RU2666737C2 - Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата - Google Patents
Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666737C2 RU2666737C2 RU2016149113A RU2016149113A RU2666737C2 RU 2666737 C2 RU2666737 C2 RU 2666737C2 RU 2016149113 A RU2016149113 A RU 2016149113A RU 2016149113 A RU2016149113 A RU 2016149113A RU 2666737 C2 RU2666737 C2 RU 2666737C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aminomethyl
- methylhexanoic acid
- hydrochloride
- isopropanol
- organic base
- Prior art date
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LMPTVIKQDISIBX-FJXQXJEOSA-N (3s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O LMPTVIKQDISIBX-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I из ее хлоргидрата. Способ осуществляют в соответствии с приведенной ниже схемой путем растворения хлоргидрата II в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты I фильтрованием. Способ характеризуется тем, что в качестве органического основания используют диэтиламин. Предлагаемый способ позволяет получать (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту с количественным выходом и при этом является эффективным и экологически безопасным. 3 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I
из хлоргидрата путем растворения хлоргидрата в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты фильтрованием, отличающемуся тем, что в качестве органического основания используется диэтиламин.
(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота используется в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе нейропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др. (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169(B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (датапубликации 19.03.2002); Forster E.R., Koppiker N.P. Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (датапубликации 29.05.2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (датапубликации 09.02.2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (датапубликации 26.06.2012)).
Большинство существующих методов синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты предполагает ее выделение из хлоргидрата на конечной стадии синтеза. Для выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата используются следующие подходы:
ионообменная хроматография с использованием в качестве стационарной фазы Dowex 50W (патент WO 2006/110783 А2, дата публикации 19.10.2006);
взаимодействие хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с различными органическими и неорганическими основаниями: добавление 1N водного раствора гидроксида натрия к хлоргидрату (патент WO 2009/53446 А2, дата публикации 30.04.2009; патент US 2014/243412 А1, дата публикации 28.08.2014; патент ЕР 1992609 А1, дата публикации 19.11.2008; ACS Catalysis, 2015, V. 5, N 6, P. 3613-3619; патент US 2011/098502 А1, дата публикации 28.04.2011; European Journal of Organic Chemistry, 2009, N 9, P. 1340-1351), добавление водного гидроксида калия (патент US 2005/0283023 А1, дата публикации 22.12.2005), трибутиламина в изобутаноле (патент WO 2006/121557 А1, дата публикации 16.11.2006; патент WO 2009/046309 А2, дата публикации 09.04.2009; WO 2009/158343 А1, дата публикации 30.12.2009), водного метиламина (патент ЕР 2067768 А1, дата публикации 10.06.2009; патент US 2010/292506 А1, дата публикации 18.11. 2010; патент ЕР 1992609 А1, дата публикации 19.11.2008).
Основным недостатком методов выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата путем обработки его водных растворов органическими и неорганическими основаниями являются существенные потери (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, связанные с ее значительной растворимостью в воде (32.1 мг/мл, патент ЕР 1543831 А1, дата публикации 22.06.2005; J. Chem. Eng. Data, 2016, V. 61, N 1, P. 587-593). Ионообменная хроматография характеризуется относительно низкой производительностью, что ограничивает промышленное применение этого метода.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является метод ЕР 2418194 (A1) (Process for the preparation of pregabalin, дата публикации 15.02.2012), в соответствии с которым хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты растворяют в смеси изопропанола и воды в соотношении 2/1, к полученному раствору добавляют трибутиламин и смесь перемешивают при температуре от -10 до 5°С в течение 5 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты составляет 73%.
Данный способ обладает рядом существенных недостатков:
1) трибутиламин является высокоопасным соединением (2 класс опасности) и его использование создает опасность загрязнения фармацевтической субстанции токсичным соединением;
2) использование в качестве растворителя смеси изопропанол / вода в соотношении 2/1 приводит к значительным потерям (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, связанным с ее существенной растворимостью в данной смеси (J. Chem. Eng. Data, 2016, V. 61, N 1, P. 587-593).
Технический результат - эффективный и экологически безопасный метод выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата, обеспечивающий количественный выход целевого продукта.
Технический результат достигается тем, что хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты растворяют в изопропаноле; полученный раствор хлоргидрата обрабатывают эквивалентным количеством диэтиламина; образовавшийся осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отделяют от раствора фильтрованием.
Отличительные признаки:
в качестве органического основания в процессе получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из ее хлоргидрата используется диэтиламин;
в качестве растворителя для проведения реакции используется изопропанол.
Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:
использование в качестве основания менее токсичного по сравнению с трибутиламином диэтиламина способствует снижению опасности загрязнения фармацевтической субстанции высокотоксичными соединениями, повышению экологической безопасности производства;
использование в качестве растворителя изопропанола повышает выход (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты за счет ее низкой растворимости в данном растворителе.
Примеры выполнения способа
Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе EuroVector ЕА-3000 ЕА. Спектры ЯМР 1Н, 13С регистрировали на спектрометре JEOL JNM ЕСХ-400 [399.78 (1Н), 100-53 (13C МГц]. Углы оптического вращения измерены на автоматическом поляриметре Rudolph Research Analytical Autopol V Plus.
Пример 1
К раствору 15.0 г (76.7 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 150 мл изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 5.61 г (76.7 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 50 мл изопропанола. Сушат при 50°С до постоянной массы. Выход: 12.2 г (количественный).
Т.пл. 170-172°С. [α]D 20=+7.15° (с 1.03, H2O). Найдено, %: С 60.29, Н 10.81, N 8.83; C8H17NO2; вычислено, %: С 60.35, Н 10.76, N 8.80. Спектр ЯМР 1H (метанол-d4), δ, м.д.: 0.89-0.92 м (6Н), 1.15-1.28 м (2Н), 1.65-1.72 м (1H), 2.02-2.12 м (1Н), 2.22-2.28 м (1Н), 2.39-2.44 м (1H), 2.80-2.85 м (1Н), 2.94-2.97 м (1Н), 3.29 м (1Н).
Пример 2
К раствору 75.0 г (383 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 750 мл изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 28.0 г (383 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 250 мл изопропанола. Сушат при 50°С. Выход: 61.0 г (количественный). Температура плавления продукта, удельный угол оптического вращения и спектральные характеристики идентичны приведенным в примере 1.
Пример 3
К раствору 150 г (767 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 1.5 л изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 56.1 г (767 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 300 мл изопропанола. Сушат при 50°С. Выход: 122 г (количественный). Температура плавления продукта, удельный угол оптического вращения и спектральные характеристики идентичны приведенным в примере 1.
Claims (5)
- Способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I
-
- из ее хлоргидрата в соответствии со схемой 1 путем растворения хлоргидрата II в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты I фильтрованием
- ,
- отличающийся тем, что в качестве органического основания используют диэтиламин.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016149113A RU2666737C2 (ru) | 2016-12-14 | 2016-12-14 | Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016149113A RU2666737C2 (ru) | 2016-12-14 | 2016-12-14 | Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016149113A3 RU2016149113A3 (ru) | 2018-06-18 |
| RU2016149113A RU2016149113A (ru) | 2018-06-18 |
| RU2666737C2 true RU2666737C2 (ru) | 2018-09-12 |
Family
ID=62619358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016149113A RU2666737C2 (ru) | 2016-12-14 | 2016-12-14 | Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2666737C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008127646A2 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Transaminase-based processes for preparation of pregabalin |
| EP2418194A1 (en) * | 2010-08-13 | 2012-02-15 | Divi's Laboratories Limited | Process for the preparation of pregabalin |
| RU2529996C2 (ru) * | 2012-10-18 | 2014-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина |
-
2016
- 2016-12-14 RU RU2016149113A patent/RU2666737C2/ru active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008127646A2 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Transaminase-based processes for preparation of pregabalin |
| EP2418194A1 (en) * | 2010-08-13 | 2012-02-15 | Divi's Laboratories Limited | Process for the preparation of pregabalin |
| RU2529996C2 (ru) * | 2012-10-18 | 2014-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| O. BASSAS et al., A simple organocatalytic enantioselective synthesis of pregabalin, EUR. J. ORG. CHEM., 2009, 9, 1340-1351. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016149113A3 (ru) | 2018-06-18 |
| RU2016149113A (ru) | 2018-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2904089A1 (en) | A process for sodium salt of (2s, 5r)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane | |
| WO2021074078A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylat durch racemat-spaltung mittels diastereomerer weinsäureester | |
| US8680329B2 (en) | Process for preparation of α-ketoglutaric acid | |
| CA2706381C (en) | Processes for preparing a substituted gamma-amino acid | |
| RU2666737C2 (ru) | Способ получения (s)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата | |
| EP0157315B1 (de) | Optisch aktives Di-(3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium)-tartrat | |
| US20120095260A1 (en) | Process for preparation of L-Arginine alpha-ketoglutarate 1:1 and 2:1 | |
| CN106065005B (zh) | R-（+）-2-[4-（羟基苯氧基）]丙酸酯的制备方法 | |
| RU2307828C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n`-дипропионовой кислоты дигидрохлорида | |
| CN113354595B (zh) | 一种多取代异噁唑烷的合成方法 | |
| CN103588685B (zh) | 三酮类铵盐化合物及其制备方法及应用 | |
| EP1891025A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten azolen | |
| EP2595973B1 (en) | A process for the production of carnitine from beta-lactones | |
| RU2425039C2 (ru) | Способ селективного получения 2-, 3- и 4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил) тиофенолов | |
| RU2529996C2 (ru) | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина | |
| Ramachandran et al. | Asymmetric synthesis of γ-aryl-substituted GABA derivatives via a highly diastereoselective Rh-catalyzed boronic acid addition at room temperature | |
| CN104496737A (zh) | 一种合成α-胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法 | |
| Casas-Hinestroza et al. | Effect of the formation of capsules of tetra (propyl) pyrogallol [4] arene on the host-guest interaction with neurotransmitters | |
| RU2788165C1 (ru) | Способ получения 4-хлорфталевой кислоты | |
| RU2522557C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ | |
| DE19629692A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischen Phenethylaminen | |
| CN110386884B (zh) | 一种氟苯尼考中间体化合物的制备方法 | |
| EA011409B1 (ru) | Способ получения морфологически чистой модификации "н" натеглинида | |
| RU2673461C2 (ru) | Способ получения 4-метил-1-нитропентена-1 | |
| EP3351530B1 (en) | Method of producing a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulphanilic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190312 Effective date: 20190312 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191215 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20220119 |