es como se describio anteriormente en la presente memoria.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.11 Hidrogenacion asimetrica de un sustrato de N-acil hidrazona
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una hidrogenacion asimetrica de un sustrato de N-acil hidrazona, como se ilustra en el Esquema 12 siguiente.
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o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende las etapas de
(a) hacer reaccionar una cetona de Formula (V):
o un isotopologo de la misma, con una N-acil hidrazina para formar un compuesto de Formula (VII):
o un isotopologo de la misma, en la que R es hidrogeno; alquilo(Ci-C6), el mismo sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos; o arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos; o un isotopologo del mismo;
(b) reducir el compuesto de Formula (VII), o un isotopologo del mismo, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar un compuesto de Formula (VIII):
o un isotopologo del mismo; y
(c) convertir el compuesto de Formula (VIII), o un isotopologo del mismo, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.
En una realizacion, la hidrogenacion se lleva a cabo con gas hidrogeno.
5 En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que 10 R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del
mismo.
En una realizacion, R es un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, el mismo sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos. En una realizacion, R es fenilo.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
15 4.2.12 Reduccion asimetrica con borano de un sustrato de enamina
En una realizacion, los procesos proporcionados en la presente memoria utilizan una reduccion asimetrica con borano de un sustrato de enamina, como se ilustra en el Esquema 13 siguiente.
20 En una realizacion, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I):
12
o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de 25 los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;
que comprende la etapa de reducir una enamina de Formula (II):
o una sal o isotopologo de la misma, por medio de reduccion con borano en presencia de un reactivo de borano y un ligando quiral.
30 En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un
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compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo. En una realizacion, en la presente memoria se proporcionan los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de aminosulfona de Formula (I), o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 es OMe, o un isotopologo del mismo; R2 es OEt, o un isotopologo del mismo; y R3 es Me, o un isotopologo del mismo.
El reactivo de borano puede ser cualquier agente de borano que sea capaz de favorecer la reduccion con borano. En una realizacion, el reactivo de borano es borano-tetrahidrofurano (tHf), borano-sulfuro de dimetilo, borano-N,N- dietilanilina, diborano, o complejo N,N-diisopropiletilamina- o N-etil-N-isopropilanilina-borano. En una realizacion, el reactivo de borano es borano-N,N-dietilanilina.
La reduccion con borano se puede dar en cualquier proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 10:1 a alrededor de 1:10. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 5:1 a alrededor de 1:5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1,5:1 a alrededor de 1:1,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:1,5. En otra realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1:1. En otra realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1:1,8. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:10. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:5.
El ligando quiral puede ser cualquier ligando quiral que sea capaz de favorecer la reduccion asimetrica con borano. En una realizacion, el ligando quiral es (7R,2S)-aminoindanol, o un estereoisomero del mismo. En una realizacion, el ligando quiral es (7R,2S)-aminoindanol.
La reduccion con borano se puede dar en cualquier proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral es de alrededor de 10:1 a alrededor de 1:10. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral es de alrededor de 5:1 a alrededor de 1:5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:3. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral es de alrededor de 1,5:1 a alrededor de 1:1,5. En una realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:1,5. En otra realizacion, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral es de alrededor de 1:1.
La reduccion con borano se puede dar en un disolvente tal como, pero sin limitacion, acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. En una realizacion, el disolvente es tetrahidrofurano.
La temperatura de reaccion puede ser de entre alrededor de -50 °C y alrededor de 90 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de entre alrededor de -50 °C y alrededor de 60 °C. En una realizacion, la temperatura de reaccion es de alrededor de -3 °C.
En la etapa (a), el tiempo de reaccion puede variar de alrededor de 1 a alrededor de 120 horas, dependiendo de la temperatura de reaccion. En general, cuanto mayor es la temperatura de reaccion, mas corto es el tiempo de reaccion. En una realizacion, el tiempo de reaccion es de alrededor de 72 horas cuando la temperatura de reaccion es de alrededor de -3 °C.
En una realizacion, el reactivo de borano es borano-N,N-dietilanilina, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de alrededor de 1:1,8, el ligando quiral es (7R,2S)-aminoindanol, la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral es de alrededor de 1:1, y la reduccion asimetrica con borano de un compuesto de Formula (II) se da en tetrahidrofurano.
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
4.2.13 Preparacion de los materiales de partida
Los materiales de partida (p.ej., una enamina de Formula (II) y una cetona de Formula (V)) para todos de los procesos sinteticos proporcionados en la presente memoria se pueden preparar mediante el uso de los metodos conocidos en la tecnica o los proporcionados en la presente memoria.
En una realizacion, se puede preparar una enamina de Formula (II) haciendo reaccionar el benzonitrilo
correspondiente con UCH2SO2R3, como se ilustra en el Esquema 14 siguiente.
En una realizacion, la enamina de Formula (II), tal como se usa en todos los procesos sinteticos proporcionados en 5 la presente memoria, tiene una pureza mayor de alrededor del 80%, alrededor del 85%, alrededor del 90%, alrededor del 95%, alrededor del 98%, alrededor del 99,0%, alrededor del 99,5%, o alrededor del 99,9%. En otra realizacion, la enamina de Formula (II), tal como se usa en todos los procesos sinteticos proporcionados en la presente memoria, tiene una pureza mayor de alrededor del 50%, pero menor de alrededor del 80%, alrededor del 85%, alrededor del 90%, alrededor del 95%, alrededor del 98%, alrededor del 99,0%, alrededor del 99,5%, o 10 alrededor del 99,9%.
En una realizacion, la enamina de Formula (II), tal como se usa en todos los procesos sinteticos proporcionados en la presente memoria, contiene cierta cantidad de la amina de Formula (I). En una realizacion, la enamina de Formula (II), tal como se usa en todos los procesos sinteticos proporcionados en la presente memoria, contiene menos de alrededor del 20%, menos de alrededor del 15%, menos de alrededor del 10%, menos de alrededor del 5%, menos 15 de alrededor del 3%, menos de alrededor del 2%, menos de alrededor del 1%, menos de alrededor del 0,5%, o menos de alrededor del 0,1% de la amina de Formula (I).
Esta invencion abarca todas las combinaciones de las realizaciones anteriores.
5. Ejemplos
Tal como se usan en la presente memoria, los sfmbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y 20 ejemplos, independientemente de si se define espedficamente una abreviatura particular, son coherentes con los usados en la bibliograffa cientffica actual, por ejemplo, en el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. De manera espedfica, pero sin limitacion, se pueden usar las abreviaturas siguientes en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); ml (mililitros); |jL (microlitros); M (molar); mM (milimolar); jM (micromolar); eq. (equivalente); mmol (milimoles); Hz (Hercios); MHz (megahercios); hr o 25 hrs (hora u horas); min (minutos); y MS (espectrometna de masas).
Para todos los ejemplos siguientes, a menos que se especifique de otra manera, se pueden utilizar los metodos de procesamiento y purificacion conocidos para los expertos en la tecnica. A menos que se especifique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centfgrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique de otra manera. Las metodologfas sinteticas ilustradas en la presente 30 memoria pretenden ejemplificar la qmmica aplicable por medio del uso de ejemplos espedficos, y no son indicativas del alcance de la descripcion.
Ejemplo 1
Smtesis de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etenamina
35 Una suspension espesa de dimetilsulfona (85 g, 903 mmol) en THF (480 ml) se trato con una disolucion 1,6 M de n- butil-litio en hexano (505 ml, 808 mmol) a 0 - 5 °C. La mezcla resultante se agito durante 1 hora, y despues se anadio una disolucion de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo (80 g, 451 mmol) en THF (240 ml) a 0 - 5 °C. La mezcla se agito a 0 - 5 °C durante 0,5 horas, se calento a 25 - 30 °C a lo largo de 0,5 horas y despues se agito durante 1 hora. Se anadio agua (1,4 L) a 25 - 30 °C y la masa de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente (20 - 30 40 °C). El solido se filtro y posteriormente se lavo con una mezcla 2:1 de agua:THF (200 ml), agua (200 ml) y heptano
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(2 x 200 ml). El solido se seco a presion reducida a 40 - 45 °C para proporcionar el producto en forma de un solido blanco (102 g, rendimiento del 83%); 1H RMN (DMSO-da) 5 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,03 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 2H).
Ejemplo 2
Smtesis de (R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanamina
Se preparo bajo nitrogeno una disolucion de trifluorometanosulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (36 mg, 0,074 mmol) y (R)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina (40 mg, 0,074 mmol) en 25 mL de 2,2,2- trifluoroetanol. A esta disolucion se le cargo despues 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etenamina (2,0 g, 7,4 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C y se hidrogeno bajo una presion de hidrogeno de 620,53 kPa manometricos (90 psig). Despues de 18 h, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se retiro del hidrogenador. La mezcla se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en una columna de fase inversa C18 mediante el uso de un gradiente de agua-acetonitrilo. Las fracciones adecuadas se mezclaron y se evaporaron hasta ~150 mL. A esta disolucion se le anadio salmuera (20 mL), y la disolucion resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar el producto en forma de un solido cristalino blanco (1,4 g, rendimiento del 70%); HPLC aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 |jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 9,11 (99,6%); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-/-ProH-dietilamina): 7,32 (97,5%), 8,26 (2,47%); 1H RMN (DMSO-da) 5 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,08 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 3,6, 14,4 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,4, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 3,7, 9,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-da) 5 14,77, 41,98, 50,89, 55,54, 62,03, 63,68, 111,48, 111,77, 118,36, 137,30, 147,93, 148,09.
Ejemplo 3
Smtesis de la sal de N-Ac-L-Leu de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanamina
Se preparo bajo nitrogeno una disolucion de trifluorometanosulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (17 mg, 0,037 mmol) y (S)-1-[(R)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina (20 mg, 0,037 mmol) en 10 mL de 2,2,2- trifluoroetanol. A esta disolucion se le cargo despues 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etenamina (2,0 g, 7,4 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C y se hidrogeno bajo una presion de hidrogeno de 620,53 kPa manometricos (90 psig). Despues de 18 h, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se retiro del hidrogenador. Se anadio Ecosorb C-941 (200 mg) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtro a traves de Celite, y el filtro se lavo con mas trifluoroetanol (2 mL). Despues, la mezcla se calento a 55 °C, y se anadio gota a gota una disolucion de N-acetil-L-leucina (1,3 g, 7,5 mmol) a lo largo del transcurso de 1 h. La agitacion continuo a la misma temperatura durante 1 h tras la finalizacion de la adicion, y despues se enfrio la mezcla a 22 °C a lo largo de 2 h y se agito a esta temperatura durante 16 h. El producto cristalino se filtro, se lavo con metanol (2 x 5 mL), y se seco a vado a 45 °C para proporcionar el producto en forma de un solido blanco (2,6 g, rendimiento del 80%); HPLC aquiral (Hypersil bDs C8, 5,0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 8,57 (99,8%); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-/-PrOH-dietilamina): 8,35 (99,6%); 1H RMN (DMSO-da) 5 0,84 (d, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 - 1,52 (m, 2H), 1,62 (dt, J = 6,7, 13,5 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 4,0, 14,4 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,1, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 4,0, 9,1 Hz, 1H), 5,46 (ancho, 3H), 6,90 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H); Anal.
(C20H34N2OS) C, H, N. Calc. C, 53,79; H, 7,67; N 6,27. Hallado C, 53,78; H, 7,57; N 6,18.
Ejemplo 4
Ligandos seleccionados para la hidrogenacion asimetrica de una enamina
Para cada reaccion, se preparo bajo nitrogeno una mezcla de trifluorometanosulfonato de bis(1,5- 5 ciclooctadieno)rodio(I) (9 mg, 0,018 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), y el ligando adecuado (0,037 mmol) o un complejo preformado del ligando y del metal (0,018 mmol). Despues, se anadio 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etenamina (100 mg, 0,37 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C y se hidrogeno bajo una presion de hidrogeno de 1,72 MPa manometricos (250 psig). Despues de 18 h, la mezcla se retiro del hidrogenador y se monitorizo mediante HPLC aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 |jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 10 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA
acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min). Las reacciones que contuvieron >10 %Area del producto de enamina se ensayaron tambien con respecto a la pureza quiral mediante HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-i-PrOH-dietilamina o 50:40:10:0,1 de heptano- EtOH-i-PrOH-dietilamina). Los resultados se enumeran en la Tabla 1 siguiente.
15
Tabla 1. Hidrogenacion asimetrica del sustrato de enamina3
- entrada
- metal y ligando aminosulfona A% b enamina A% b % ee c configuracion
- 1
- (S, R)-t-Bu Josiphos/ [Rh(cod)2OTf] 94,35 0,07 95,7 S
- 2
- Josiphos SL-J011-2/ [Rh(cod)2OTf] 95,35 0,06 94,4 S
- 3
- (S,S)-Me-Duphos/ [Rh(cod)2OTf] 85,69 3,33 25,13 S
- 4
- (R)-Phanephos/ [Rh(cod)2OTf] 47,04 44,77 72,05 S
- 5
- (R)-Ru(OAC)2(DM- segphos) 70,04 27,20 85,99 R
a Condiciones de reaccion: en 30 Vol. 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), S/C = 20, 2:1 de ligando/metal, 50 °C, presion de hidrogeno de 1,72 MPa manometricos (250 psig), 18 h.
b %Area observado en HPLC aquiral con detector ajustado a 278 nm.
c Ensayado mediante HPLC quiral.
Ejemplo 5
Smtesis de hidrocloruro de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etenamina
Se disolvio 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etenamina (1,3 g, 4,79 mmol) en 15 mL de CH2CI2, y se anadio una disolucion 3 M de cloruro de hidrogeno en ciclopentil metil eter (2,5 ml, 7,50 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se filtro. Los solidos se lavaron con mas CH2Ch (5 mL) y se secaron a vado, para proporcionar la sal de hidrocloruro en forma de un solido amarillo palido (1,45 g, rendimiento del 98%); 1H RMN 5 (Piridina-d5) 5 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,88 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,32 (ancho, 3H).
Ejemplo 6
Ligandos seleccionados para la hidrogenacion asimetrica de hidrocloruro de enamina
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Para cada reaccion, se preparo bajo nitrogeno una mezcla de trifluorometanosulfonato de bis(1,5- ciclooctadieno)rodio(I) (7,9 mg, 0,018 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), y el ligando adecuado (0,032 mmol) o un complejo preformado del ligando y del metal (0,016 mmol). Despues, se anadio hidrocloruro de 1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etenamina (100 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C y se hidrogeno bajo una presion de hidrogeno de 620,53 kPa manometricos (90 psig). Despues de 18 h, la mezcla se retiro del hidrogenador y se monitorizo la conversion mediante HPLC aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 |jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min). Las reacciones que contuvieron >2 %Area del producto de enamina se ensayaron tambien con respecto a la pureza quiral mediante HPLC quiral (Chiralpak Ad-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-i-PrOH-dietilamina o 50:40:10:0,1 de heptano-EtOH-i-PrOH-dietilamina). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Hidrogenacion asimetrica del hidrocloruro de enamina3
- entrada
- metal y ligando aminosulfona A% b % eeb configuracion
- 1
- (S,R)-t-Bu Josiphos/[Rh(cod)2OTf] 30 10,6 S
- 2
- Josiphos SL-J011-2/ [Rh(cod)2OTf] 7,0 27,9 R
- 3
- (R)-Phanephos/ [Rh(cod)2OTf] 4,7 35,9 R
a Condiciones de reaccion: en 30 Vol. 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), S/C = 20, 2:1 de ligando/metal, H2 a 620,53 kPa manometricos (90 psig), 50 °C, 18 h.
b %Area observado en HPLC aquiral con detector ajustado a 278 nm.
c Ensayado mediante HPLC quiral.
Ejemplo 7
Smtesis de A/-(1(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)vinil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Una disolucion de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etenamina (2 g, 7,37 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se enfrio sobre hielo, y despues se anadio anddrido 2,2,2-trifluoroacetico (1,127 mL, 8,11 mmol) seguido de trietilamina (1,229 mL, 8,85 mmol). La mezcla se agito y se dejo calentar a temperatura ambiente a lo largo de 2 h. La mezcla se evaporo y el residuo se cargo directamente en una columna de gel de sflice, eluyendo con un
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gradiente de hexanos-acetato de etilo. Las fracciones adecuadas se mezclaron y se evaporaron a vado, y el residuo se resuspendio con heptano (40 mL). Despues de 1 h, los solidos se filtraron, se lavaron con mas heptano (25 mL), y se secaron a vado para proporcionar el producto en forma de un solido blanco (2,3 g, rendimiento del 85%); HPLC (Waters BEH Ci8, 1,7|jm, 2,1 x 50 mm, 0,8 mL/min, 240 nm, gradiente de 5/95 a 85/15 de 0,1% de FA en CH3CN/0,1% de FA en H2O en 5 min, despues 85/15 de 0,1% de FA en CH3CN/0,1% de FA en H2O durante 1 min): 2,03 (5,71%), 2,26 (94,29%); 1H RMN (DMSO-da) 5 1,35 (t, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,02 -7,14 (m, 2H), 7,14 -7,21 (m, 2H), 11,18 (s, 1H).
Ejemplo 8
Smtesis de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanamina
Etapa 1: A una disolucion de trifluorometanosulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,025 g, 0,054 mmol), 1,2- bis[(2R,5R)-2,5-dimetilfosfolano]benceno (0,025 g, 0,082 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (20 mL) se le anadio N-(1-(3- etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)vinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1 g, 2,72 mmol). La mezcla resultante se hidrogeno a 35 °C bajo gas hidrogeno a 620,53 kPa manometricos (90 psig) durante 18 h. Despues, la mezcla se enfrio a 25 °C y se anadio metanol (7 mL) gota a gota a lo largo de 15 min, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 2 h. Los solidos se filtraron y se lavaron con 1:1 de MeOH-TFE (5 mL), y se secaron a vado para proporcionar el producto de reduccion en forma de un solido blanco (0,47 g, rendimiento del 47%); HPLC (Hypersil BDS C8, 5,0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1 % de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min):16,43 (99,5%); 1H RMN (DMSO-da) 5 1,33 (t, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,59 - 3,79 (m, 5H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,38 (m, J = 4,9, 8,8 Hz, 1H), 6,85 - 6,98 (m, 2H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Al producto de la Etapa 1 (0,30 g, 0,81 mmol) se le anadio HCl 6 N (15 mL), y la mezcla resultante se calento a 85 °C durante 16 h, y despues se enfrio a 20 °C. La mezcla se filtro, y el filtrado se evaporo. El residuo se repartio entre un 10% de K2CO3 (8 mL) y CH2Ch (8 mL). La fase organica inferior se retiro y se lavo con CH2Cl2 (2 x 8 mL). A la fase organica se le anadio CH2Ch (25 mL), y la fase organica resultante se lavo con un 10% de K2CO3 (2 x 25 mL) y agua (25 mL), se seco (MgSO4), y se evaporo a vado para proporcionar el producto en forma de un solido blanco (150 mg, rendimiento del 68%); HPLC aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 8,68 (99,5%); HPLC quiral (Chiralpak AD- H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-/-PrOH-dietilamina): 7,17 (1,9%), 8,06 (98,1%); 1H RMN (DMSO-da) 5 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,08 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 3,6, 14,4 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,4, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 3,7, 9,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H); Anal. (C12H19NO4S) C, H, N. Calc. C, 52.73; H, 7,01; N, 5,12. Hallado C, 53,03; H, 6,78; N, 4,98.
Ejemplo 9
Ligandos seleccionados para la hidrogenacion asimetrica de una N-acil enamina
Para cada reaccion, se preparo bajo nitrogeno una mezcla de trifluorometanosulfonato de bis(1,5- ciclooctadieno)rodio(I) (6,4 mg, 0,014 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), y el ligando adecuado (0,027 mmol) o un complejo preformado del ligando y del metal (0,014 mmol). Despues, se anadio N-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)vinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (100 mg, 0,27 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C y se hidrogeno bajo gas hidrogeno a 1,72 MPa manometricos (250 psig). Despues de 18 h, la mezcla se retiro del hidrogenador y se monitorizo la conversion mediante HPLC aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min). Se descubrio que algunas de las reacciones contuvieron aminosulfona como subproducto, y el %Area de aminosulfona observado en cada reaccion se enumera en la Tabla 3. Debido a que se descubrio que el material de partida de N-acil enamina fue moderadamente labil en las condiciones de LC, el %Area de sustrato se proporciona como la suma del %Area de la N-acil enamina y del producto de hidrolisis de cetona. Las reacciones que contuvieron >10 %Area del producto de enamina se ensayaron tambien con respecto a la pureza quiral mediante HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-i-PrOH-dietilamina o 50:40:10:0,1 de heptano- EtOH-i-PrOH-dietilamina).
Tabla 3. Hidrogenacion Asimetrica del sustrato de N-Trifluoroacetil Enamina3
- entradaa
- metal y ligando N-acil aminosulfona A% N-acil enamina A% b % eec configuracion
- 1
- (S,R)-t-Bu Josiphos/[Rh(cod)2OTf] 90,16 0,51 6,3 S
- 2
- (S,S)-Metil-Duphos/ [Rh(cod)2OTf] 81,25 0,77 50,1 R
- 3
- (S,S)-Chiraphos/ [Rh(cod)2OTf] 85,61 4,96 9,7 S
- 4
- (R)-Phanephos/ [Rh(cod)2OTf] 43,25 51,36 50,7 R
- 5
- (S)-(DM-Segphos)/ [Rh(cod)2OTf] 87,99 6,06 9,5 S
- 6
- [(RR)-Me-BPE] Rh(cod)BF4 28,77 60,37 6,1 R
- 7
- (R)-C3-TunePhos/ [Rh(cod)2OTf] 91,92 2,19 11,6 S
- 8
- (R)-[Rh(cod)TCFP]BF4 97,37 0,43 8,6 R
Condiciones de reaccion: en 30 Vol. 2,2,2-trifluoroetanol (TFE), S/C = 20, 2:1 de ligando/metal, H2 a 1,72 MPa manometricos (250 psig), 50 °C, 18 h.
b Medido como la suma del %Area de trifluoroacetil enamina y del %Area de la cetona. c Ensayado mediante HPLC quiral.
Ejemplo 10
Aminacion reductora asimetrica de una cetona con aislamiento de una enamina
5
Una mezcla de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanona (2 g, 7,34 mmol) y acetato de amonio (0,90 g, 11,7 mmol) en TFE (75 mL) se calento a reflujo, y se hizo burbujear amoniaco anhidro a traves de la disolucion durante 45 min mientras se eliminaba mediante destilacion el disolvente hasta que el volumen total se redujo a 20 mL Despues, la destilacion se interrumpio y el lote se mantuvo a reflujo durante 24 h. El lote se enfrio y se evaporo hasta 10 sequedad. Despues se anadio metanol (10 mL) al residuo y la suspension espesa resultante se agito durante 30 min. Despues se filtraron los solidos, se lavaron con MeOH (5 mL) y se secaron a vado. Los solidos se transfirieron despues a un recipiente para la reaccion de hidrogenacion. En este recipiente tambien se cargo una disolucion de trifluorometanosulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (12,6 mg, 0,027 mmol), (S)-1-[(R)-2-
(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina (14,4 mg, 0,027 mmol), y TFE (7,2 mL). La mezcla se calento a 50 °C y 15 se hidrogeno bajo gas hidrogeno a 620,53 kPa manometricos (90 psig) durante 18 h. Despues se anadio Ecosorb C-
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941 (150 mg) y la mezcla se agito a 20 °C durante 4 h. La mezcla se filtro a traves de Celite y el filtrado se transfirio a un recipiente limpio. La mezcla se calento a 55 °C con agitacion, y se anadio una disolucion de N-acetil-L-leucina (0,79 g, 3,7 mmol) en metanol (7,25 mL) a lo largo de 1 h, lo que dio como resultado la precipitacion del producto en forma de la sal de N-acetil-L-leucina. La mezcla se agito a 55 °C durante 1 h, y despues se anadio una mezcla 1:1 de TFE-MeOH (5 mL). La mezcla se enfrio a 25 °C a lo largo de 2 h, y la agitacion continuo a esta temperatura durante 16 h. La mezcla se filtro y se lavo con 1:1 de TFE-MeOH (10 mL) y con MeOH (10 mL), y se seco a vado. El producto se obtuvo en forma de un solido blanco (1,35 g, rendimiento del 41%); HPLC aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 |jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 8,89 (98,8%); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-/- PrOH-dietilamina): 6,94 (0,81%), 8,21 (99,34%); 1H RMN (DMSO-da) 5 0,84 (d, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 - 1,52 (m, 2H), 1,62 (dt, J = 6,7, 13,5 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 4,0, 14,4 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,1, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 4,0, 9,1 Hz, 1H), 5,46 (ancho, 3H), 6,90 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H); Anal. (C20H34N2O7S) C, H, N. Calc. C, 53,79; H, 7,67; N, 6,27. Hallado C, 53,86; H, 7,97; N, 6,36.
Ejemplo 11
Aminacion reductora asimetrica de una cetona sin aislamiento de una enamina
- OMe
- 1. NH4OAc, TFE OMe
- .OEt 2. Rh(cod)2OTf, (S.R)-t-Bu-Josiphos, IT .OEt
- Ny'
- H2, TFE rr
- .S02Me y h2n^^ ,S02Me
Se calento a reflujo una mezcla de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanona (2 g, 7,34 mmol) y acetato de amonio (1,868 g, 24,24 mmol) en TFE (20 mL). El lote se destilo lentamente, mientras se cargo una disolucion de NH4OAc (5 g) en TFE (100 mL) a una velocidad suficiente para mantener un volumen constante. Cuando se completo la adicion, la mezcla se destilo hasta que el volumen total fue 20 mL. Despues, la mezcla se enfrio a 20 °C, y se transfirio a un recipiente para la reaccion de hidrogenacion. En la mezcla se cargo trifluorometanosulfonato de bis(1,5-ciclooctadieno)rodio(I) (0,034 g, 0,073 mmol) y (S)-1-[(R)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina (0,040 g, 0,073 mmol). La mezcla se calento a 50 °C y se hidrogeno bajo gas hidrogeno a 620,53 kPa manometricos (90 psig) durante 18 h. Despues se anadieron 50 mL de agua y 5 mL de HCl concentrado, y la mezcla se agito a 20 °C durante 1 h. Despues, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), y la fase acuosa se basifico con NaOH acuoso 10 N hasta pH ~10. La mezcla se extrajo despues con EtOAc (2 x 50 mL), y los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron a vado para proporcionar el producto en forma de un solido blanco (0,30 g, rendimiento del 15%); HPLC aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 8,85 (98,8%); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x
4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-/-PrOH-dietilamina): 7,23 (3,98%), 8,17 (96,02%); 1H RMN (DMSO-da) 5 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,08 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 3,6, 14,4 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,4, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 3,7, 9,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H); Anal. (C12H19NO4S) C, H, N. Calc. C, 52.73; H, 7,01; N, 5,12. Hallado C, 52,55; H, 7,26; N, 5,25.
Ejemplo 12
Hidrogenacion de transferencia asimetrica de una cetona
Una mezcla de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanona (1,2 g, 4,4 mmol), RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] (28 mg, 0,044 mmol), y complejo acido formico-trietilamina 5:2 (2,2 mL) en acetonitrilo (7,2 mL) se agito a 20-25 °C durante 40 h. La mezcla se evaporo hasta sequedad y el residuo se sometio a cromatograffa en una columna de gel de sflice mediante el uso de un gradiente de hexanos-acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se mezclaron y se evaporaron. El residuo se trituro con heptano (25 mL), y la suspension espesa resultante se filtro y se seco a vado para proporcionar (R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanol en forma de un solido blanco (1,05 g, rendimiento del 87%); HpLc aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA
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25
30
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acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 12,37 (99,8%); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 |jm Daicel, 250 x
4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 85:15 de heptano-/-PrOH): 18,07 (0,51%), 20,43 (99,4%); 1H RMN (CHCh-d) 5 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,77 (dd, J = 1,1, 2,6 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 0,9, 14,7 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,1, 14,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,27-5,32 (m, 1H), 6,82-6,95 (m, 3H).
Ejemplo 13
Conversion de un alcohol quiral en una aminosulfona
Etapa 1: Una mezcla de (R)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanol (0,94 g, 3,4 mmol) en tolueno (280 mL) y THF (20 mL) se purgo con nitrogeno durante 15 min, y despues se anadio una disolucion ~1,1 M de acido hidrazoico en tolueno (13,8 mL, ~15 mmol). El matraz se enfrio en un bano de hielo seco-acetona. Cuando la temperatura interna alcanzo <-60 °C, se anadio tributilfosfina (1,7 mL, 6,9 mmol), y despues azodicarboxilato de diisopropilo (1,6 mL, 7,9 mmol). El bano de enfriamiento se cargo con hielo seco durante las siguientes 4 h para mantener la temperatura de reaccion a <-60 °C, y despues se dejo que la temperatura se elevase gradualmente. Tras 16 h, la temperatura interna se hada elevado hasta -2 °C. Despues se anadio gel de sflice (20 g) y se evaporo la suspension espesa resultante. El residuo se sometio a cromatograffa en una columna de gel de sflice mediante el uso de un gradiente de hexanos-EtOAc. Despues de mezclar y evaporar las fracciones adecuadas, el residuo se trituro con heptano (25 mL) y se filtro la suspension espesa. Los solidos se secaron a vado para proporcionar (S)-4-(1-azido-2- (metilsulfonil)etil)-2-etoxi-1-metoxibenceno en forma de un solido blanco (0,84 g, rendimiento del 81%); HPLC (Hypersil BDS C8, 5,0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 17,77 (99,9%); 1H RMN (DMSO-da) 5 1,33 (t, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 4,0, 14,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 9,6, 14,7 Hz, 1H), 3,98 - 4,13 (m, 2H), 5,01 - 5,21 (m, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 2H), 7,08 (s, 1H).
Etapa 2: El producto de la Etapa 1 (0,5 g, 1,670 mmol) se disolvio en TFE, y despues se anadio un 10 % de Pd-C (0,05 g). La mezcla resultante se hidrogeno a temp. ambiente bajo hidrogeno a 275,79 kPa manometricos (40 psig) durante 9 h, y despues la mezcla se filtro a traves de Celite. El filtrado se calento a 55 °C con agitacion, y se anadio una disolucion de N-Acetil-L-Leu (0,29 g, 1,67 mmol) en MeOH (10 mL) a la mezcla gota a gota a lo largo de 1 h. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 h y despues se enfrio hasta 21 °C a lo largo de 2 h y se agito a esta temperatura durante 16 h. La mezcla se filtro y se lavo con 1:1 (v/v) de TFE-MeOH (10 mL), y los solidos se secaron a vado para proporcionar la sal de N-acetil-L-leucina de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-
(metilsulfonil)etanamina en forma de un solido blanco (0,33 g, rendimiento del 44%); HPLC aquiral (Hypersil BDS C8,
5.0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 7,26 (99,8%); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-/- PrOH-dietilamina): 7,10 (2,8%), 8,02 (97,2%); 1H RMN (DMSO-da) 5 0,84 (d, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,33 (t, J =
7.0 Hz, 3H), 1,41 - 1,52 (m, 2H), 1,62 (dt, J = 6,7, 13,5 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 4,0, 14,4 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,1, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 4,0,
9.1 Hz, 1H), 5,46 (ancho, 3H), 6,90 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
Ejemplo 14
Ligandos seleccionados para la hidrogenacion asimetrica mediante el uso de gas hidrogeno
Para cada reaccion, se formo una mezcla de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanona (300 mg, 1,1 mmol) y un complejo preformado de ligando y metal (0,011 mmol) en el disolvente indicado (3 mL) bajo una atmosfera inerte. En ciertos casos, tal como se indica en la Tabla 4 mas adelante, se anadio una disolucion 1,0 M de t-BuOK en t- butanol (0,11 mL, 0,11 mmol). La mezcla resultante se calento a 50 °C y se hidrogeno bajo gas hidrogeno a 3,10 MPa manometricos (450 psig). Despues de 18 h, la mezcla se monitorizo con respecto a la conversion mediante HPLC aquiral (Hypersil bDs C8, 5,0 jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min). Las reacciones que contuvieron >~10 %Area del producto de enamina se ensayaron tambien con respecto a la pureza quiral mediante HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-i-PrOH-dietilamina o 50:40:10:0,1 de heptano-EtOH-i-PrOH-dietilamina).
Tabla 4. Hidrogenacion asimetrica del sustrato de cetonaa
- Entrada
- M-L Disolvente Aditivo Cetona A%b Alcohol A%b eec
- 1
- (S)-Ru(OAC)2(BINAP) TFE - 87,27 12,37 28,5%
- 2
- (S)-Ru(OAC)2(BINAP) TFE t-BuOK 66,46 32,81 23,3%
- 3
- (S)-Ru(OAC)2(DM-SEGPHOS) TFE - 77,32 22,17 36,2%
- 4
- RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] /-PrOH f-BuOK 23,00 74,43 82,0%
- 5
- RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] TFE 42,45 57,17 66,9%
- 6
- RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)] [(R,R)- (DPEN)] /-PrOH f-BuOK 16,24 61,80 63,1%
a Condiciones de reaccion: en 10 Vol. del disolvente indicado, S/C = 100, H2 3,10 Mpa manometricos (450 psig), 50 °C, 18 h.
b %Area observado en HPLC aquiral con detector ajustado a 278 nm. c Ensayado mediante HPLC quiral.
Ejemplo 15
Hidrogenacion asimetrica de una cetona
5
Una disolucion de t-BuOK 1,0 M en 2-metil-2-propanol (0,220 mL, 0,220 mmol) se diluyo en 2-propanol (12 mL). A la disolucion resultante se le anadio RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN] (28 mg, 0,044 mmol) y 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- (metilsulfonil)etanona (1,2 g, 4,4 mmol). La mezcla se hidrogeno a 50 °C bajo gas hidrogeno a 3,10 MPa manometricos (450 psig) durante 16 h. Despues se evaporo la mezcla. El residuo se disolvio en CH2Cl2 (50 mL), y 10 esta disolucion se lavo con NaOH 1 N (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase organica se evaporo y el residuo se cargo directamente en una columna de gel de sflice, mediante el uso de un gradiente de hexanos- acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se mezclaron y se evaporaron. El residuo se resuspendio con MTBE (20 mL) durante 1 h y se filtro. El filtro se lavo con MTBE (5 mL) y los solidos se secaron a vado para proporcionar (R)-1- (3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanol en forma de un solido blanco (0,63 g, rendimiento del 52%); HPLC 15 aquiral (Hypersil BdS C8, 5,0 |jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 11,38 (99,7%); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x 4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 85:15 de heptano-/-PrOH): 17,77 (9,1%), 20,14 (90,9%).
RuCI(p-cimeno)[(S,S)
Ts
DPEN]
BuOK. -PrOH
3102
kPa
50
Me
Ejemplo 16
20 Reduccion asimetrica de una enamina con aminoindanol/borano
Se agito una mezcla de (1R,2S)-aminoindanol (3,8 g, 25,5 mmol) y THF (65 mL) a 15-20 ° C y se anadio borano- dietilanilina (7,4 g, 45,4 mmol, 1,8 eq) a lo largo de aproximadamente 5 minutos. La mezcla se enfrio a -3 °C y se anadio 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etenamina (6,9 g, 25,5 mmol) a lo largo de 72 h. Se anadio un 7 % de 5 HCl (120 mL) a la mezcla a 0-10 °C. La mezcla se calento a 15 °C y se lavo con acetato de etilo (100 mL). La capa acuosa se ajusto a pH 10 mediante el uso de hidroxido sodico acuoso del 4%, y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 x 300 mL). Las capas organicas combinadas se concentraron a presion reducida para proporcionar 14,2 g de un solido blanco bruto. Este solido se resuspendio en heptanos (200 ml) y se filtro para proporcionar 6,4 g de un solido blanco. Este material se purifico mediante cromatograffa en columna rapida eluyendo 10 con un 10 % de metanol en acetato de etilo, lo que proporciono 3,4 g, con un rendimiento del 49 %, en forma de un solido blanco. HPLC aquiral (Hypersil BDS C8, 5,0 |jm, 250 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, 278 nm, gradiente de 90/10 a 80/20 de 0,1% de TfA acuoso/MeOH a lo largo de 10 min, despues gradiente hasta 10/90 de 0,1% de TFA acuoso/MeOH a lo largo de los siguientes 15 min): 9,21 (>99,9%); HPLC quiral (Chiralpak AD-H 5,0 jm Daicel, 250 x
4,6 mm, 1,0 mL/min, 280 nm, 70:30:0,1 de heptano-/-PrOH-dietilamina): 7,43 (64,02%), 8,52 (35,98%); 1H RMN 15 (DMSO-da) 5 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,08 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 3,6, 14,4 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,4, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 3,7, 9,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
Claims (13)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar un compuesto de Formula (I):
imagen1 1 2o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;que comprende la etapa de reducir una enamina de Formula (II):imagen2 o una sal o isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando. - 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que:(A) el catalizador metalico contiene rodio, o el catalizador metalico es Rh(cod)2OTf;(B) el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando es (S, R)-t-Bu Josiphos, Josiphos SL-J011-2, (s,S)-Me-Duphos, (S,S)-Chiraphos, (R)-Phanephos, (R)-Ru(OAc)2(DM-segphos), [(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4, (R)- C3-TunePhos, (R)-[Rh(cod)TCFP]BF4, o un estereoisomero de los mismos;(C) el ligando quiral es (S, R)-t-Bu Josiphos;(D) la carga de catalizador es de entre un 0,05 %mol y 5 %mol;(E) la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:1;(F) la presion de hidrogeno es de entre 103,42 kPa manometricos (15 psig) y 1,72 manometricos (250 psig);(G) el disolvente es acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, o mezclas de los mismos, o el disolvente es 2,2,2-trifluoroetanol; o(H) la temperatura de reaccion es 50 °C.
- 3. Un proceso para preparar un compuesto de Formula (I):
imagen3 12o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;510152025que comprende las etapas de(a) hacer reaccionar una enamina de Formula (II):imagen4 o una sal o isotopologo de la misma, con un reactivo acilante para formar una N-acil enamina de Formula (III):imagen5 o un isotopologo de la misma, en la que R es hidrogeno; alquilo(Ci-C6), el mismo sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos; o arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos; o un isotopologo del mismo;(b) reducir la N-acil enamina de Formula (III) por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar una N-acil aminosulfona de Formula (IV):imagen6 o un isotopologo de la misma; y(c) convertir la N-acil aminosulfona de Formula (IV), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula(I), o una sal o isotopologo de la misma. - 4. El proceso de la reivindicacion 3, en el que R es alquilo(C1-C6), el mismo sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos, o R es CF3.
- 5. El proceso de la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en el que:(A) el catalizador metalico en la etapa (b) contiene rodio, o el catalizador metalico en la etapa (b) es Rh(cod)2OTf;(B) el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando en la etapa (b) es (S, R)-t-Bu Josiphos, Josiphos SL-J011-2, (S,S)-Me-Duphos, (S,S)-Chiraphos, (R)-Phanephos, (R)-Ru(OAc)2(DM-segphos), [(R,R)-Me- BPE]Rh(cod)BF4, (R)-C3-TunePhos, (R)-[Rh(cod)TCFP]BF4, o un estereoisomero de los mismos;(C) el ligando quiral en la etapa (b) es (R,R)-Me-Duphos;(D) la carga de catalizador en la etapa (b) es de entre un 0,05 %mol y 5 %mol;(E) la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico en la etapa (b) es de alrededor de 3:1 a alrededor de 1:1;(F) la presion de hidrogeno en la etapa (b) es de entre 103,42 kPa manometricos (15 psig) y 1,72 MPa manometricos (250 psig);(G) el disolvente en la etapa (b) es acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo,diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, o mezclas de los mismos, o el disolvente en la etapa (b) es 2,2,2-trifluoroetanol; o(H) la temperatura de reaccion en la etapa (b) es 50 °C.5 6. Un proceso para preparar un compuesto de Formula (I):
imagen7 o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(Ci-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-Ci8), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de 10 los mismos; y R3 es alquilo(Ci-C6), o un isotopologo del mismo;que comprende las etapas de(a) hacer reaccionar una cetona de Formula (V):imagen8 i5o un isotopologo de la misma, con amoniaco o una sal de amonio para formar una enamina de Formula (II):imagen9 o una sal o isotopologo de la misma;(b) opcionalmente aislar la enamina de Formula (II), o una sal o isotopologo de la misma; y(c) reducir la enamina de Formula (II), o una sal o isotopologo de la misma, por medio de hidrogenacion en presencia de (i) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando.20 7. El proceso de la reivindicacion 6, en el que:(A) la sal de amonio en la etapa (a) es acetato de amonio;(B) el catalizador metalico en la etapa (c) contiene rodio, o el catalizador metalico en la etapa (c) es Rh(cod)2OTf;(C) el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando en la etapa (c) es (S, R)-t-Bu Josiphos, Josiphos SL-J0ii-2, (S,S)-Me-Duphos, (S,S)-Chiraphos, (R)-Phanephos, (R)-Ru(OAc)2(DM-segphos), [(R,R)-Me-25 BPE]Rh(cod)BF4, (R)-C3-TunePhos, (R)-[Rh(cod)TCFP]BF4, o un estereoisomero de los mismos;(D) el ligando quiral en la etapa (c) es (S,S)-Me-Duphos;(E) la carga de catalizador en la etapa (c) es de entre un 0,05 %mol y 5 %mol;(F) la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico en la etapa (c) es de 3:i a i:i;(G) la presion de hidrogeno en la etapa (c) es de entre i03,42 kPa manometricos (i5 psig) y i,72 MPa51015202530manometricos (250 psig);(H) el disolvente en la etapa (c) es acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, o mezclas de los mismos, o el disolvente en la etapa (c) es 2,2,2-trifluoroetanol; o(I) la temperatura de reaccion en la etapa (c) es 50 °C. - 8. Un proceso para preparar un compuesto de Formula (I):
imagen10 o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(Ci-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-Ci8), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-Ci8)-alcoxi(Ci-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(Ci-C6), o un isotopologo del mismo;que comprende las etapas de(a) reducir una cetona de Formula (V):imagen11 o un isotopologo de la misma;(i) por medio de hidrogenacion en presencia de (i) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando;(ii) por medio de hidrogenacion de transferencia en presencia de un reactivo de transferencia y (i) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando;(iii) por medio de reduccion con borano en presencia de un reactivo de borano y una oxazaborolidina quiral;(iv) en presencia de un reactivo reductor, un acido de Lewis, y una sulfonamida quiral soportada por polfmero;(v) por medio de reduccion asimetrica mediada por levadura u hongo en presencia de una levadura u hongo; o(vi) por medio de hidrosililacion en presencia de un silano y (i) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando;para formar una hidroxilsulfona de Formula (VI):imagen12 o un isotopologo de la misma; y(b) convertir la hidroxisulfona de Formula (VI), o un isotopologo de la misma, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma.51015202530354045 - 9. El proceso de la reivindicacion 8, en el que en la etapa (a): en el metodo (a)(i):(A) el catalizador metalico en la etapa (a) contiene rutenio, o el catalizador metalico en la etapa (a) es RuCl(p- cimeno);(B) el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando en la etapa (a) es (S)-Ru(OAc)2(BINAP), (S)- Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS), RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)], RuCh[(R)- (Phanephos)][(S,S)-(DPEN)], RuCl2[(R)-DM-BlNAP][(R,R)-DPEN], o un estereoisomero de los mismos;(C) el complejo quiral de catalizador metalico/ligando en la etapa (a) es RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN];(D) la carga de catalizador en la etapa (a) es de entre un 0,05 %mol y 5 %mol;(E) la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico en la etapa (a) es de 3:1 a 1:1;(F) la presion de hidrogeno en la etapa (a) es de entre 103,42 kPa manometricos (15 psig) y 3,1 MPa manometricos (450 psig);(G) el disolvente en la etapa (a) es acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, o mezclas de los mismos, o el disolvente en la etapa (a) es isopropanol;(H) la temperatura de reaccion en la etapa (a) es 50 °C; o(I) la etapa (a) se da en presencia de un aditivo, en el que el aditivo es una amina, piridina, N-oxido de piridina, imidazol, alcoxido, haluro, o una combinacion de los mismos, o el aditivo es t-BuOK;en el metodo (a)(ii):(A) el catalizador metalico en la etapa (a) contiene rutenio, o el catalizador metalico en la etapa (a) es RuCl(p- cimeno);(B) el ligando quiral o complejo quiral de catalizador metalico/ligando en la etapa (a) es (S)-Ru(OAc)2(BINAP), (S)- Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS), RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)], RuCl2[(R)- (Phanephos)][(S,S)-(DPEN)], RuCh[(R)-DM-BlNAP][(R,R)-DPEN], o un estereoisomero de los mismos;(C) el complejo quiral de catalizador metalico/ligando en la etapa (a) es RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN];(D) la carga de catalizador en la etapa (a) es de entre un 0,05 %mol y 5 %mol;(E) la proporcion molar del ligando quiral respecto del catalizador metalico en la etapa (a) es de 3:1 a 1:1;(F) el reactivo de transferencia en la etapa (a) es el complejo acido formico-trietilamina;(G) el disolvente en la etapa (a) es acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, o mezclas de los mismos, o el disolvente en la etapa (a) es acetonitrilo; o(H) la temperatura de reaccion en la etapa (a) es de entre 20 °C y 25 °C; en el metodo (a)(iii):(A) en la etapa (a), el reactivo de borano es el complejo W-etil-W-isopropilanilina-borano;(B) en la etapa (a), la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo de borano es de 3:1 a1:3;(C) en la etapa (a), la oxazaborolidina quiral es CBS-oxazaborolidina;(D) en la etapa (a), la carga de oxazaborolidina quiral es de entre un 0,025 %mol y 20 %mol;(E) el disolvente en la etapa (a) es acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo,diclorometano, cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol, etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, y mezclas de los mismos, o el disolvente en la etapa (a) es tetrahidrofurano; o(F) la temperatura de reaccion en la etapa (a) es 25 °C;510152025en el metodo (a)(iv):(A) en la etapa (a), el reactivo reductor es NaBH4 o NaBH(OAc)3;(B) en la etapa (a), la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del reactivo reductor es de 3:1 a 1:3;(C) en la etapa (a), el acido de Lewis es Me3SiCl, o BF3-OEt2;(D) en la etapa (a), la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del acido de Lewis es de 3:1 a 1:3;(E) en la etapa (a), la sulfonamida quiral soportada por polfmero es un compuesto de la formula siguiente:
imagen13 (F) en la etapa (a), la carga de sulfonamida quiral soportada por polfmero es de entre un 1 %mol y 50 %mol; en el metodo (a)(v):(A) en la etapa (a), la levadura u hongo es levadura de panadena o Curvularia lunata; en el metodo (a)(vi):(A) en la etapa (a), el silano es polimetilhidrosilano, o difenilsilano;(B) en la etapa (a), la proporcion molar del compuesto de Formula (V) respecto del silano es de 3:1 a 1:3;(C) en la etapa (a), el catalizador metalico contiene rodio, zinc, o cobre; o(D) en la etapa (a), la carga de catalizador es de entre un 0,05 %mol y 5 %mol. - 10. El proceso de la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9, en el que en la etapa (b), el grupo hidroxilo de lahidroxisulfona de Formula (VI) se sustituye con una azida.
- 11. Un proceso para preparar un compuesto de Formula (I):
imagen14 1 2o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R y R son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-Ca) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;que comprende las etapas de(a) hacer reaccionar una cetona de Formula (V):imagen15 o un isotopologo de la misma, con una N-acil hidrazina para formar un compuesto de Formula (VII):510152025imagen16 o un isotopologo de la misma, en la que R es hidrogeno; alquilo(Ci-C6), el mismo sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos; o arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos; o un isotopologo del mismo;(b) reducir el compuesto de Formula (VII), o un isotopologo del mismo, por medio de hidrogenacion en presencia de (1) un catalizador metalico y un ligando quiral, o (2) un complejo quiral de catalizador metalico/ligando para formar un compuesto de Formula (VIII):imagen17 o un isotopologo del mismo; y(c) convertir el compuesto de Formula (VIII), o un isotopologo del mismo, en la aminosulfona de Formula (I), o una sal o isotopologo de la misma. - 12. El proceso de la reivindicacion 11, en el que R es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, el mismo sustituido opcionalmente con uno o mas halogenos, o R es fenilo.
- 13. Un proceso para preparar un compuesto de Formula (I):
imagen18 o una sal, solvato que incluye un hidrato, isotopologo, o polimorfo del mismo, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C6) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C6) sustituido o sin sustituir, cicloalquilo(C3-C18), cicloalcoxi(C3-C6), ciano, -CF3, o cicloalquil(C3-C18)-alcoxi(C1-C6), o un isotopologo de los mismos; y R3 es alquilo(C1-C6), o un isotopologo del mismo;que comprende la etapa de reducir una enamina de Formula (II):imagen19 o una sal o isotopologo de la misma, por medio de reduccion con borano en presencia de un reactivo de borano y un ligando quiral. - 14. El proceso de la reivindicacion 13, en el que:(A) el reactivo de borano es borano-W,W-dietilanilina;(B) la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del reactivo de borano es de 3:1 a 1:3;(C) el ligando quiral es (7R,2S)-aminoindanol, o un estereoisomero del mismo;(D) la proporcion molar del compuesto de Formula (II) respecto del ligando quiral es de 3:1 a 1:3; o(E) el disolvente es acetato de etilo, eter dietflico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, 5 cloroformo, N-metil pirrolidinona, dimetil formamida, sulfoxido de dimetilo, acido formico, acido acetico, metanol,etanol, isopropanol, 2,2,2-trifluoroetanol, o mezclas de los mismos, o el disolvente es tetrahidrofurano.
- 15. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que:(A) R1 y R2 son alcoxi(C-i-Ca) sustituido o sin sustituir, o un isotopologo del mismo, o(B) R1 es OMe, o un isotopologo del mismo, R2 es OEt, o un isotopologo del mismo, y R3 es Me, o un isotopologo 10 del mismo.
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