RU2522557C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ Download PDF

Info

Publication number
RU2522557C1
RU2522557C1 RU2013116254/04A RU2013116254A RU2522557C1 RU 2522557 C1 RU2522557 C1 RU 2522557C1 RU 2013116254/04 A RU2013116254/04 A RU 2013116254/04A RU 2013116254 A RU2013116254 A RU 2013116254A RU 2522557 C1 RU2522557 C1 RU 2522557C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
iodonium salt
iodophenyl
iodonium
iodophenylfatty
Prior art date
Application number
RU2013116254/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Мехман Сулейманович Юсубов
Мария Сергеевна Ларькина
Лариса Александровна Дрыгунова
Роза Явидовна Юсубова
Ольга Васильевна Матвеева
Полина Юрьевна Афиян
Ольга Николаевна Третьякова
Сергей Сергеевич Власов
Виктор Владимирович Жданкин
Original Assignee
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) filed Critical государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России)
Priority to RU2013116254/04A priority Critical patent/RU2522557C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2522557C1 publication Critical patent/RU2522557C1/ru

Links

Images

Abstract

Изобретение относится к способу получения п-иодфенилжирных кислот на основе иодониевых солей, соответствующему принципам «зеленой» химии, которые могут применяться в различных областях техники, в том числе в органической и фармацевтической химии, биохимии и в медицине, в частности в качестве радиофармпрепаратов. Способ получения п-иодфенилжирных кислот включает получение промежуточного продукта с последующим введением атома иода, где на первом этапе получают иодониевую соль на основе фенилжирной кислоты и диацетоксииодбензола в среде уксусной кислоты и в присутствии серной кислоты, при температуре загрузки исходных соединений 0-5°C и дальнейшей температуре проведения реакции 20-28°C, при этом получение иодониевой соли проводят при мольном соотношении фенилжирной кислоты и диацетоксииодбензола (ДИБ) 1:1.1, при перемешивании в течение 5 часов, иодониевую соль выделяют в виде малорастворимого в воде иодоний иодида, для этого в реакционную смесь добавляют водный раствор калий иодида, выделившийся при этом осадок иодоний иодида отделяют фильтрацией, далее иодониевую соль разлагают кипячением в толуоле, о завершении разложения судят по растворению кристаллов иодониевой соли, нерастворимых в толуоле, после этого, для выделения п-иодфенилжирной кислоты, в реакционную массу добавляют водный раствор NaHCO3, отделяют водную фазу, подкисляют серной кислотой, экстрагируют п-иодфенилжирную кислоту этилацетатом, обезвоживают этилацетатную фракцию безводным Na2SO4, растворитель отгоняют под вакуумом и получают п-иодфенилжирную кислоту. Способ позволяет со 100%-ной пара-селективностью ввести атом иода в пара-положение ароматического кольца фенилжирной кислоты, исключая образования орто-изомера и получать пара-иодфенилжирные кислоты. Способ прост, не использует высокотоксичных и дорогостоящих соединений, позволяет получать с высокими выходами п-иодфенилжирные кислоты и является перспективным для производства в промышленном масштабе. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способам получения п-иодфенилжирных кислот на основе иодониевых солей, соответствующим принципам «зеленой» химии (Green Chemistry), которые могут применяться в различных областях техники, в том числе в органической и фармацевтической химии, биохимии и в медицине, в частности в качестве радиофармпрепаратов (Фиг 1).
Способов получения п-иодфенилжирных кислот, отвечающих принципам «зеленой» химии, известно немного. На сегодняшний день существуют всего два метода селективного введения атома иода в пара-положение 15-фенил-3-R,S-метилпентадекановой кислоты.
Известен способ получения 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты, который основан на синтезе триазенов через пара-аминозамещенную жирную кислоту [М.М. Goodman, F.F. Knapp. New Myocardial Imaging Agents: Synthesis of 15-(p-Iodophenyl)-3(R,S)-methylpentadecanoic Acid by Decomposition of a 3,3-(1,5-Pentanediyl)triazene Precursor // J. Org. Chem. 1984. 49, №13. Р.2322]. Метод включает в себя четыре стадии: однореакторное таллилирование с последующим замещением на нитрозогруппу; восстановление до аминопроизводного; синтез триазена; введение атома иода (Фиг 3).
Главным недостатком этого метода является многостадийность процесса получения и использование высокотоксичного трифторацетат таллия.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты [М.М. Goodman, G. Kirsch, F.F. Knapp. Synthesis and Evaluation of Radioiodinated Terminal p-lodophenyl-Substituted α- and P-Methyl-Branched Fatty Acids // J. Med. Chem. 1984. 27, №2. P.390-397], в котором первоначально в результате реакции электрофильного замещения пара-селективно вводится атом таллия, который в последующем замещается на иод действием иодид-иона (Фиг 2).
Главным недостатком этого метода является использование высокотоксичного трифторацетат таллия, кроме того, 5% орто-изомера при этом все же образуется.
Метод обеспечивает 95%-ную пара-селективность. Однако использование высокотоксичных солей таллия является существенным недостатком этих методов. В связи с этим является актуальным поиск экологически безопасных методов селективного пара-иодирования фенилжирных кислот.
Новая техническая задача - упрощение способа, повышение селективности способа, повышение его функциональности, позволяющей расширить ассортимент целевых продуктов.
Для решения поставленной задачи в способе получения п-иодфенилжирных кислот, включающем получение промежуточного продукта с последующим введением атома иода, на первом этапе получают иодониевую соль на основе фенилжирной кислоты и диацетоксииодбензола в среде уксусной кислоты и в присутствии серной кислоты, при температуре загрузки исходных соединений 0-5°C и дальнейшей температуре проведения реакции 20-28°C, при этом получение иодониевой соли проводят при мольном соотношении фенилжирной кислоты и диацетоксииодбензола (ДИБ) 1:1.1, при перемешивании в течение 5 часов, иодониевую соль выделяют в виде малорастворимого в воде иодоний иодида, для этого в реакционную смесь добавляют водный раствор калий иодида, выделившийся при этом осадок иодоний иодида отделяют фильтрацией, далее иодониевую соль разлагают кипячением в толуоле, о завершении разложения судят по растворению кристаллов иодониевой соли, нерастворимых в толуоле, после этого для выделения п-иодфенилжирной кислоты в реакционную массу добавляют водный раствор NaHCO3, отделяют водную фазу, подкисляют серной кислотой, экстрагируют п-иодфенилжирную кислоту этилацетатом, обезвоживают этилацетатную фракцию безводным Na2SO4, растворитель отгоняют под вакуумом и получают п-иодфенилжирную кислоту.
Также для получения 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты используют фенилгексановую кислоту.
Также для получения 15-(4-иодфенил)пентадекановой кислоты используют фенилпентадекановую кислоту.
Также для получения 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты используют фенил-3-(RS)-метилпентадекановую кислоту.
Способ осуществляют следующим образом
Для получения иодониевых солей на основе ДИБ и фенилжирных кислот в качестве фенилжирных кислот используют фенилгексановую, фенилпентадекановую, фенил-3-(RS)-метилпентадекановую кислоты. Синтез иодониевой соли на основе ДИБ и фенилжирной кислоты проводится при комнатной температуре 20-28°C в среде уксусной кислоты и в присутствии концентрированной серной кислоты. Перед введением серной кислоты реакционную массу, содержащую ДИБ, уксусную кислоту и фенилжирную кислоту, охлаждают до 0-5°C. Прикапывание серной кислоты проводят при температуре 0-5°C. Далее реакцию ведут при комнатной температуре в течение 5 часов при перемешивании реакционной массы. Также, получение иодониевой соли на основе ДИБ и фенилжирной кислоты проводят при следующих мольных соотношениях исходных веществ: фенилжирная кислота - ДИБ - 1:1.1. Также для выделения иодониевой соли, производят замену аниона соли, сульфат-иона на иодид-ион. Иодоний иодиды обладают ограниченной растворимостью в воде, поэтому для выделения иодониевой соли в реакционную массу вводят водный раствор калий иодида и перемешивают в течение часа.
Образовавшийся осадок иодониевой соли отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Также иодониевая соль представляет собой кристаллы бледно-желтого цвета, весьма устойчивые при комнатной температуре, но чувствительные к воздействию света. Поэтому оптимально хранение иодониевой соли в темноте при температуре 10°C. Также в способе получения п-иодфенилжирных кислот иодониевую соль на основе ДИБ и фенилжирной кислоты подвергают термическому разложению, приводящему к образованию п-иодфенилжирной кислоты и иодбензола. Разложение ведут в среде толуола при кипячении. Реакцию завершают при растворении иодониевой соли, т.к. образующаяся при этом п-иодфенилжирная кислота, в отличие от ее иодониевой соли, хорошо растворима в толуоле. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты к раствору добавляют водный раствор NaHCO3, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют п-иодфенилжирную кислоту этилацетатом. Этилацетатное извлечение сушат Na2SO4 (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом.
В предлагаемом способе получения п-иодфенилжирных кислот, иодирование осуществляют в два этапа. Первоначально на основе фенилжирной кислоты и соединения поливалентного иода (СПИ) синтезируют иодониевую соль, которую в последующем подвергают разложению, приводящему к селективному введению атома иода в пара-положение ароматического кольца фенилжирной кислоты.
Отличительные признаки проявили в заявляемой методике совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Предлагаемая совокупность признаков не описана в патентной и научно-технической литературе. Способ апробирован в лабораторных условиях.
Примеры конкретных способов получения п-иодфенилжирных кислот
Пример 1. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты
Фенилгексановую кислоту (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют Na2SO3 и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты к раствору добавляют водный раствор NaHCO3, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат Na2SO4 (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.230 г (71%).
Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2Н,
Figure 00000001
), 1.64 (м, 4Н,
Figure 00000002
), 2.38 (т, 2Н,
Figure 00000003
, J=8.0 Гц), 2.58 (т, 2Н,
Figure 00000004
, J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Наром, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2Наром, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1Н, COOH). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, δ, м.д. (CDCl3): 24.43 (C3), 28.51 (C,4), 30.86 (C4), 34.02 (C5), 35.17 (C6), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (Саром), 179.71 (COOH).
Пример 2. Получение 15-(4-иодфенил)пентадекановой кислоты
Фенилпентадекановую кислоту (1 ммоль, m=0.320 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют Na2SO3 и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты к раствору добавляют водный раствор NaHCO3, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 15-(4-иодфенил)пентадекановую кислоту этилацетатом. Этилацетатное извлечение сушат Na2SO4 (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.279 г (62%).
Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.28 (м, 20Н,
Figure 00000005
), 1.64 (м, 4Н,
Figure 00000006
), 2.37 (т, 2Н,
Figure 00000007
, J=8.0 Гц), 2.56 (т, 2Н,
Figure 00000008
, J=8.6 Гц), 6.94 (д 2Наром, J=9.0 Гц), 7.60 (д, 2Наром, J=9.0 Гц), 10.75 (с, 1Н, COOH).
Пример 3. Получение 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты
Фенил-3-(RS)-метилпентадекановую кислоту (1 ммоль, m=0.330 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют Na2SO3 и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты добавляют водный раствор Na2HCO, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановую кислоту этилацетатом. Этилацетатное извлечение сушат Na2SO4 (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.350 г (76%). Спектр ЯМР 1H (300 МГц, (CD3)2CO, δ, м.д., J, Гц): 0.95 (д, 3Н, CH3, J=7.3 Гц), 1.30 (м, 20Н,
Figure 00000009
), 1.60 (м, 2Н,
Figure 00000010
), 2.07 (м, 1Н,
Figure 00000011
), 2.29 (м, 2Н,
Figure 00000012
), 2.58 (т, 2Н,
Figure 00000013
, J=8.6 Гц), 7.04 (д 2Наром, J=9.0 Гц), 7.63 (д, 2Наром, J=9.0 Гц), 10.70 (с, 1Н, COOH).
Спектр ЯМР 13С (75 МГц, (CD3)2CO, δ, м.д.): 19.72 (CH3), 26.91 (C5), 29.23 (C13), 29.64 (C6), 29.64 (C7-12), 31.31 (C14), 31.54 (C3), 35.46 (C,15), 36.69 (C4), 41.60 (C2), 90.52 ((С-I), 130.58, 137.25, 142.55 (Саром), 179.55 (COOH).
Пример 4. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты при 20-28°C
К смеси фенилгексановой кислоты (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Реакционная масса приобретает интенсивно-бурый цвет. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли коричневого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют Na2SO3 и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты добавляют водный раствор NaHCO3, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат Na2SO4 (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.110 г (34%).
Спектр ЯМР 1C (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2Н,
Figure 00000014
), 1.64 (м, 4Н,
Figure 00000015
), 2.38 (т, 2Н,
Figure 00000016
, J=8.0 Гц), 2.58 (т, 2Н,
Figure 00000017
, J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Наром, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2Наром, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1Н, COOH). Спектр ЯМР 13C (75 МГц, δ, м.д. (CDCl3): 24.43 (C3), 28.51 (С,4), 30.86 (C4), 34.02 (C5), 35.17 (C6), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (Саром), 179.71 (COOH).
Пример 5. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты при времени получения иодониевой соли 2 часа
Фенилгексановую кислоту (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют Na2SO3 и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты добавляют водный раствор NaHCO3, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат Na2SO4 (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.163 г (51%).
Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2Н,
Figure 00000018
), 1.64 (м, 4Н,
Figure 00000019
), 2.38 (т, 2Н,
Figure 00000020
, J=8.0 Гц), 2.58 (т, 2Н,
Figure 00000021
, J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Наром, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2Наром, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1Н, СООН). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, δ, м.д. (CDCl3): 24.43 (C3), 28.51 (C,4), 30.86 (C4), 34.02 (C5), 35.17 (C6), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (Саром), 179.71 (COOH).
Пример 6. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты при времени получения иодониевой соли 8 часов
Фенилгексановую кислоту (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.1 ммоль, m=0.355 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 8 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли бледно-желтого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют Na2SO3 и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты добавляют водный раствор NaHCO3, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат Na2SO4 (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.455 г (70.2%).
Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2Н,
Figure 00000014
), 1.64 (м, 4Н,
Figure 00000015
), 2.38 (т, 2Н,
Figure 00000016
, J=8.0 Гц), 2.58 (т, 2Н,
Figure 00000017
, J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Наром, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2Наром, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1Н, COOH). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, δ, м.д. (CDCl3): 24.43 (C3), 28.51 (C,4), 30.86 (C4), 34.02 (C5), 35.17 (C6), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (Саром), 179.71 (COOH).
Пример 7. Получение 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты при соотношении фенилгексановая кислота - ДИБ - 1:1.5
Фенилгексановую кислоту (1 ммоль, m=0.192 г) и ДИБ (1.5 ммоль, m=0.490 г) в 5 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°C и при интенсивном перемешивании по каплям добавляют 0.3 мл концентрированной серной кислоты. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до 0-5°C и при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют водный раствор KI (0.350 г в 4 мл воды). Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой до нейтральной среды фильтрата. Полученные кристаллы иодониевой соли светло-коричневого цвета высушивают в темноте при комнатной температуре. Далее кристаллы вносят в 4 мл толуола, в присутствии 0.035 г KI кипятят в течение 10 минут до полного растворения кристаллов иодониевой соли. К охлажденному раствору добавляют Na2SO3 и перемешивают до исчезновения цвета иода в растворе. Для выделения п-иодфенилжирной кислоты, к раствору добавляют водный раствор NaHCO3, водную фазу отделяют, подкисляют серной кислотой, затем экстрагируют 6-(4-иодфенил)гексановую кислоту этилацетатом (2×10 мл). Этилацетатное извлечение сушат Na2SO4 (безводным), растворитель отгоняют под вакуумом. Выход 0.200 г (63.2%).
Спектр ЯМР 1H (300 МГц, CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.41 (м, 2H, CH2 3), 1.64 (м, 4H, CH2 4,5), 2.38 (m, 2H, CH2 2, J=8.0 Гц), 2.58 (m, 2H, CH2 6, J=8.6 Гц), 6.80 (д 2Hаром, J=9.0 Гц), 7.61 (д, 2Hаром, J=9.0 Гц), 10.82 (с, 1H, COOH). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, δ, м.д. (CDCl3: 24.43 (C3), 28.51 (C,4), 30.86 (C4), 34.02 (C5), 35.17 (C6), 90.78 ((C-I), 130.46, 137.32, 141.75 (Cаром), 179.71 (COOH).
Обоснование режима
Экспериментальным путем подобран оптимальный температурный режим получения п-иодфенилжирных кислот[6-(4-иодфенил)гексановой кислоты 15-(4-иодфенил)пентадекановой кислоты, 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты].
Установлено, что загрузка исходных веществ должна производиться при охлаждении (0-5°C), в дальнейшем реакцию можно проводить при 20-28°C. Увеличение температуры загрузки исходных соединений до 20-28°C приводило к снижению выхода на 37% (пример 1, 4).
Оптимальным соотношением фенилжирной кислоты и ДИБ является 1:1.1, увеличение количества ДИБ снижало селективность процесса, о чем свидетельствует выделение иода в ходе реакции и снижение выхода п-иодфенилжирной кислоты на 7.8% (пример 1, 7).
Оптимальным временем получения иодониевой соли является 5 часов. Уменьшение времени перемешивания фенилжирной кислоты и ДИБ приводило к неполной конверсии фенилжирной кислоты в иодониевую соль, и соответственно, к уменьшению выхода целевой п-иодфенилжирной кислоты на 20%. Увеличение времени реакции до 8 часов практически не изменяло выхода целевого продукта (пример 1, 5, 6).
ПРИЛОЖЕНИЕ
Фигура 1 - Схема получения п-иодфенилжирных кислот
Фигура 2 - Схема синтеза 15-(p-иодфенил)-3-R,S-метилпентадекановой кислоты
Фигура 3 - Схема синтеза 15-(p-иодфенил)-3-R,S-метилпентадекановой кислоты

Claims (4)

1. Способ получения п-иодфенилжирных кислот, включающий получение промежуточного продукта с последующим введением атома иода, отличающийся тем, что на первом этапе получают иодониевую соль на основе фенилжирной кислоты и диацетоксииодбензола в среде уксусной кислоты и в присутствии серной кислоты, при температуре загрузки исходных соединений 0-5°C и дальнейшей температуре проведения реакции 20-28°C, при этом получение иодониевой соли проводят при мольном соотношении фенилжирной кислоты и диацетоксииодбензола (ДИБ) 1:1.1, при перемешивании в течение 5 часов, иодониевую соль выделяют в виде малорастворимого в воде иодоний иодида, для этого в реакционную смесь добавляют водный раствор калий иодида, выделившийся при этом осадок иодоний иодида отделяют фильтрацией, далее иодониевую соль разлагают кипячением в толуоле, о завершении разложения судят по растворению кристаллов иодониевой соли, нерастворимых в толуоле, после этого, для выделения п-иодфенилжирной кислоты, в реакционную массу добавляют водный раствор NaHCO3, отделяют водную фазу, подкисляют серной кислотой, экстрагируют п-иодфенилжирную кислоту этилацетатом, обезвоживают этилацетатную фракцию безводным Na2SO4, растворитель отгоняют под вакуумом и получают п-иодфенилжирную кислоту.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения 6-(4-иодфенил)гексановой кислоты используют фенилгексановую кислоту.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения 15-(4-иодфенил)фенилпентадекановой кислоты используют фенилпентадекановую кислоту.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты используют фенил-3-(RS)-метилпентадекановую кислоту.
RU2013116254/04A 2013-04-09 2013-04-09 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ RU2522557C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116254/04A RU2522557C1 (ru) 2013-04-09 2013-04-09 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116254/04A RU2522557C1 (ru) 2013-04-09 2013-04-09 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2522557C1 true RU2522557C1 (ru) 2014-07-20

Family

ID=51217408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013116254/04A RU2522557C1 (ru) 2013-04-09 2013-04-09 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2522557C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3700512A4 (en) * 2017-10-24 2021-08-11 Lunella Biotech, Inc. MITOFLAVOSCINE: TARGETING FLAVINAL ENZYMES ELIMINATES CANCER STEM CELLS (CSCS) BY INHIBITING MITOCHONDRIAL BREATHING

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764358A (en) * 1985-04-30 1988-08-16 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Radiolabeled dimethyl branched long chain fatty acid for heart imaging
RU2166493C2 (ru) * 1999-06-09 2001-05-10 Государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение "Радиевый институт им. В.Г. Хлопина" Способ получения 15-(пара-йодфенил)-3-метилпентадекановой кислоты, меченной йодом-123

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764358A (en) * 1985-04-30 1988-08-16 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Radiolabeled dimethyl branched long chain fatty acid for heart imaging
RU2166493C2 (ru) * 1999-06-09 2001-05-10 Государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение "Радиевый институт им. В.Г. Хлопина" Способ получения 15-(пара-йодфенил)-3-метилпентадекановой кислоты, меченной йодом-123

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
О. Матвеева и др. "Селективное иодирование моноалкилзамещенных бензолов" Всероссийская молодежная научная конференция "Актуальные проблемы органической химии" 9-14 июля 2012, Новосибирск. M.M. Goodman et al. "Synthesis and Evaluation of Radioiodinated Terminal p-Iodophenyl-Substituted alfa- and beta-Methyl-Branched Fatty Acids" J. Med. Chem., 1984, 27, p. 390-397. M.M. Goodman et al. "New Myocardial Imaging Agents: Synthesis of 15-(p-Iodophenyl)-3(R,S)-methylpentadecanoic Acid by Decomposition of a 3,3-(1,5-Pentanediyl)triazene Precursor" J.Org.Chem., 1984, 49, p.2322-2325. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3700512A4 (en) * 2017-10-24 2021-08-11 Lunella Biotech, Inc. MITOFLAVOSCINE: TARGETING FLAVINAL ENZYMES ELIMINATES CANCER STEM CELLS (CSCS) BY INHIBITING MITOCHONDRIAL BREATHING
US11497749B2 (en) 2017-10-24 2022-11-15 Lunella Biotech, Inc. Mitoflavoscins: targeting flavin-containing enzymes eliminates cancer stem cells (CSCS) by inhibiting mitochondrial respiration

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Matousek et al. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation
TWI508956B (zh) Preparation method of methylene disulfonate compound
JP6785666B2 (ja) １，３−ベンゾジオキソール複素環化合物の調製方法
JP2023062038A (ja) ガドブトロールの製造方法
CN107540598B (zh) 一种制备n-二氟甲硫基邻苯酰亚胺类化合物的方法
RU2522557C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ п-ИОДФЕНИЛЖИРНЫХ КИСЛОТ
JP2013527149A5 (ru)
RU2744834C2 (ru) Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот
RU2641743C1 (ru) Металлокомплексы окта-4,5-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенокси]фталоцианина в качестве люминесцентных материалов и красителей для полимерных материалов и способ их получения
SU554816A3 (ru) Способ получени азотсодержащих полициклических соединений или их солей, или рацематов, или оптических антиподов
JP2008523124A (ja) 芳香族アルデヒドをα−ケトオキシムと縮合してＮ−オキシドにし、次いでこれを活性化された酸誘導体と反応させることによるオキサゾールの製造方法
JP7349449B2 (ja) 酸－不安定性ケトン保護官能基を有するｎ－アシルアミノ酸のエステルを調製するための方法
SU507567A1 (ru) Способ получени замещенных дитиокарбаматов
RU2459801C2 (ru) Способ получения 4,4'-бис(4-нитрофенокси)бифенила
RU2465266C2 (ru) Способ получения 4,4'-бис(4-аминофенокси)дифенилсульфона
JP4207270B2 (ja) シアノ安息香酸アルキルエステルの製造方法
KR101213467B1 (ko) 로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법
RU2212401C1 (ru) Способ получения 2-нафтол-6,8-дисульфокислоты в виде ее аммонийно-калиевой соли
EP0002973B1 (fr) Procédé de préparation d'halogénomercurialdéhydes et cétones
JP5197439B2 (ja) ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）類の製造方法
JP6255343B2 (ja) Ｄ−アロイソロイシンの製造方法
KR20220082835A (ko) 1,1'-디술판디일비스(4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤졸)의 제조 방법
JP5612977B2 (ja) ６−ブロモ−ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造方法
EP0396014A2 (de) Substituierte Biphenylcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und neue Zwischenprodukte
JP2010184904A (ja) 酢酸化合物の製造方法