JP2011525923A - キラルアミンの合成 - Google Patents
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Abstract
本発明は、エナンチオマー的に富化されたキラルアミンを生成するための、キラルホスフィン誘導体で修飾された遷移金属ベースの触媒を使用した、異性体Ｎ−Ｈイミン（Ｎ−未置換）のエナンチオ選択的水素化に関する。
Description
本発明は、エナンチオマー的に富化された（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）キラルアミンを生成するための、キラルホスフィン誘導体で修飾された遷移金属ベースの触媒を使用した、異性体Ｎ−Ｈイミン（Ｎ−未置換）のエナンチオ選択的水素化に関する。
イミンのエナンチオ選択的還元は、かなりの合成上の難題をもたらしており、目下、世界中の研究努力の課題である。現在知られている方法は、保護基を導入するための付加的工程と、それに続く還元後の除去とを含む。本発明は、Ｎ−Ｈケトイミンを安定な塩酸塩として調製する手段と、保護及び脱保護の工程を必要としない還元とを提供する。
発明の要旨
本発明により、式Ｉ：
本発明により、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、前記アリールは、独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、及び−ＳＯｍ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０から２の整数である］
の化合物を調製するための方法であって、
ａ．式ＩＩ：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、前記アリールは、独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、及び−ＳＯｍ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０から２の整数である］
の化合物を調製するための方法であって、
ａ．式ＩＩ：
のＮＨ−イミンを、有機溶媒及びキラル遷移金属触媒と混合する工程、及び
ｂ．式ＩＩのＮＨ−イミンを、Ｈ２で加圧することにより還元して、式Ｉの化合物を生成する工程、
を含んでなる該方法が提供される。
ｂ．式ＩＩのＮＨ−イミンを、Ｈ２で加圧することにより還元して、式Ｉの化合物を生成する工程、
を含んでなる該方法が提供される。
発明の詳細な記載
本発明により、式Ｉ：
本発明により、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、前記アリールは、独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、及び−ＳＯｍ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０から２の整数である］
の化合物を調製するための方法であって、
ａ．式ＩＩ：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、前記アリールは、独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、及び−ＳＯｍ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０から２の整数である］
の化合物を調製するための方法であって、
ａ．式ＩＩ：
のＮＨ−イミンを、有機溶媒及びキラル遷移金属触媒と混合する工程、及び
ｂ．式ＩＩのＮＨ−イミンを、Ｈ２で加圧することにより還元して、式Ｉの化合物を生成する工程、
を含んでなる該方法が提供される。
ｂ．式ＩＩのＮＨ−イミンを、Ｈ２で加圧することにより還元して、式Ｉの化合物を生成する工程、
を含んでなる該方法が提供される。
本発明の１つの実施態様において、有機溶媒は、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、２，２，２−トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、及びそれらの混合物からなる群より選択される。本発明の１つのクラスにおいては、有機溶媒は、１，２−ジクロロエタン又は２，２，２−トリフルオロエタノールである。
本発明の１つの実施態様において、キラル遷移金属触媒は、これに限定されないが、ルテニウム触媒、イリジウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒、及びそれらの混合物を包含する。例えば、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２及びＩｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４は、適当なキラルホスフィン誘導体と適宜組み合わせてもよく、或いは別法として、予め生成したキラル触媒、例えば（Ｒ）−［（Ｍｅ−ＢＰＥ）Ｒｈ（ｃｏｄ）ＢＦ４］又は［（Ｒ）−（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２・Ｅｔ３Ｎとして使用してもよい。本発明の１つのクラスにおいて、キラル遷移金属触媒は、これに限定されないが、（Ｒ）−［（Ｍｅ−ＢＰＥ）Ｒｈ（ｃｏｄ）ＢＦ４］、（Ｒ，Ｓ）−ＰＦＰ−Ｐ（ｔＢｕ）２と組み合わせた［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２、［（Ｒ）−（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２・Ｅｔ３Ｎ、及び（Ｒ，Ｓ）−ＰＦＰ−Ｐ（ｔＢｕ）２と組み合わせたＩｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４を包含する。
本発明の１つの実施態様において、Ｈ２による加圧は、１５０ないし５００ｐｓｉで行なわれる。
本発明の１つの実施態様において、Ｈ２による加圧は、０℃ないし１５０℃で行なわれる。本発明の１つのクラスにおいては、Ｈ２による加圧は、２５℃ないし４０℃で行なわれる。本発明の１つのサブクラスにおいては、Ｈ２による加圧は、４０℃で行なわれる。
用語「アルキル」は、本明細書で用いるとき、直鎖又は分枝鎖の非環式飽和炭化水素から、１個の水素原子を概念上除去することにより誘導される１価の置換基（すなわち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３など）を意味するものとする。
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環中１２原子までの任意の安定な単環式又は二環式の炭素環（ここで、少なくとも１つの環は芳香族である）を意味することが意図されている。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、又はアセナフチルを包含する。アリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族である場合、結合は、芳香族環を介することが理解される。
当業者に理解されるように、本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを包含することが意図される。用語「ケト」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。用語「アルコキシ」は、本明細書で用いるとき、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合されたアルキル部分（ここで、アルキルは上記に定義した通りである）を意味する。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシなどを包含する。
用語「ハロアルキル」は、別に指定しない限り、１ないし５個の置換基、好ましくは１ないし３個のハロゲンで置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味する。代表的な例は、これに限定されないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどを包含する。
以下のスキーム及び実施例において、種々の試薬記号および略号は以下の意味を有する：
本発明の化合物は、適当な材料を使用して、以下の一般的なスキームに従って調製してよく、かつさらに、以下の具体的な実施例によって例示される。実施例に例示された化合物は、しかしながら、本発明としてみなされる属のみを形成するものと理解されるべきではない。当業者は、以下の調製法の条件及びプロセスの、既知の変形を使用して、これらの化合物を調製してもよいことを容易に理解するであろう。温度は全て、別に記さない限り、摂氏温度である。
スキーム１は、ＮＨイミンの調製を記載する。ＮＨイミンは、適当な有機金属試薬をニトリルに添加することによって調製する。金属化したイミン中間体を、メタノールでクエンチし、金属塩を濾過により除去して、異性体ＮＨイミンを遊離塩基として得る。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）中での、無水塩酸による塩生成により、ＮＨイミン塩酸塩を、易流動性（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）の白色固体として得る。
スキーム２は、ＮＨイミンのエナンチオ選択的水素化を記載する。水素化は、不活性雰囲気下に、遷移金属前触媒及びキラルホスフィンリガンドを適当な溶媒中で混合すること、ＮＨイミン塩酸塩を添加すること、及びＨ２ガスで容器を加圧すること、により行なう。指定した反応時間の後、反応器の通気孔を開け、そして反応混合物をＨＰＬＣにより分析する。
実施例１
１−（３−ブロモフェニル）−１−プロピルアミンの調製
攪拌子を備えたバイアル中に、無水１，２−ＤＣＥ又はＴＦＣ（１ｍＬ）、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２（５ｍｏｌ％）、（Ｒ，Ｓ）−ＰＥＰ−Ｐ（ｔＢｕ）２（ＳＬ−Ｊ００２−１、５ｍｏｌ％）、及び基質であるＮＨ−イミン塩酸塩（０．１ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を５分間攪拌し、そして次にＨ２で、１５０ないし５００ｐｓｉ及び２５ないし４０℃で加圧した。２０時間攪拌した後、Ｈ２圧を解放し、混合物を逆相ＨＰＬＣ（７１％ 変換）及びキラルＨＰＬＣ（７６．９％ ｅｅ）により分析した。
実施例２
１−（３−ブロモフェニル）−１−プロピルアミンの調製
攪拌子を備えたバイアル中に、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、（Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ）Ｒｈ（ｃｏｄ）ＢＦ４（５ｍｏｌ％）、及び基質であるＮＨ−イミン塩酸塩（０．１ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を５分間攪拌し、そして次にＨ２で、１５０ないし５００ｐｓｉ及び２５ないし４０℃で加圧した。２０時間攪拌した後、Ｈ２圧を解放し、混合物を逆相ＨＰＬＣ（１００％ 変換）及びキラルＨＰＬＣ（４３．１％ ｅｅ）により分析した。
実施例３
１−（３−ブロモフェニル）−１−プロピルアミンの調製
攪拌子を備えたバイアル中に、無水トリフルオロエタノール（１ｍＬ）、［（Ｒ）−（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２・Ｅｔ３Ｎ］（５ｍｏｌ％）、及び基質であるＮＨ−イミン塩酸塩（０．１ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を５分間攪拌し、そして次にＨ２で、１５０ないし５００ｐｓｉ及び２５ないし４０℃で加圧した。２０時間攪拌した後、Ｈ２圧を解放し、混合物を逆相ＨＰＬＣ（７６％ 変換）及びキラルＨＰＬＣ（３８．６％ ｅｅ）により分析した。
実施例４
１−（３−ブロモフェニル）−１−プロピルアミンの調製
攪拌子を備えたバイアル中に、無水１，２−ＤＣＥ（１ｍＬ）、Ｉｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（５ｍｏｌ％）、（Ｒ，Ｓ）−ＰＥＰ−Ｐ（ｔＢｕ）２（ＳＬ−Ｊ００２−１、５ｍｏｌ％）、及び基質であるＮＨ−イミン塩酸塩（０．１ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を５分間攪拌し、そして次にＨ２で、１５０ないし５００ｐｓｉ及び２５ないし４０℃で加圧した。２０時間攪拌した後、Ｈ２圧を解放し、混合物を逆相ＨＰＬＣ（５９％ 変換）及びキラルＨＰＬＣ（２９．８％ ｅｅ）により分析した。
Claims (8)
- 式Ｉ：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はアリールであり、ここで、前記アリールは、独立して、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、及び−ＳＯｍ（Ｃ１−３アルキル）からなる群より選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０から２の整数である］
の化合物を調製するための方法であって、
ａ．式ＩＩ：
ｂ．式ＩＩのＮＨ−イミンを、Ｈ２で加圧することにより還元して、式Ｉの化合物を生成する工程、
を含んでなる前記方法。 - 有機溶媒が、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、２，２，２−トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
- 有機溶媒が、１，２−ジクロロエタン又は２，２，２−トリフルオロエタノールである、請求項２に記載の方法。
- Ｈ２による加圧が、１５０ないし５００ｐｓｉで行なわれる、請求項３に記載の方法。
- Ｈ２による加圧が、０℃ないし１５０℃で行なわれる、請求項４に記載の方法。
- Ｈ２による加圧が、４０℃で行なわれる、請求項５に記載の方法。
- キラル遷移金属触媒が、ルテニウム触媒、イリジウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
- キラル遷移金属触媒が、（Ｒ）−［（Ｍｅ−ＢＰＥ）Ｒｈ（ｃｏｄ）ＢＦ４］、（Ｒ，Ｓ）−ＰＦＰ−Ｐ（ｔＢｕ）２と組み合わせた［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２、［（Ｒ）−（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２］２・Ｅｔ３Ｎ、及び（Ｒ，Ｓ）−ＰＦＰ−Ｐ（ｔＢｕ）２と組み合わせたＩｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
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