CN113354595B - 一种多取代异噁唑烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种多取代异噁唑烷的合成方法，涉及生物医药技术领域，以末端炔烃、苯乙酮、N‑烷基羟胺衍生物为反应原料，在非质子极性溶剂中，强碱存在下反应得到具有多个取代基的异噁唑啉衍生物，然后在氰基硼氢化钠作用下发生还原得到对应的具有多个取代基的异噁唑烷衍生物；本发明采用的原料廉价，反应过程无需贵金属催化剂，底物适用范围广；产物立体选择性好，可以获得多种类型的(E)‑2,3,5‑三取代异噁唑烷。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及一种多取代异噁唑烷的合成方法。
背景技术
五元氮氧杂环化合物异噁唑烷是一类重要的有机化合物，它的结构片断出现在很多药物分子中。如下所示，化合物1具有抗真菌活性，能有效抑制Aspergillus flavus,Fusarium moniliforme和Botrydiplodia theobromae等真菌；化合物2具有抗菌活性；化合物3是研究RNA转录机理的分子探针；化合物4是一种合成的muscarinic受体激动剂。此外，异噁唑烷类化合物也是一类非常重要的有机中间体，对其它杂环化合物以及生理活性天然产物如γ-氨基醇、β-氨基酸、β-氨基酮等的合成有着重要意义。
硝酮和烯烃1,3-偶极环加成反应是合成取代异噁唑烷的传统方法，然而硝酮的制备通常需要比较苛刻的反应条件，且偶极环加成反应在区域选择性和立体选择性方面不能得到很好的控制，产物分布比较复杂。
为了控制选择性，Wolfe提出了一种采用贵金属钯催化的N-丁烯基羟胺与溴代芳烃的碳醚化反应来构建异噁唑烷的方法(Angewandte Chemie,International Edition,2007, 46(34):6492-6494)。但这种方法不仅需要昂贵的催化剂，而且产品中残留的微量重金属很难除去，限制了在制药工业的应用。因此，寻找无需贵金属催化剂、产物易调控的多取代异噁唑烷的合成新方法仍然具有重要意义。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷(不足)，提供一种多取代异噁唑烷的合成方法，该方法无需贵金属催化剂、成本低、立体选择性好、底物适用范围广，易于调节取代基，可制备多种异噁唑烷。
本发明采取的技术方案是，一种多取代异噁唑烷的合成方法，以末端炔烃、苯乙酮、N- 烷基羟胺衍生物为反应原料，在非质子极性溶剂中，强碱存在下反应得到具有多个取代基的异噁唑啉衍生物，然后在氰基硼氢化钠作用下发生还原得到对应的具有多个取代基的异噁唑烷衍生物。
本发明的反应式如下：
本发明所涉及的反应机理如下：
由于芳基乙酮的α-H酸性强于末端炔烃A而优先与强碱反应形成碳负离子，该碳负离子与末端炔烃A的三键发生亲核加成生成B；B与N-烷基羟胺衍生物缩合得C，C在强碱条件下可异构化，进而与羟基分子内进行Michael加成反应生成E；E最后在氰基硼氢化钠作用下发生还原反应得到多取代的异噁唑烷衍生物F。
进一步地，具体步骤如下：
S1：将末端炔烃、苯乙酮、强碱、非质子极性溶剂依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100～110℃，再保温搅拌30～40分钟；
S2：往步骤S1的反应瓶中加入N-烷基羟胺衍生物，保温反应5～8个小时，用TLC点板判断完全后，停止搅拌；冷却至室温加入蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，去除溶剂得到黄色油状物；
S3：将S2得到的黄色油状物和氰基硼氢化钠溶解在甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃，搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色，反应2-4小时减压蒸发掉大部分溶剂，用氢氧化钠水溶液调pH到10，用二氯甲烷萃取3次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸发掉溶剂，再经纯化得到所述具有多个取代基的异噁唑烷衍生物。
进一步地，所述末端炔烃为芳基末端炔烃，其结构式为：
其中R选自H，烷基，烷氧基，芳基，硝基，酰基中的一种。
进一步地，所述N-烷基羟胺衍生物的结构式为：
进一步地，所述非质子极性溶剂为二甲亚砜。
采用非质子极性溶剂二甲亚砜(DMSO)的目的是为了提高酮的α-C负离子及羟基的亲核性，促进亲核加成反应生成C和Michael加成反应生成E。
进一步地，所述的强碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
采用非亲核强碱如叔丁醇钠或叔丁醇钾的目的是既能满足与酮的α-H反应，又能避免其作为亲核试剂直接与炔烃三键加成。
进一步地，所述末端炔烃、苯乙酮、N-烷基羟胺衍生物的摩尔比为1:1.1～1.2:1.1～1.2。
进一步地，所述末端炔烃与强碱的摩尔比为1:1.3～1.5。
进一步地，所述氰基硼氢化钠用量为末端炔烃物质的量的1.5～2倍。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明采用的原料廉价，反应过程无需贵金属催化剂，底物适用范围广；产物立体选择性好，可以获得多种类型的(E)-2,3,5-三取代异噁唑烷。
具体实施方式
本发明实施例仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。
实施例1
(E)-2,5-二苄基-3-苯基异噁唑烷的制备
将苯乙炔(102mg，1.0mmol)，苯乙酮(132mg，1.1mmol)，叔丁醇钾(168mg，1.5mmol)，二甲亚砜(5mL)依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100℃，保温搅拌40分钟。然后向反应瓶中加入N-苄基羟胺(135mg，1.2mmol)，保温100℃反应6个小时后，TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。加入10mL蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂。所得油状物和氰基硼氢化钠(113mg，1.8mmol)溶解在5mL甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃。搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色。加完后自然升温至室温再搅拌4小时。反应结束后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉大部分溶剂，用6M的氢氧化钠水溶液调pH值到10左右。产品用二氯甲烷萃取3 次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液最后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉溶剂，柱层析提纯得无色油状物(E)-2,5-二苄基-3-苯基异噁唑烷(266mg，两步总产率81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.44(m,15H),4.51-4.56(m,1H),4.00(d, J＝14.1Hz,1H),3.82(d,J＝14.1Hz,1H),3.77(dd,1H),3.11(dd,J＝13.7,5.3Hz,1H),2.86(dd, J＝13.7,7.3Hz,1H),2.31-2.43(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ140.0,137.7,129.4,128.9, 128.5,128.3,128.2,128.0,127.7,127.5,127.0,126.3,77.4,69.9,60.0,43.8,40.8。
实施例2
(E)-2-苄基-5-对甲苯甲基-3-苯基异噁唑烷的制备
将对甲基苯乙炔(116mg，1.0mmol)，苯乙酮(132mg，1.1mmol)，叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)，二甲亚砜(5mL)依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100℃，保温搅拌40分钟。然后向反应瓶中加入N-苄基羟胺(135mg，1.2mmol)，保温100℃反应5个小时后，TLC 点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。加入10mL蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂。所得油状物和氰基硼氢化钠(113mg，1.8mmol)溶解在5mL甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃。搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色。加完后自然升温至室温再搅拌4小时。反应结束后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉大部分溶剂，用6M的氢氧化钠水溶液调pH值到10左右。产品用二氯甲烷萃取3次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液最后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉溶剂，柱层析提纯得无色油状物(E)-2-苄基-5-对甲苯甲基-3-苯基异噁唑烷(261mg，两步总产率76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.46(m,10H),7.03-7.05(m, 4H),4.38-4.43(m,1H),4.00(d,J＝14.1Hz,1H),3.91(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),3.81(d,J＝14.1Hz, 1H),3.16(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.73-2.79(m,2H),2.32(s,3H),2.12-2.18(m,1H)；13C NMR (75MHz,CDCl3)δ140.3,138.0,135.6,135.5,129.2,128.9,128.8,128.6,128.0,127.7,127.5,126.9,78.0,70.6,60.1,45.1,41.4,21.0。
实施例3
(E)-2-苄基-5-对硝基苯甲基-3-苯基异噁唑烷的制备
将对硝基苯乙炔(147mg，1.0mmol)，苯乙酮(132mg，1.1mmol)，叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)，二甲亚砜(5mL)依次加入反应瓶中，搅拌下升温至110℃，保温搅拌30分钟。然后向反应瓶中加入N-苄基羟胺(135mg，1.2mmol)，保温110℃反应5个小时后，TLC 点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。加入10mL蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂。所得油状物和氰基硼氢化钠(113mg，1.8mmol)溶解在5mL甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃。搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色。加完后自然升温至室温再搅拌4小时。反应结束后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉大部分溶剂，用6M的氢氧化钠水溶液调pH值到10左右。产品用二氯甲烷萃取3次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液最后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉溶剂，柱层析提纯得无色油状物(E)-2-苄基-5-对硝基苯甲基-3-苯基异噁唑烷(168mg，两步总产率45％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.7Hz,2H), 7.27-7.40(m,12H),4.47-4.51(m,1H),3.93(d,J＝14.0Hz,1H),3.72(d,J＝14.0Hz,1H),3.67-3.69 (m,1H),2.96-3.10(m,2H),2.32-2.39(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.8,145.7,130.3, 129.1,128.7,128.1,127.8,127.7,127.2,125.6,123.4,122.6,76.5,69.8,59.8,43.9,40.6。
实施例4
(E)-2-苄基-3-苯基-5-对苯基苯甲基异噁唑烷的制备
将对苯基苯乙炔(178mg，1.0mmol)，苯乙酮(132mg，1.1mmol)，叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)，二甲亚砜(5mL)依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100℃，保温搅拌40分钟。然后向反应瓶中加入N-苄基羟胺(124mg，1.1mmol)，保温100℃反应5个小时后，TLC 点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。加入10mL蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂。所得油状物和氰基硼氢化钠(126mg，2.0mmol)溶解在5mL甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃。搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色。加完后自然升温至室温再搅拌2小时。反应结束后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉大部分溶剂，用6M的氢氧化钠水溶液调pH值到10左右。产品用二氯甲烷萃取3次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液最后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉溶剂，柱层析提纯得无色油状物(E)-2-苄基-3-苯基-5-对苯基苯甲基异噁唑烷(348mg，两步总产率86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52-7.58(m,4H),7.29-7.44 (m,15H),4.49-4.52(m,1H),3.96(d,J＝14.2Hz,1H),3.78(d,J＝14.2Hz,1H),3.76-3.78(m,1H), 3.10(dd,J＝13.7,5.4Hz,1H),2.86(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),2.29-2.39(m,2H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ140.9,140.0,139.2,137.7,136.9,129.8,129.4,129.0,128.8,128.7,128.6,128.5,128.1,127.7,127.5,126.9,77.4,69.9,60.0,43.8,40.5。
实施例5
(E)-2-苄基-5-(2,4-二甲苯甲基)-3-苯基异噁唑烷的制备
将2,4-甲基苯乙炔(130mg，1.0mmol)，苯乙酮(144mg，1.2mmol)，叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)，二甲亚砜(5mL)依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100℃，保温搅拌40 分钟。然后向反应瓶中加入N-苄基羟胺(135mg，1.2mmol)，保温100℃反应5个小时后， TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。加入10mL蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂。所得油状物和氰基硼氢化钠(113mg，1.8mmol)溶解在5mL甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃。搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色。加完后自然升温至室温再搅拌4小时。反应结束后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉大部分溶剂，用6M的氢氧化钠水溶液调pH值到10左右。产品用二氯甲烷萃取3次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液最后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉溶剂，柱层析提纯得无色油状物(E)-2-苄基-5-(2,4-二甲苯甲基)-3- 苯基异噁唑烷(278mg，两步总产率78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.46(m,10H), 6.96-7.06(m,3H),4.48-4.51(m,1H),4.02(d,J＝13.9Hz,1H),3.85(d,J＝13.9Hz,1H),3.78-3.85 (m,1H),3.08(dd,J＝14.3,5.2Hz,1H),2.81(dd,J＝14.3,6.7,1H),2.37-2.40(m,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ140.3,137.7,136.3,135.8,133.0,131.0,129.8,129.0, 128.5,128.0,127.7,127.5,127.0,126.4,77.0,69.9,60.1,44.0,37.6,20.7,19.7。
实施例6
(Z)-2-苄基-3-苯基-5-邻苯基苯甲基异噁唑烷的制备
将邻苯基苯乙炔(178mg，1.0mmol)，苯乙酮(132mg，1.1mmol)，叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)，二甲亚砜(5mL)依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100℃，保温搅拌40分钟。然后向反应瓶中加入N-苄基羟胺(135mg，1.2mmol)，保温100℃反应5个小时后，TLC 点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。加入10mL蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂。所得油状物和氰基硼氢化钠(95mg，1.5mmol)溶解在5mL甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃。搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色。加完后自然升温至室温再搅拌2小时。反应结束后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉大部分溶剂，用6M的氢氧化钠水溶液调pH值到10左右。产品用二氯甲烷萃取3次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液最后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉溶剂，柱层析提纯得无色油状物(Z)-2-苄基-3-苯基-5-邻苯基苯甲基异噁唑烷(235mg，两步总产率58％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.18-7.42(m,19H),4.23-4.27 (m,1H),3.92(d,J＝14.1Hz,1H),3.79(dd,J＝8.4,8.1Hz,1H),3.72(d,J＝14.1Hz,1H),3.15(dd, J＝13.8,7.2Hz,1H),2.91(dd,J＝13.8,6.2Hz,1H),2.55-2.59(m,1H),1.90-1.95(m,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ142.1,141.8,140.1,137.9,135.9,130.7,130.0,129.4,128.9,128.5, 128.1,128.0,127.5,127.4,127.2,126.9,126.8,126.1,77.2,70.5,59.8,44.9,38.5。
实施例7
(E)-2-苄基-5-对甲酰苯甲基-3-苯基异噁唑烷的制备
将对乙炔基苯甲醛(130mg，1.0mmol)，苯乙酮(132mg，1.1mmol)，叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)，二甲亚砜(5mL)依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100℃，保温搅拌40 分钟。然后向反应瓶中加入N-苄基羟胺(135mg，1.2mmol)，保温100℃反应5个小时后， TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。加入10mL蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂。所得油状物和氰基硼氢化钠(113mg，1.8mmol)溶解在5mL甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃。搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色。加完后自然升温至室温再搅拌4小时。反应结束后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉大部分溶剂，用6M的氢氧化钠水溶液调pH值到10左右。产品用二氯甲烷萃取3次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液最后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉溶剂，柱层析提纯得无色油状物(E)-2-苄基-5-对甲酰苯甲基-3-苯基异噁唑烷(143mg，两步总产率40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),7.80(d, J＝8.1Hz,2H),7.29-7.41(m,12H),4.49-4.51(m,1H),3.97(d,J＝13.7Hz,1H),3.73(d,J＝13.7Hz, 1H),3.69-3.73(m,1H),3.08(dd,J＝12.8,6.1Hz,1H),2.95(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),2.32-2.37(m, 2H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ192.0,145.2,139.6,137.5,134.8,130.2,129.7,129.0,128.6,128.1,127.7,127.5,127.1,77.1,69.9,59.8,43.8,40.9。
实施例8
(E)-5-苄基-2-环己基-3-苯基异噁唑烷的制备
将苯乙炔(102mg，1.0mmol)，苯乙酮(132mg，1.1mmol)，叔丁醇钠(125mg，1.3mmol)，二甲亚砜(5mL)依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100℃，保温搅拌40分钟。然后向反应瓶中加入N-环己基羟胺(138mg，1.2mmol)，保温100℃反应8个小时后，TLC点板，原料点消失，即反应完全，停止搅拌。加入10mL蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，再用饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，旋蒸蒸除溶剂。所得油状物和氰基硼氢化钠(113mg，1.8mmol)溶解在5mL甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃。搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色。加完后自然升温至室温再搅拌3小时。反应结束后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉大部分溶剂，用6M的氢氧化钠水溶液调pH值到10左右。产品用二氯甲烷萃取3 次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液最后在旋转蒸发仪上减压蒸发掉溶剂，柱层析提纯得无色油状物(E)-5-苄基-2-环己基-3-苯基异噁唑烷(228mg，两步总产率71％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.21-7.44(m,10H),4.35-4.38(m,1H), 4.18-4.20(m,1H),3.14(dd,J＝13.7,6.4Hz,1H),2.74(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.67-2.71(m,1H), 2.03-2.16(m,2H),1.75-1.79(m,2H),1.64-1.68(m,2H),1.16-1.18(m,6H)；13C NMR(75MHz, CDCl3)δ143.1,138.5,129.2,128.4,128.3,128.1,126.3,126.2,78.0,67.4,64.5,46.4,40.4,31.1,29.6,25.9。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种多取代异噁唑烷的合成方法，其特征在于，以末端炔烃、苯乙酮、N-烷基羟胺衍生物为反应原料，在非质子极性溶剂中，强碱存在下反应得到多取代异噁唑啉，然后在氰基硼氢化钠作用下发生还原得到对应的多取代异噁唑烷；
所述末端炔烃为芳基末端炔烃，其结构式为：
其中R选自H，烷基，烷氧基，芳基，硝基中的一种；
所述N-烷基羟胺衍生物的结构式为：
所述的强碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾；
所述合成方法的反应式为：
其中R选自H，烷基，烷氧基，芳基，硝基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种多取代异噁唑烷的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
S1：将末端炔烃、苯乙酮、强碱、非质子极性溶剂依次加入反应瓶中，搅拌下升温至100～110℃，再保温搅拌30～40分钟；
S2：往步骤S1的反应瓶中加入N-烷基羟胺衍生物，保温反应5～8个小时，用TLC点板判断反应完全后，停止搅拌；冷却至室温加入蒸馏水，用稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，再用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，去除溶剂得到黄色油状物；
S3：将S2得到的黄色油状物和氰基硼氢化钠溶解在甲醇中，所得溶液加入少量甲基橙指示剂，冰浴冷却至0℃，搅拌下用滴液漏斗逐滴加入氯化氢的甲醇溶液，保持反应液显粉红色，反应2-4小时减压蒸发掉大部分溶剂，用氢氧化钠水溶液调pH到10，用二氯甲烷萃取3次，分离出有机层后用饱和食盐水洗3次，加入硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸发掉溶剂，再经纯化得到所述多取代异噁唑烷。
3.根据权利要求1或2所述的一种多取代异噁唑烷的合成方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为二甲亚砜。
4.根据权利要求1或2所述的一种多取代异噁唑烷的合成方法，其特征在于，所述末端炔烃、苯乙酮、N-烷基羟胺衍生物的摩尔比为1:1.1～1.2:1.1～1.2。
5.根据权利要求1或2所述的一种多取代异噁唑烷的合成方法，其特征在于，所述末端炔烃与强碱的摩尔比为1:1.3～1.5。
6.根据权利要求1或2所述的一种多取代异噁唑烷的合成方法，其特征在于，所述氰基硼氢化钠用量为末端炔烃物质的量的1.5～2倍。
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