JP2012041339A

JP2012041339A - プレガバリンの製造方法

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Publication number: JP2012041339A
Application number: JP2011167134A
Authority: JP
Inventors: Murali Krishna Prasad Divi; クリシュナプラサドディヴィムラリ; Gundu Rao Padakandala; ラオパダカンダラグンドゥ; Mysore Aswatha Narayana Rao; アスワサナラヤナラオマイソール; Srinivasan Subramanian Kuduva; スブラマニアンクドゥバスリニバサン
Original assignee: Divis Laboratories Ltd
Current assignee: Divis Laboratories Ltd
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2011-07-29
Publication date: 2012-03-01
Also published as: US20120041212A1; EP2418194A1; US8212072B2

Abstract

【課題】プレガバリンの新規なエナンチオ選択的製造方法及びプレガバリンの製造に有用な新規キラル中間体を提供する。
【解決手段】ａ）特定のラクタム化合物を第三級アルコール中間体に転化させ、ｂ）工程ａ）の生成物を脱水して（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン及び／又は（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンを生成し、ｃ）工程ｂ）の生成物を（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピロリジン−２−オン及び／又は（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジン−２−オンに転化させ、ｄ）工程ｃ）の生成物を水素化して（４Ｓ）−４−イソブチルピロリジン−２−オンを生成し、ｅ）工程ｄ）の生成物を加水分解してプレガバリンを生成する。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般にプレガバリンとして知られている（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のエナンチオ選択的製造方法に関する。また、本発明は、プレガバリンの製造に有用な新規キラル中間体に関する。

プレガバリンは、化学的には３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｓ）−異性体であり、また、β−イソブチル−γ−アミノ酪酸又はイソブチル−ＧＡＢＡとも呼ばれており、次の化学構造：

を有する。

この化合物は、特許文献１に開示されており、リリカ（Ｌｙｒｉｃａ、登録商標）という商品名で販売されている。プレガバリンは、疼痛、癲癇、痙攣、精神障害、注意欠陥、過敏性疾患、不安及び気分障害を治療するための治療薬として有用である。プレガバリンの抗痙攣効果はその立体化学に依存することが判明している。プレガバリンのラセミ体の抗痙攣効果は、主として（Ｓ）−鏡像体、すなわちプレガバリンに起因する。プレガバリンは、その（Ｒ）−立体異性体よりも良好な抗痙攣活性を示す（非特許文献１）。

プレガバリンの製造について、幾つかの方法が報告されている。典型的なラセミプレガバリンが製造され、後に古典的方法を使用して（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体とに分割される。最初のラセミプレガバリンは、非特許文献２に記載されている。この方法は、ニトロメタンなどの有害な化学薬品を必要とし、不安定なニトロ中間体をもたらす。特許文献２には、アジド中間体を使用するラセミプレガバリンの合成方法が記載されている。特許文献３には、ラセミプレガバリンの合成、次いでマンデル酸を使用するＳ−異性体の分割について記載されている。特許文献４には、マロン酸塩を介したラセミプレガバリンの合成方法が記載されている。特許文献５には、ホフマン転移を介したラセミプレガバリンの合成及びキラルフェニルエチルアミンを使用する分割について記載されている。

プレガバリンにおいて、そのカルボン酸部分又はアミン部分は、不斉炭素原子に直接結合されていない。このために、分割剤との塩形成は、選択的ではなく、効率的でない。所望の光学純度を得るためには数回結晶化を繰り返す必要がある。また、望まれないＲ−鏡像体は、効率的にラセミ化して再利用することができない。望まれないＲ−鏡像体は、最終的には費用をかけて廃棄物として廃棄しなければならない。

特許文献６には、エバンス（Ｅｖａｎｓ）のキラル助剤を使用するキラル的に純粋なＳ−プレガバリンの直接合成（スキーム１）について記載されている。前記キラル助剤の費用及びリサイクルは、前記方法を商業的に魅力のないものにしている。

ヤコブセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）のグループは、キラルアルミニウムサレン触媒及びトリメチルシリルシアニドを使用するプレガバリンのキラル合成について報告している（非特許文献３）。この方法は、高いエナンチオ純度を有するプレガバリンを提供するが、アルミニウムサレン触媒やトリメチルシリルシアニドなどの試薬の費用が高いために、大規模な工業的合成には適していない。

触媒としてサマリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシドを使用するプレガバリンの別のキラル合成が報告されている（非特許文献４）。この方法もまた、高価な試薬のために、工業規模の合成には適していない。特許文献７には、シアノ置換オレフィンの不斉水素化を使用するプレガバリンの製造方法が開示されている。これは、（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳなどのビスホスフィンリガンドを使用する。この方法はまた、高い圧力下で発癌性アクリロニトリル及び毒性の高い一酸化炭素の使用を伴う。

欧州特許第６４１３３０号明細書米国特許第５５６３１７５号明細書米国特許第５６３７７６７号明細書米国特許第６０４６３５３号明細書米国特許第５６１６７９３号明細書米国特許第５５９９９７３号明細書欧州特許第１２５０３１１号明細書

Ｙｕｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，１９９４，４，８２３Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９，９５３Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，４４４２−４４４３Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、Ｓｙｎｌｅｔｔ２００６，１０，１５８９−１５９１

従って、工業規模に適し、上述の従来技術において記載した欠点のうちの幾つかを有さず、かつ費用効率の良いエナンチオ選択的方法の開発に対する要求がある。

本発明は、中間体Ｉ〔式中、Ｒはアルキル基又は置換アルキル基であり、ピロリジノンの不斉炭素Ｃ−４は（Ｓ）配置を有する〕から３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｓ）−異性体（プレガバリン）を製造する方法を提供する。前記中間体Ｉは、公知のアルコールからスキーム２のように製造することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，８，１３３−１３８、米国特許第７３８１７４７号明細書）。

別の実施形態において、本発明はまた、これまで文献に報告されていない新規な中間体ＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ、並びにＩＶａ及びＩＶｂを提供する。
前記のプレガバリンの製造方法は、中間体Ｉをアルキル化して第三級アルコールＩＩを得る工程を含む。

前記第三級アルコールＩＩを脱水すると、（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩａ及び／又は（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩｂ：

が得られる。

ＩＩＩａ及び／又はＩＩＩｂのアミド窒素を脱保護すると、（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶａ及び／又は（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶｂ：

が得られる。

前記ラクタムＩＶａ及び／又はＩＶｂの水素化により、プレガバリンラクタムＶがもたらされる。
両方の異性体ＩＶａ及びＩＶｂは、同じラクタムＶを提供することから、これらの比率は、４位におけるラクタムＶの立体化学に影響を及ぼさないであろう。

前記ラクタムＶを加水分解すると、高いエナンチオ純度を有するプレガバリンがもたらされる。

本発明の方法の利点は、必要な（Ｓ）−異性体が得られることにある。ラセミ混合物からの分割によって（Ｓ）−異性体を得ることは困難かつ厄介であり、必要なエナンチオ純度を得るために結晶化を繰り返す必要がある。また、本発明の方法は、ニトロメタンなどの有害化合物又は高価なキラル助剤を必要としない。

本発明によれば、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）のエナンチオ選択的製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

〔式中、Ｒはアルキル基又は置換アルキル基であり、ピロリジノンの不斉炭素Ｃ−４は（Ｓ）配置を有する〕
の化合物を、式（ＩＩ）：

の第三級アルコール中間体に転化させる工程と、
ｂ）前記式（ＩＩ）の第三級アルコール中間体を脱水して、アルケン中間体（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩａ及び／又は（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩｂ

を生成する工程と、
ｃ）前記式ＩＩＩａ及び／又はＩＩＩｂのアルケン中間体を、（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶａ及び／又は（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶｂ

に転化させる工程と、
ｄ）前記式ＩＶａ及び／又はＩＶｂのラクタムを水素化して式（Ｖ）：

のプレガバリンラクタムを生成する工程と、
ｅ）前記式Ｖのラクタムを加水分解してプレガバリンを生成する工程と、
を含む方法が提供される。

前記の式Ｉのエステルは、ピロリジノン環の炭素（４）及び窒素に結合する不斉炭素の両方において（Ｓ）−配置を有するジアステレオ異性体である。この式（Ｉ）のエステルは、スキーム２のように製造することができる。スキーム２の出発アルコールである（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，８，１３３−１３８、米国特許第７３８１７４７号明細書に記載のような公知の方法のいずれかで製造され得る。

前記アルコール、すなわち（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンを、塩化チオニルなどの塩素化剤で処理してクロロ化合物を得、次いでシアン化アルカリで処理してニトリル誘導体を得る。前記ニトリル誘導体をアルコール中において塩化アセチルで処理すると、式Ｉのエステルがもたらされる。窒素に結合する不斉炭素においてＲ−配置を有するエステルＩは、米国特許第７１９２９６９号明細書に記載されている。前記エステルＩは、メチルマグネシウムハライドとのグリニャール反応により化合物ＩＩを提供する。前記ハライドは、クロロ又はブロモ、好ましくはクロロであり、前記反応に使用する溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。またこれらの溶媒は、単独であるいは２種以上の組み合わせで使用してもよく、さらにトルエン、ヘキサン、ヘプタンなどの他の溶媒と共に使用してもよい。反応温度は、溶媒に応じて−７０℃から１００℃までの範囲で変化させてもよく、好ましくは３０℃であり得る。反応時間もまた、反応温度及び使用する溶媒に応じて、１〜１８時間の範囲で変化させ得る。さらに、メチルマグネシウムハライドは、２〜１０モル当量で使用するのが好ましい。当業者は、任意の銅化合物、例えば式ＣｕＹ（式中、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＮのいずれであってもよく、好ましくはＩであり得る）の銅化合物の存在下で反応を行い得る。当業者は、その他の金属系試薬、例えばメチルリチウム、ジメチル亜鉛、ジメチルカドミウムなどを利用して化合物ＩＩを製造することができる。当業者はまた、別法としてニトリル誘導体から、グリニャール型の反応においてメチルマグネシウムハライドで処理することによって化合物ＩＩを製造することもできる。

その後の化合物ＩＩの脱水により、化合物ＩＩＩａ及び／又はＩＩＩｂあるいはこれらの混合物がもたらされる。使用できる脱水試薬の非限定的な例としては、パラ−トリルスルホン酸、濃Ｈ_２ＳＯ_４、五酸化リン、トリフルオロ酢酸が挙げられ、好ましくはパラ−トリルスルホン酸である。また、脱水に使用する溶媒の非限定的な例としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルが挙げられ、好ましくはトルエン又はキシレン、さらに好ましくはトルエンである。

バーチ（Ｂｉｒｃｈ）型反応を使用する化合物ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの還元脱保護により、化合物ＩＶａ及びＩＶｂがもたらされる。この反応は、アルカリ金属及び液体アンモニアで処理することによって行う。アルカリ金属としては、ナトリウム又はリチウム、好ましくは金属ナトリウムが挙げられる。別法として、当業者は、脱保護のために硝酸セリウムアンモニウム又は文献に記載の他の方法も使用し得る。

前記式Ｖのプレガバリンラクタムは、前記化合物ＩＶａ及びＩＶｂから当業者に知られている適当な触媒を使用して水素化することによって容易に製造できる。水素化反応に使用する溶媒としては、アルコールのような極性プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はエステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチルなど、あるいは脂肪族酸、例えばギ酸、酢酸などが挙げられる。溶媒としてはまた、非極性溶媒、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素、例えばヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなど、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドン、あるいはこれらの混合物も挙げられる。水素化反応に適した温度は、約０℃から溶媒還流温度までの範囲、好ましくは約１０℃から５０℃までの範囲、さらに好ましくは約２５℃であり得る。

前記式（Ｖ）のプレガバリンラクタムは、文献で知られているように、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ２００７，４８，４３０５−４３０８又は国際公開第２００９／０５３４４６号に記載のように、容易に水素化することができる。

本発明の方法の利点は、必要な（Ｓ）−異性体だけを得て、ラセミ混合物を分割する困難かつ厄介な方法（これもまた、必要なエナンチオ純度を得るために結晶化を繰り返す必要がある）を避けることにある。また、本発明の方法は、ニトロメタンなどの有害化合物又は高価なキラル助剤を必要としない。

従って、本発明は経済的であり、環境に優しく、工業規模に非常に適している。
本発明の詳細を以下の実施例に示す。実施例は、発明を例証するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

（実施例）
エステルＩの合成：
Ａ．［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル］アセトニトリルの製造

１５０ｍＬのクロロホルム中の（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９７，８，１３３−１３８、米国特許第７３８１７４７号明細書）（２５ｇ、０．１１４モル）に、塩化チオニル（３７．２ｇ）を滴加して処理し、約３時間還流させた。反応の完結後に、溶媒を真空下で蒸発させた。暗褐色の油状クロロ誘導体が、収率１００％で単離された。

前記のようにして得られたクロロ化合物を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（９ｇ、０．１８モル）の溶液に加えた。反応混合物を約１５０℃に加熱し、約６時間保持した。反応の完結後に、反応混合物を２５℃に冷却して７００ｇの砕氷の中に注ぎ、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を希ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いでブライン溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を除去した。暗褐色の低融点固形ニトリルが、２２．５ｇの収量（９３％）で単離された。Ｈ^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）、５．３９−５．４６（ｑ，１Ｈ）、３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．３７（ｄｄ，１Ｈ）、１．４５−１．４７（ｄ，３Ｈ）。Ｃ^１３ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６．０５，２１．８０、２８．５、３６．９５、４６．８８、４９．１４、６０．４、１１７．４８、１２６．０４、１２７．８８、１２８．７、１３９．４５、１７２．１。
Ｂ．

メタノール（１５０ｍＬ）中の［（３Ｓ）−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル］アセトニトリル（２５ｇ、０．１０９モル）を、約−１０〜５℃に冷却し、塩化アセチル（１８２．９ｇ、２．３３モル）で処理し、放置して２５℃まで暖めた。反応混合物を２５℃で約３日間攪拌した。反応の完結後に、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物に２００ｍＬの水を加え、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して中性にｐＨ調節し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を除去した。油状エステルＩが、２４．５ｇの収量（８６％）で単離された。Ｈ^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）、５．４１−５．４８（ｑ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２２．１（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．１８（ｑ，１Ｈ）、１．４５−１．５０（ｄ，３Ｈ）。Ｃ^１３ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６．１１、２８．３、３７．６、３８．３６、４７．５７、４８．７９、５１．７２、１２７．０１、１２７．５７、１２８．５４、１３９．９７、１７２．０２、１７２．９８。

（実施例１）
（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩの合成：

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｉ（２５ｇ、０．０９５６モル）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の３モル溶液、２１．４ｇ、０．２８６８モル）を、窒素雰囲気下で、−１０〜５℃で滴加した。得られた反応混合物を、約６０〜７０℃で約２〜８時間還流させた。次いで４０ｍＬの希ＨＣｌ溶液及び砕氷の混合物中に注ぎ、そのｐＨを２に調節した。さらに酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄してから乾燥させて溶媒を蒸発させた。化合物（ＩＩ）を暗褐色の油状物質として２１．６ｇの収量（８７％）で得た。これを精製せずに次の工程に使用した。Ｈ^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．４２−５．４９（ｑ，１Ｈ）、３．１１−３．２０（ｔ，１Ｈ）、２．９７−３．０８（ｔ，１Ｈ）、２．３６−２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．６７（ｄ，２Ｈ）、１．４８−１．５５（ｄ，３Ｈ）、１．１５−１．２６（ｄ，４Ｈ）。Ｃ^１３ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６．２０、２８．７、３０．１３、３１．３９、３９．６１、４７．８３、４８．７４、４９．２４、７０．５５、１２６．９０、１２７．５３、１２８．５１、１４０．３７、１７４．０１。

（実施例２）
（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩａ及び／又は（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩｂの合成：

１５０ｍＬのトルエン中の化合物ＩＩ（２５ｇ、０．０９５６モル）の溶液に、２．５ｇのパラ−トルエンスルホン酸を加えた。この反応混合物を、ディーン・スターク装置を使用して１２０℃で還流させ、捕集された水を除去した。反応の完結後に、反応混合物を、水及びＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。トルエン層をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物の混合物を暗褐色の油状物質として２０．０ｇの収量（８６％）で得た。これを精製せずに次の工程に使用した。Ｈ^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２４−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．４０−５．４３（ｑ，１Ｈ）、［５．０−５．０５（ｄ）、４．７−４．７３（ｄ）、４．６（ｓ）（アルケン異性体Ｈの混合物）］、２．８９−３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ）、［１．６１（ｓ）、１．５１（ｓ）（アルケン異性体Ｈの混合物）］、１．４３−１．５０（ｄ，３Ｈ）。Ｃ^１３ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６．９７、２１．１６、２４．５８、２８．２２、３０．１、３６．６３、３７．７３、４１．８４、４６．４３、４７．３７、４７．７９、１１１．２４、１２４．２４、１２４．６２、１２５．９８、１２６．３８、１２７．１６、１２７．４８、１２７．９７、１３３．００、１３９．１３、１４１．８０、１７２．６８、１７２．８０。

（実施例３）
（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶａ及び／又は（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶｂの合成：

１００ｍＬのＴＨＦ中の化合物ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの混合物（２５ｇ、０．１０２６モル）の溶液を、凝縮アンモニア（１５０ｍＬ）中のナトリウム（８．７ｇ）の藍色溶液に−７６℃で滴加した。反応混合物を、−７６℃で約４時間攪拌し、その後にメタノール（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温（ＲＴ）まで暖めることによってアンモニアを蒸発させた。この反応混合物を、希ＨＣｌ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、高真空蒸留で精製して、ＩＶａ及びＩＶｂの混合物を低融点固体として９．７ｇ（６７％）の収量で得た。Ｈ^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ［５．１５−５．１２（ｄ）、４．７９（Ｓ）、４．７０（Ｓ）、（アルケン異性体Ｈの混合物）］、３．４５−３．５１（ｔ，１Ｈ）、３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．０７（ｔ，１Ｈ）、２．４−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．７１（ｄ、アルケン異性体の混合物）。Ｃ^１３ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）式ＩＶａの化合物に対応するピーク：δ１８．０１、２５．６１、３４．１７、３７．５９、４８．５３、１２５．５７、１３３．９１、１７８．７７、及び式ＩＶｂの化合物に対応するピーク：δ２２．２６、３２．３３、３６．６８、４２．８９、４７．７８、１１２．１７、１４２．８９、及び１７８．６７。

（実施例４）
（４Ｓ）−４−イソブチルピロリジン−２−オンＶの合成：

メタノール（１００ｍＬ）中の化合物ＩＶａ及びＩＶｂの混合物（５ｇ、０．０３５２モル）に、１０％パラジウム担持炭素（０．５ｇ）を加え、水素化装置中で約１２時間攪拌した。パラジウム担持炭素を、セライト下で濾過することによって除去し、溶媒を減圧下で除去して、化合物Ｖを低融点固体として収率９９％で得た。Ｈ^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．４８−３．５３（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２（ｔ，１Ｈ）、２．３７−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．３８（ｔ，２Ｈ）、０．９−０．９２（ｄｄ，６Ｈ）。Ｃ^１３ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２２．４８、２２．６７、２６．１４、３２．９３、３７．５、４３．８６、４８．４、１７９．０。

（実施例５）
プレガバリンの合成：

化合物Ｖ（１２．０ｇ、０．０８６モル）を、８０ｍＬの６ＮＨＣｌに溶解し、１５時間還流させ、次いで室温まで冷却した。水を真空下で除去し、得られた固体生成物をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の溶液に溶解した。上記混合物にトリブチルアミン（２２．３ｇ）を加え、−１０〜５℃で５時間攪拌した。形成された固体物質を濾過し、乾燥させて、単離プレガバリンを無色固体として１０ｇ（７３％）の収量で得た。Ｈ^１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ３．０７−３．０９（ｄ，２Ｈ）、２．５１−２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．３３（ｔ，２Ｈ）、０．９２−０．９７（ｄｄ，６Ｈ）。Ｃ^１３ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ２１．３５、２１．９８、２４．３８、３０．８９、３６．２３、４０．１８、４３．０６、１７６．７１。化学的ＨＰＬＣ純度：９９．７％、キラルＨＰＬＣ純度：９９．９９％。

Claims

プレガバリンの製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：

〔式中、Ｒはアルキル基又は置換アルキル基であり、ピロリジノンの不斉炭素Ｃ−４は（Ｓ）配置を有する〕
の化合物を、式（ＩＩ）：

の第三級アルコール中間体に転化させる工程と、
ｂ）式（ＩＩ）の第三級アルコール中間体を脱水して、アルケン中間体（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩａ及び（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩｂ

の少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物を生成する工程と、
ｃ）式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの少なくともいずれか一方のアルケン中間体を、（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶａ及び（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶｂ

の少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物に転化させる工程と、
ｄ）式ＩＶａ及びＩＶｂの少なくともいずれか一方のラクタムあるいはこれらの混合物を水素化して式（Ｖ）：

のプレガバリンラクタムを生成する工程と、
ｅ）式（Ｖ）のラクタムを加水分解してプレガバリン：

を生成する工程と
からなる方法。
工程（ａ）において、化合物（Ｉ）は溶媒中においてメチルマグネシウムハライドで処理され、前記溶媒はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン、あるいはこれらの２種以上の組み合わせ、もしくは式（ＩＩ）の第三級アルコールを得るためのグリニャール反応に適したその他の溶媒である請求項１に記載の方法。
工程（ｂ）において、前記脱水は、アルケン（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物を得るために、第三級アルコール中間体（ＩＩ）を酸で処理する工程を含む請求項１に記載の方法。
使用する酸がパラ−トリルスルホン酸である請求項３に記載の方法。
工程（ｃ）において、化合物（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物は、ラクタム（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）の少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物を得るために、アンモニア中で金属ナトリウム又は金属リチウム、好ましくは金属ナトリウムを用いて還元される請求項１に記載の方法。
式（ＩＩ）

の化合物。
化合物（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩａ及び（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−オンＩＩＩｂ。
化合物（４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−１−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶａ及び（４Ｒ）−４−（２−メチルプロパ−２−エニル）ピロリジン−２−オンＩＶｂ。