IT201600083132A1 - Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4 - Google Patents
Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4Info
- Publication number
- IT201600083132A1 IT201600083132A1 IT102016000083132A IT201600083132A IT201600083132A1 IT 201600083132 A1 IT201600083132 A1 IT 201600083132A1 IT 102016000083132 A IT102016000083132 A IT 102016000083132A IT 201600083132 A IT201600083132 A IT 201600083132A IT 201600083132 A1 IT201600083132 A1 IT 201600083132A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- salt
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title description 3
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- -1 N- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl-ethyl] -formamide Chemical compound 0.000 claims description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 23
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical class CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 2
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDMQOQCJRLUQN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical compound C1NCCC2=NC(Cl)=CC=C21 CQDMQOQCJRLUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- PAUAJOABXCGLCN-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dioxo-2-benzofuran-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O PAUAJOABXCGLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000010815 organic waste Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN INIBITORE DELLA FOSFODIESTERASI 4”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Apremilast, un suo isomero oppure una loro miscela.
STATO DELLA TECNICA
Il (+)-N-[2-[1(S)-(3-etossi-4-metossifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-1,3-diosso-2,3-diidro-1H-isoindol-4-il]acetammide
noto anche come Apremilast, è un inibitore selettivo dell’enzima fosfodiesterasi 4 (PDE4) ed è impiegato come principio attivo farmaceutico nel trattamento di certi tipi di psoriasi e artrite psoriasica.
Apremilast è noto da EP 1126839 che descrive la preparazione del prodotto in forma racema. In EP 2420490 è invece riportata la sintesi di Apremilast in forma otticamente attiva mediante un procedimento comprendente la reazione tra l’anidride 3-acetammidoftalica di formula (II) ed il sale di N-acetil-leucina dell’ammina otticamente attiva di formula (IIIa) Schema 1
Il sale di N-acetil-leucina di formula (IIIa) dell’ammina otticamente attiva di formula (III) può essere ottenuto dalla risoluzione via sali diastereoisomerici dell’ammina racema di formula (IV) con l’N-acetil-leucina enantiomericamente pura (Schema 2).
Schema 2
La sintesi dell’ammina racema (IV) è stata in un primo momento ottenuta in bassa resa a partire dall’aldeide (V) per reazione con l’anione del dimetilsolfone (VI) ottenuto trattando il dimetilsolfone con butil- o esillitio e la litioesametildisilazide (LiHMDS) in presenza di un acido di Lewis come BF3eterato (Schema 3, J. Med. Chem. 2009, 52, 1522–1524).
Schema 3
Successivamente la sintesi dell’ammina racema (IV) è stata ottimizzata a partire dal nitrile (VII) per trattamento con il sale di litio del dimetilsolfone (VI) ottenuto trattando a bassa temperatura il solfone con il butillitio (BuLi) (Schema 4) e successiva riduzione dell’enamina ottenuta con NaBH4 (WO 2010/030345).
Schema 4
Sebbene a partire dal nitrile di formula (VII) la preparazione dell’ammina racema (IV) sia risultata più efficiente, il processo prevede comunque l’impiego di reattivi organometallici costosi e difficili da maneggiare e di basse temperature poco idonee allo sviluppo su scala industriale. Inoltre la risoluzione via sali diastereoisomerici porta alla formazione dell’ammina di formula (III) a configurazione assoluta (S) impiegata nel processo di preparazione di apremilast, ma anche al suo enantiomero a configurazione (R) che non può essere riciclato e rappresenta un enorme spreco in termini di atom economy e di costi di produzione.
Per ovviare a questo problema, sono state investigate alcune sintesi asimmetriche dell’ammina di formula (III) otticamente attiva, descritte in domande di brevetto successive. Nel caso delle sintesi enantioselettive riportate in WO 2013/126495, l’ammina di formula (III) è ottenuta mediante procedimenti che prevedono idrogenazioni enantioselettive impiegando catalizzatori a base di Rh o Ru complessati da costosi leganti fosfinici chirali. Nelle sintesi diastereoselettive invece sono state impiegate ammine otticamente attive come selettori chirali, ma gli eccessi diastereoisomerici ottenuti non giustificano la produzione su scala industriale di apremilast mediante questo approccio.
Esiste pertanto la necessità di poter disporre di un metodo di sintesi di apremilast che preveda l’impiego di reattivi economici e facili da manipolare su scala industriale, che eviti l’impiego di complessi metallici di metalli pesanti preziosi, che eviti condizioni di reazione difficili da adottare su scala industriale come le basse temperature. Inoltre il nuovo metodo di sintesi dovrebbe portare all’ottenimento di apremilast con un’alta purezza stereochimica senza generare eccessive quantità di reflui o di enantiomeri che non possono essere riciclati nel processo. Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare prevedere l’impiego di condizioni di reazione efficienti, economiche e operativamente semplici in maniera da ottenere apremilast, o un suo sale, in modo vantaggioso, in particolare su scala industriale, in alta purezza chimica e stereochimica.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I),
come singolo isomero (1S), oppure (1R), oppure una loro miscela, dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico,
comprendente la reazione tra un composto di formula (II)
con un composto di formula (IX), oppure un suo sale,
dove
R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4alchile;
R<1>è idrogeno oppure un gruppo -COOH; e
dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico, eventualmente in presenza di un solvente.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Gli inventori della presente invenzione hanno trovato una via alternativa per sintetizzare apremilast che ben si presta alla sua produzione su scala industriale ed inoltre permette di recuperare intermedi utili alla sua sintesi da composti presenti come miscele di stereoisomeri, che altrimenti sarebbero prodotti di scartato.
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I),
come singolo isomero (1S), oppure (1R), oppure una loro miscela, dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico,
comprendente la reazione tra un composto di formula (II)
ed un composto di formula (IX), oppure un suo sale,
dove
R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4 alchile;
R<1>è idrogeno oppure un gruppo -COOH; e
dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico, eventualmente in presenza di un solvente.
Un composto di formula (I) in configurazione (1S) è apremilast.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione, un composto di formula (IX), o un suo sale, è in particolare un composto avente formula (X), oppure un suo sale,
dove R, R<1>e l’asterisco (*) sono come sopra definiti, che per reazione con un composto di formula (II), come definito sopra, fornisce un composto di formula (I) in configurazione (1S), che è apremilast.
Un gruppo C1-C4alchile, che può essere lineare o ramificato, è ad esempio metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile oppure tert-butile.
Un sale di un composto di formula (IX) e (X) è tipicamente un sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio il sale sodico o un sale con una ammina primaria, secondaria o terziaria, per esempio 1-feniletilammina, 1-feniletilammina otticamente attiva a configurazione assoluta (S) oppure (R).
La reazione tra un composto di formula (II) ed un composto di formula (IX) oppure (X), oppure un loro sale, può essere condotta in un solvente scelto ad esempio nel gruppo comprendente un solvente polare aprotico, quale dimetilformammide, dimetilsolfossido o acetonitrile; un solvente etereo, quale tetraidrofurano oppure diossano; un chetone, quale metiletilchetone oppure metilisobutilchetone; un estere, quale acetato di etile o acetato di isopropile; un solvente apolare aprotico, quale esano, eptano, toluene o xilene; un solvente polare protico, quale un C1-C5 alcanolo lineare o ramificato, preferibilmente isopropanolo; un acido carbossilico, ad esempio acido acetico; oppure una miscela di due o più, tipicamente due o tre, di detti solventi.
Detta reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente alla temperatura di riflusso.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione, in un composto di formula (IX) oppure (X), R è H e R<1>è un gruppo –COOH. In questo caso la reazione tra un composto di formula (II) ed un composto di formula (IX) oppure (X), oppure un loro sale, è estremamente efficiente, sebbene altamente complessa poiché in un solo passaggio avvengono simultaneamente sia la decarbossilazione del composto di formula (IX) oppure (X) che la conversione del gruppo funzionale ammidico in immidico, presente nel composto di formula (I), senza perdita della purezza enantiomerica del composto di partenza di formula (IX) oppure (X).
Un composto di formula (II) è commercialmente disponibile oppure può essere preparato come descritto in EP 2420490.
Un composto di formula (IX) racemo, dove R è come definito sopra e R<1>è un gruppo -COOH può essere preparato per idrolisi di un composto di formula (XI) racemo
dove R e l’asterisco (*) sono come sopra definiti e R<2>è un gruppo C1-C6 alchile oppure fenile.
Un gruppo C1-C6 alchile, che può essere lineare o ramificato, è tipicamente un gruppo C1-C4alchile, quale ad esempio metile, etile, propile, isopropile oppure butile, isobutile, oppure tert-butile.
L’idrolisi di un composto di formula (XI) può essere effettuata sia in condizioni acquose acide che basiche, preferibilmente basiche, come noto nell’arte.
Un composto di formula (IX) oppure di formula (X), dove R e l’asterisco (*) sono come sopra definiti e R<1>è H può essere preparato da un composto di formula (IX) oppure di formula (X), dove R<1>è un gruppo -COOH per decarbossilazione termica, ad esempio scaldando un composto di formula (IX) oppure di formula (X), eventualmente in un solvente.
Un composto di formula (IX) otticamente attivo o un suo sale, dove R è come definito sopra e R<1>è un gruppo -COOH può essere preparato da un composto di formula (IX) racemo, o un suo sale, ad esempio mediante risoluzione via formazione di sali diastereoisomerici.
La risoluzione può essere effettuata ad esempio facendo reagire un composto di formula (IX) racemo, dove R è come definito sopra e R<1>è un gruppo -COOH con la 1-feniletilammina otticamente attiva in un solvente. In particolare, impiegando la 1-feniletilammina otticamente attiva a configurazione assoluta (S) è possibile cristallizzare un sale diastereoisomerico del composto di formula (Xa)
dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4 alchile, R<1>è un gruppo -COOH e l’asterisco (*) indica un centro stereogenico.
Tale cristallizzazione con la 1-feniletilammina otticamente attiva porta ad un sale distereoisomerico di formula (Xa), avente una purezza enantiomerica uguale o superiore al 95% valutata mediante HPLC su fase stazionaria chirale.
Trattando il sale diastereoisomerico del composto di formula (Xa) con un acido, per esempio acido cloridrico, si ottiene un composto di formula (X), che è l’isomero (3S) di un composto di formula (IX) come sopra definito,
dove R, R<1>e l’asterisco (*) sono come sopra definiti.
Un composto di formula (X), avente il centro stereogenico in posizione 3 a configurazione assoluta (S), impiegato nella reazione oggetto della presente invenzione, porta alla formazione di un composto di formula (I) con una purezza enantiomerica uguale e superiore al 98%, preferibilmente uguale e superiore al 99%, che è apremilast. Pertanto, un ulteriore oggetto della presente invenzione è la preparazione di apremilast in accordo al procedimento dell’invenzione mediante l’uso come intermedio dell’isomero (3S) di un composto di formula (IX) come sopra definito.
Alternativamente, in accordo al processo della presente invenzione, analogamente, impiegando l’enantiomero della 1-feniletilammina a configurazione assoluta (R) è invece possibile ottenere, via formazione del rispettivo sale diastereoisomerico, l’enantiomero (R) di apremilast, che può essere ad esempio impiegato come standard analitico nella misura della purezza enantiomerica di apremilast.
Un composto di formula (XI) racemo come sopra definito può essere preparato per reazione di addizione dell’ammide di formula (XII) al composto α,β-insaturo di formula (XIII), dove R, R<2>e l’asterisco (*) sono come sopra definiti.
La reazione di addizione può essere condotta, eventualmente in un solvente, in presenza di una base organica o inorganica forte.
Una base forte è tipicamente scelta nel gruppo comprendente un alcossido di un metallo alcalino, tipicamente sodio metossido o terbutossido oppure potassio metossido o terbutossido; un idruro di un metallo alcalino, tipicamente idruro di sodio oppure idruro di potassio; butillitio oppure litio diisopropilammide (LDA).
Una ammide di formula (XII), ad esempio formammide o acetammide, è disponibile commercialmente.
Un composto di formula (XIII) può essere preparato mediante reazione di condensazione tra l’aldeide di formula (V) ed un composto di formula (XIV) dove R<2>è come sopra definito (Schema 6).
La reazione di condensazione può essere effettuata tipicamente nelle condizioni di Knoevenagel, impiegando eventualmente un solvente, piperidina ed acido acetico in quantità catalitiche.
L’aldeide di formula (V) è commercialmente disponibile.
Un composto di formula (XIV) può essere acquistato o preparato come riportato in J. Org. Chem. 1980, 45, 1486-1489.
Le acque madri della cristallizzazione del sale diastereoisomerico di un composto di formula (IX) racemo con 1-feniletilammina otticamente attiva, a configurazione assoluta (S), di formula (Xa), contengono una miscela di stereoisomeri del composto di formula (IX), che come tali non possono essere impiegati nella preparazione di apremilast. È stato però qui sorprendentemente trovato che questi composti, altrimenti da scartare, possono essere recuperati e riciclati nel procedimento dell’invenzione.
Gli isomeri di formula (IX) contenuti nelle acque madri della cristallizzazione del sale di formula (Xa) possono essere infatti recuperati acidificando, ad esempio con acido cloridrico. Il composto recuperato può essere trattato con una base forte, eventualmente in un solvente, ad esempio un solvente polare protico, un etere, un solvente polare aprotico, H2O o miscele di due o più, tipicamente due o tre, di detti solventi, portando alla formazione dell’aldeide di partenza di formula (V), sopra riportata, che può quindi essere recuperata e riciclata nel processo sintetico dell’invenzione.
Preferibilmente una base forte è una soluzione acquosa di un carbonato o un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente sodio o potassio idrossido.
Un ulteriore vantaggio rappresentato dalla via sintetica oggetto dell’invenzione è evidente dal fatto che già la formazione del centro stereogenico necessario alla preparazione di apremilast sia effettuata mediante risoluzione via formazione di sali diastereoisomerici con l’economica feniletilammina otticamente attiva; inoltre, tutto il materiale contenuto nelle acque madri della cristallizzazione del sale, avente struttura di formula (IX) ed indipendentemente dalla stereochimica dei centri stereogenici rappresentati dall’asterisco, può essere convertito nell’aldeide di formula (V) che può essere nuovamente reimpiegata nella sintesi. Questa ultima reazione permette quindi di evitare che si generino troppi reflui organici, migliora la “atom economy” del processo e riduce i costi della sintesi.
Pertanto è un ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di un composto di formula (V) comprendente il trattamento degli isomeri di formula (IX) contenuti nelle acque madri della cristallizzazione del sale di formula (Xa) con una base forte eventualmente in un solvente.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un composto scelto nel gruppo comprendente un composto di formula (IX), (X), (Xa), (XI) oppure (XIII), come qui definiti, sia come singolo stereoisomero che come loro miscela stereoisomerica, e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Preferibilmente, un composto di formula (IX) è N-[1-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-formammide oppure l’acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansulfonilpropionico.
Preferibilmente, un composto di formula (X) è (1S)-N-[1-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-formammide oppure l’acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-(3S)-formilammino-2-metansulfonilpropionico.
Preferibilmente, un composto di formula (Xa) è il sale di S-(-)-feniletilammina dell’acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-(3S)-formilammino-2-metansulfonilpropionico.
Preferibilmente, un composto di formula (XI) è 3-(3-etossi-4-metossifenil)-3-formilammino-2-metansolfonilpropionato di metile.
Preferibilmente, un composto di formula (XIII) è 3-(3-etossi-4-metossifenil)-2-metansolfonilacrilato di metile.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione.
Esempio 1 - Sintesi di 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansolfonilacrilato di metile di formula (XIII)
Sotto atmosfera di azoto si sospendono 3-etossi-4-metossibenzaldeide (6,30 g, 34,8 mmol) e metil metansolfonilacetato (5,3 g, 34,8 mmol) in toluene (50 ml), si aggiungono piperidina (0,15 g, 1,7 mmol) e acido acetico (0,52 g, 8,7 mmol) e si scalda alla temperatura di riflusso rimuovendo l’acqua con un’apparecchiatura di Dean-Stark. A reazione completa si concentra la soluzione a residuo e si riprende il residuo con metanolo (35 ml) scaldando a riflusso fino a completa dissoluzione del solido che dopo raffreddamento cristallizza dalla soluzione. Si filtra il solido a 0-5°C e si lava con metanolo (3x5 ml) ottenendo dopo essiccamento 9,3 g di prodotto con una resa dell’85%.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,73 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,07 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 4,08 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,20 (s, 3H); 1,46 (t, 3H).
Esempio 2 - Sintesi di 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansolfonilpropionato di metile di formula (XI)
Sotto atmosfera inerte si aggiunge potassio tert-butilato (2,70 g, 23,9 mmol) in formammide (40 ml) alla temperatura di 0-5°C e si lascia reagire per 30 minuti. Alla soluzione così ottenuta viene aggiunto a porzioni il composto di formula (XIII) ottenuto come in Esempio 1 (5,00 g, 15,9 mmol) mantenendo la temperatura a 0-5°C e si lascia reagire per 1 h fino a scomparsa osservando mediante controllo<1>H-NMR. La miscela di reazione viene gocciolata lentamente in una soluzione satura di ammonio cloruro (60 ml) e acqua (40 ml) mantenuta alla temperatura di 0-5°C, quindi lasciata sotto agitazione per un’ora. Si filtra il solido in sospensione e si lava con acqua (3x10 ml), si essicca e si ottengono 5,6 g di prodotto come miscela di diastereomeri in rapporto 90:10 in base ad analisi<1>H-NMR calcolando il rapporto tra le aree dei segnali diagnostici a 4,9 ppm e a 4,6 ppm.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,76 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,10-6,80 (m, 3H); 5,60 (dd, 1H); 4,60 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,20 (s, 3H); 1,35 (t, 3H).
Esempio 3 - Sintesi di acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansulfonilpropionico di formula (IX) racemo Sotto atmosfera inerte si sospende il composto di formula (XI) ottenuto come in Esempio 2 (5,60 g, 15,6 mmol) in una soluzione acquosa di sodio idrossido 1 M (18,7 ml) e si lascia reagire per 16-18 ore. A reazione completa si diluisce con acqua (10 ml), si acidifica con acido cloridrico 37% fino pH inferiore a 2 e si raffredda a 0-5°C. Si filtra il solido lavando con acqua fredda (2x5 ml), si essicca il prodotto in stufa sotto vuoto alla temperatura di 50°C e si ottengono 4,7 g con una resa dell’87%.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) diastereomero maggioritario: 8,75 (d, 1H, scambia con D2O); 8,05 (s, 1H); 7,05-6,85 (m, 3 H); 5,50 (dd, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 1,30 (t, 3H).
Esempio 4 - Risoluzione dell’acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansulfonilpropionico di formula (IX)
Ad una sospensione del composto di formula (IX) racemo ottenuto come in Esempio 3 (4,2 g, 12,1 mmol) in metanolo (40 ml) si aggiunge S-(-)-feniletilammina (1,5 g, 12,7 mmol) ottenendo una soluzione da cui riprecipita un solido. La miscela viene riscaldata alla temperatura di riflusso e mantenuta a caldo per 30 minuti e quindi viene lasciata raffreddare spontaneamente. Si filtra il solido e si lava con metanolo (3x10 ml), si essicca in stufa sotto vuoto a 40-45°C e si ottengono 2,5 g di sale di formula (Xa) con una resa del 44%.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,65 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,5-7,1 (m, 5H); 7,0-6,7 (m, 3H); 5,50 (m, 1H); 4,30 (q, 1H); 3,95 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 1,45 (d, 3H); 1,30 (t, 3H).
Si sospende il sale di S-(-)-feniletilammina (2,5 g, 5,3 mmol) in acqua (5 ml) e si aggiunge acido cloridrico 37% fino a pH inferiore a 2, si filtra il solido lavando con acqua e poi con isopropanolo. Si essicca il solido in stufa a 50°C e si ottengono 1,8 g di prodotto di formula (X) con eccesso enantiomerico del 96% valutato mediante analisi HPLC su fase stazionaria chirale.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) diastereomero maggioritario: 8,75 (d, 1H, scambia con D2O); 8,05 (s, 1H); 7,05-6,85 (m, 3 H); 5,50 (dd, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 1,30 (t, 3H).
Esempio 5 - Sintesi di (1S)-N-[1-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-formammide di formula (X) dove R<1>è H
Si sospende il sale di S-(-)-feniletilammina ottenuto in Esempio 4 (1,6 g, 3,4 mmol) in acqua (5 ml) e si aggiunge acido cloridrico 37% fino a pH inferiore a 2, si filtra il solido lavando con acqua (5 ml) poi con isopropanolo (2x5 ml). Si sospende il prodotto secco ottenuto in acido acetico glaciale (15 ml) e si scalda alla temperatura di riflusso per 18 ore. Si concentra a residuo e si riprende il solido in isopropanolo (10 ml) scaldando alla temperatura di riflusso per circa 30 minuti. Si filtra il solido a 0-5°C e si lava con isopropanolo freddo (2x5 ml). Si ottengono 0,90 g di prodotto con una resa dell’87%.<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,20 (s, 1H); 7,00 (d, 1H, scambia con D2O); 6,85 (m, 3H); 5,55 (m, 1H); 4,10 (q 2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 2,60 (s, 3H); 1,45 (t, 3H).
Esempio 6 - Sintesi di apremilast
Sotto atmosfera inerte si introducono un campione di composto di formula (X) dove R<1>è H, ottenuto come in Esempio 5 (0,90 g, 3,0 mmol), l’anidride 3-acetammidoftalica di formula (II) (0,65 g, 3,1 mmol) e acido acetico (10 ml) e si scalda la miscela alla temperatura di riflusso per 48 ore. Si concentra a residuo, si riprende con etile acetato (100 ml), si filtra su un pannello di perlite e carbone lavando con etile acetato (20 ml), si lava la fase organica con acqua (2x50 ml) poi con una soluzione satura di sodio bicarbonato (50 ml) quindi ancora con acqua (50 ml). Si anidrifica la fase organica con sodio solfato si filtra e si concentra a residuo. Si ottengono 1,2 g di apremilast grezzo con una resa del 92%.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,10-6,85 (m, 3H); 5,75 (dd, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,30 (t, 3H).
Esempio 7 - Sintesi di apremilast
Sotto atmosfera inerte si aggiungono il composto di formula (X), dove R<1>è -COOH, ottenuto come in Esempio 4 (0,67 g, 1,9 mmol), anidride 3-acetammidoftalica (0,40 g, 1,9 mmol) e acido acetico (3,5 ml) e si scalda la miscela alla temperatura di riflusso per 40 ore. Si concentra a residuo, si riprende con etile acetato (50 ml), si filtra su un pannello di perlite e carbone lavando con etile acetato (10 ml), si lava la fase organica con acqua (2x25 ml) poi con una soluzione satura di sodio bicarbonato (25 ml) e quindi ancora con acqua (25 ml). Si anidrifica la fase organica con sodio solfato, si filtra e si concentra a residuo. Si ottengono 0,8 g di apremilast grezzo con una resa dell’89%.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,10-6,85 (m, 3H); 5,75 (dd, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,00 (q, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,30 (t, 3H).
Esempio 8 - Recupero dell’aldeide di formula (V)
In un pallone sotto atmosfera inerte si sospende il composto di formula (IX), dove R<1>è -COOH, recuperato per acidificazione e precipitandolo dalle acque madri ottenute dalla risoluzione ottica come descritto in Esempio 4 (1,0 g, 2,9 mmol), in acqua (10 ml) e si aggiunge una soluzione di sodio idrossido 30% (5 ml). Si lascia reagire a temperatura ambiente per 6-8 ore, quindi si estrae con diclorometano (40 ml), si lava la fase organica con acqua (10 ml), si anidrifica con sodio solfato e si concentra a residuo. Si ottengono 0,5 g di 3-etossi-4-metossibenzaldeide con una resa del 95%.<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,8 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 1,5 (t, 3H).
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), come singolo isomero (1S), oppure (1R), oppure una loro miscela, e dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico, comprendente la reazione tra un composto di formula (II) con un composto di formula (IX), oppure un suo sale, dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4 alchile; R<1>è idrogeno oppure un gruppo -COOH; e dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico, eventualmente in presenza di un solvente.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove un composto di formula (IX), oppure un suo sale, è un composto avente formula (X), oppure un suo sale, dove R, R<1>e l’asterisco (*) sono come definiti in rivendicazione 1.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 oppure 2, dove in un composto di formula (IX) oppure (X), R è H e R<1>è un gruppo –COOH.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 oppure 2, dove un composto di formula (IX) oppure di formula (X), dove R<1>è H, viene preparato per decarbossilazione termica da un composto di formula (IX) oppure di formula (X), dove R<1>è un gruppo –COOH.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2 o 4, dove un isomero di un composto di formula (IX) oppure (X), o di un loro sale, è preparato via formazione di sali diastereoisomerici da un composto di formula (IX), racemo o un suo sale, dove R e l’asterisco (*) sono come definiti in rivendicazione 1, e R<1>è un gruppo -COOH.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, dove un acido carbossilico di formula (X) come definito in rivendicazione 5, è ottenuto mediante un procedimento comprendente la cristallizzazione con una 1-feniletilammina otticamente attiva a configurazione assoluta (S) di un composto di formula (IX) racemo dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4 alchile; R<1>è un gruppo -COOH; e dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico; mediante formazione di un sale diastereoisomerico di un composto di formula (Xa) e suo successivo trattamento con un acido.
- 7. Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-6, dove un composto di formula (IX) dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4 alchile; R<1>è un gruppo -COOH; e dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico; viene preparato mediante un procedimento comprendente il trattamento con un acido o una base, preferibilmente con una base, di un composto di formula (XI) dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4alchile; R<2>è un gruppo C1-C6 alchile oppure fenile; e dove l’asterisco indica un centro stereogenico.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, dove un composto di formula (XI) viene preparato mediante un procedimento comprendente la reazione di un composto di formula (XII) con un composto di formula (XIII) dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4alchile; R<2>è un gruppo C1-C6alchile oppure fenile; e dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico; in presenza di una base forte.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, dove un composto di formula (XIII) viene preparato mediante un procedimento comprendente la reazione di un composto di formula (V) con un composto di formula (XIV) dove R<2>è un gruppo C1-C6 alchile oppure fenile, in presenza di una base; dove un composto di formula (V) può essere preparato trattando con una base un composto di formula (IX), oppure un suo sale, dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4alchile; R<1>è un gruppo -COOH; e dove l’asterisco indica un centro stereogenico.
- 10. Un composto scelto nel gruppo comprendente un composto di formula (IX), (X), (Xa) (XI) e (XIII), sia come singolo stereoisomero che come loro miscela stereoisomerica, e un suo sale farmaceuticamente accettabile, dove R è idrogeno oppure un gruppo C1-C4alchile; R<1>è idrogeno oppure un gruppo -COOH; R<2>è un gruppo C1-C6 alchile oppure fenile; e dove l’asterisco (*) indica un centro stereogenico; preferibilmente scelto nel gruppo comprendente: N-[1-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-formammide; (1S)-N-[1-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-formammide; acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansulfonilpropionico; acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-(3S)-formilammino-2-metansulfonilpropionico; sale di S-(-)-feniletilammina dell’acido 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-(3S)-formilammino-2-metansulfonilpropionico; 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-3-formilammino-2-metansolfonilpropionato di metile; 3-(3-etossi-4-metossi-fenil)-2-metansolfonilacrilato di metile.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102016000083132A IT201600083132A1 (it) | 2016-08-05 | 2016-08-05 | Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102016000083132A IT201600083132A1 (it) | 2016-08-05 | 2016-08-05 | Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
IT201600083132A1 true IT201600083132A1 (it) | 2018-02-05 |
Family
ID=57708687
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT102016000083132A IT201600083132A1 (it) | 2016-08-05 | 2016-08-05 | Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
IT (1) | IT201600083132A1 (it) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2420490A1 (en) * | 2002-03-20 | 2012-02-22 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods of using and compositions thereof |
WO2013126495A2 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Celgene Corporation | Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds |
WO2016192694A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Zentiva, K.S. | A process for preparing the key intermediate of apremilast, using enzymatic resolution of the racemic amines |
-
2016
- 2016-08-05 IT IT102016000083132A patent/IT201600083132A1/it unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2420490A1 (en) * | 2002-03-20 | 2012-02-22 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods of using and compositions thereof |
WO2013126495A2 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Celgene Corporation | Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds |
WO2016192694A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Zentiva, K.S. | A process for preparing the key intermediate of apremilast, using enzymatic resolution of the racemic amines |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105646319B (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
JP6948419B2 (ja) | クロマノン誘導体の新規な製造方法 | |
JP7097467B2 (ja) | ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法 | |
MX2007014781A (es) | Proceso para la resolucion dinamica de acido (r) o (s)-mandelico (substituido). | |
JP2005513069A (ja) | エスシタロプラムの製造方法 | |
CN113896674B (zh) | 一种阿普斯特的合成方法 | |
IT201600083132A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un inibitore della fosfodiesterasi 4 | |
JP7436689B2 (ja) | γ-アミノ酪酸及びその類似体の製造方法 | |
IT201700020784A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 4 | |
JP2013173677A (ja) | (1r,2s)−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法 | |
JP2011057665A (ja) | 光学活性な1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 | |
TW202229238A (zh) | 用於製備5-(1-氰基環丙基)-吡啶-2-甲酸、酯、醯胺和腈之方法 | |
WO2017043626A1 (ja) | 光学活性4-カルバモイル-2,6-ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法 | |
JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
US7696351B2 (en) | Process for the preparation of S-(+)-clopidogrel by optical resolution | |
IT201800004492A1 (it) | Procedimento per la sintesi di beta-amminoalcoli otticamente attivi | |
JP2010530397A (ja) | アミド形成の改善方法 | |
KR101088488B1 (ko) | 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법 | |
US5468876A (en) | Intermediates for the stereoconservative synthesis of 1-substituted (S)-and (R)-2-aminomethylpyrrolidines | |
CN106187860A (zh) | 卡洛芬的合成方法 | |
WO2000058258A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide carboxylique et leur procede de production | |
JP2012041339A (ja) | プレガバリンの製造方法 | |
GB2375109A (en) | Process for preparing bicyclic amino acid | |
JP2003137835A (ja) | (r)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の製造方法 | |
ITMI20132119A1 (it) | Procedimento per la preparazione di levomilnacipran |