JP2015507023A - アミノスルホン化合物の調製のための不斉合成方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
Description
本明細書に提供されるのは、アミノスルホン化合物、例えば、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エト-2-イルアミンの調製方法である。該化合物は、スルホンを含有するPDE 4モジュレーター、例えば、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド及び(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドを作製する際に使用することができる。
増強された又は無調節な腫瘍壊死因子α(TNF-α)産生は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患に関係があるとされている。アデノシン3',5'-環状一リン酸(cAMP)は、TNF-α産生において役割を果たすことが示されている。炎症性白血球中のcAMPの上昇は、その活性化、並びにその後のTNF-αを含む炎症性メディエーターの放出を阻害する。cAMPの不活化のための一次細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)と呼ばれるアイソザイムのファミリーによるcAMPの分解である。PDE、特に、IV型PDE(PDE4)の阻害は、TNF-α放出の阻害において有効である。
本明細書に提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホン化合物の調製方法である。一実施態様において、提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮されたもしくはエナンチオマー的に純粋な式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、もしくは多形:
(4.1 定義)
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、本明細書に提供される「方法(process(es))」という用語は、本明細書に提供される化合物を調製するのに有用である本明細書に開示される方法(methods)を指す。本明細書に開示される方法(methods)(例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製)の変更もまた、本開示により包含される。
本明細書に提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホン化合物の調製方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、不斉水素化を利用する。
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
(a)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
(b)式(III)のN-アシルエナミン、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログ:
(c)式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを任意に単離する工程;並びに
(c)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログ:
(b)エナンチオマー的に濃縮された式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、リパーゼ及びエステルと接触させて、エナンチオマー的に濃縮された式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VII)の化合物、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログ:
(c)式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
本明細書に提供される全ての合成法のための出発材料(例えば、式(II)のエナミン及び式(V)のケトン)は、当技術分野で公知の又は本明細書に提供される方法を用いて調製することができる。
本明細書で使用される場合、これらの方法、スキーム、及び実施例で使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、現在の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。具体的には、以下の略語を、実施例において及び本明細書の全体を通じて使用することができるが、これらに限定されるものではない: g(グラム); mg(ミリグラム); mL(ミリリットル); μL(マイクロリットル); M(モル濃度); mM(ミリモル濃度);μM(マイクロモル濃度); eq.(当量); mmol(ミリモル); Hz(ヘルツ); MHz(メガヘルツ); hr又はhrs(時間(hour)又は時間(hours)); min(分);及びMS(質量分析法)。
(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミンの合成)
((R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミンの合成)
((S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミン N-Ac-L-Leu塩の合成)
(エナミンの不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(9mg、0.018mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.037mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.018mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン(100mg、0.37mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、250psigの水素圧下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。>10面積%の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。結果を下の表1に記載する。
(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン塩酸塩の合成)
(エナミン塩酸塩の不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(7.9mg、0.018mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.032mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.016mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン塩酸塩(100mg、0.33mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、90psigの水素圧下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。>2面積%の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。結果を表2に示す。
(N-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ビニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成)
((S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミンの合成)
(N-アシルエナミンの不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(6.4mg、0.014mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.027mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.014mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、N-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ビニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(100mg、0.27mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、250psigの水素ガス下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。反応液の一部は、アミノスルホンを副生成物として含有することが分かった。各々の反応液中に観察されるアミノスルホンの面積%を表3に記載する。出発材料のN-アシルエナミンはLC条件下で適度に不安定であることが分かったので、基質の面積%は、N-アシルエナミンとケトンの加水分解生成物の面積%の合計として提供されている。>10面積%の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。
(エナミンの単離を伴うケトンの不斉還元アミノ化)
分析(C20H34N2O7S) C、H、N。計算値C、53.79; H、7.67; N、6.27。実測値C、53.86; H、7.97; N、6.36。
(エナミンの単離を伴わないケトンの不斉還元アミノ化)
(ケトンの不斉転移水素化)
(キラルアルコールからアミノスルホンへの変換)
(水素ガスを用いる不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、示された溶媒(3ml)中の1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノン(300mg、1.1mmol)及び配位子と金属の予備形成錯体(0.011mmol)の混合物を不活性雰囲気下で合わせた。下の表4に示されるようないくつかの場合において、t-ブタノール(0.11ml、0.11mmol)中の1.0Mのt-BuOKを添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、450psigの水素ガス下で水素化した。18時間後、該混合物を、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。>〜10面積%の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。
(ケトンの不斉水素化)
(アミノインダノール/ボランによるエナミンの不斉還元)
Claims (127)
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
- R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項1記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項1又は請求項2記載の方法。
- 前記金属触媒がロジウムを含有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記金属触媒がRh(cod)2OTfである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記キラル配位子が(S,R)-t-Bu Josiphosである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記触媒の投入量が約0.05mol%〜約5mol%である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記水素圧が約15psig〜約250psigである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールである、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記反応温度が約50℃である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
(b)該式(III)のN-アシルエナミンを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログ:
(c)該式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項14記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項14又は請求項15記載の方法。
- Rが、それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、(C1-C6)アルキルである、請求項14〜16のいずれか一項記載の方法。
- RがCF3である、請求項14〜17のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記金属触媒がロジウムを含有する、請求項14〜18のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記金属触媒がRh(cod)2OTfである、請求項14〜19のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体である、請求項14〜20のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記キラル配位子が(R,R)-Me-Duphosである、請求項14〜21のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記触媒の投入量が約0.05mol%〜約5mol%である、請求項14〜22のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項14〜23のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記水素圧が約15psig〜約250psigである、請求項14〜24のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項14〜25のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールである、請求項14〜26のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)の前記反応温度が約50℃である、請求項14〜27のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを任意に単離する工程;並びに
(c)該式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項29記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項29又は請求項30記載の方法。
- 工程(a)の前記アンモニウム塩が酢酸アンモニウムである、請求項29〜31のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記金属触媒がロジウムを含有する、請求項29〜32のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記金属触媒がRh(cod)2OTfである、請求項29〜33のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体である、請求項29〜34のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記キラル配位子が(S,S)-Me-Duphosである、請求項29〜35のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記触媒の投入量が約0.05mol%〜約5mol%である、請求項29〜36のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項29〜37のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記水素圧が約15psig〜約250psigである、請求項29〜38のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項29〜39のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールである、請求項29〜40のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)の前記反応温度が約50℃である、請求項29〜41のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項43記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項43又は請求項44記載の方法。
- 工程(a)の前記金属触媒がルテニウムを含有する、請求項43〜45のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記金属触媒がRuCl(p-シメン)である、請求項43〜46のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S)-Ru(OAc)2(BINAP)、(S)-Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-(Phanephos)][(S,S)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-DM-BINAP][(R,R)-DPEN]、又はそれらの立体異性体である、請求項43〜47のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記キラル金属触媒/配位子錯体がRuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]である、請求項43〜48のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記触媒の投入量が約0.05mol%〜約5mol%である、請求項43〜49のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項43〜50のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記水素圧が約15psig〜約450psigである、請求項43〜51のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項43〜52のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記溶媒がイソプロパノールである、請求項43〜53のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記反応温度が約50℃である、請求項43〜54のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)が添加剤の存在下で行われ、ここで、該添加剤が、アミン、ピリジン、ピリジンN-オキシド、イミダゾール、アルコキシド、ハライド、又はそれらの組合せである、請求項43〜55のいずれか一項記載の方法。
- 前記添加剤がt-BuOKである、請求項43〜56のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項43〜57のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項59記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項59又は請求項60記載の方法。
- 工程(a)の前記金属触媒がルテニウムを含有する、請求項59〜61のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記金属触媒がRuCl(p-シメン)である、請求項59〜62のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S)-Ru(OAc)2(BINAP)、(S)-Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-(Phanephos)][(S,S)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-DM-BINAP][(R,R)-DPEN]、又はその立体異性体である、請求項59〜63のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記キラル金属触媒/配位子錯体がRuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]である、請求項59〜64のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記触媒の投入量が約0.05mol%〜約5mol%である、請求項59〜65のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が約3:1〜約1:1である、請求項59〜66のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記転移試薬がギ酸-トリエチルアミン錯体である、請求項59〜67のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項59〜68のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記溶媒がアセトニトリルである、請求項59〜69のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記反応温度が約20℃〜約25℃である、請求項59〜70のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項59〜71のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項73記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項73又は請求項74記載の方法。
- 工程(a)において、前記ボラン試薬がN-エチル-N-イソプロピルアニリン-ボラン錯体である、請求項73〜75のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記ボラン試薬のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項73〜76のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記キラルオキサザボロリジンがCBS-オキサザボロリジンである、請求項73〜77のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記キラルオキサザボロリジンの投入量が約0.025mol%〜約20mol%である、請求項73〜78のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物である、請求項73〜79のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項73〜80のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)の前記反応温度が約25℃である、請求項73〜81のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項73〜82のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項84記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項84又は請求項85記載の方法。
- 工程(a)において、前記還元試薬が、NaBH4、又はNaBH(OAc)3である、請求項84〜86のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記還元試薬のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項84〜87のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記ルイス酸が、Me3SiCl、又はBF3・OEt2である、請求項84〜88のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記ルイス酸のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項84〜89のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量が約1mol%〜約50mol%である、請求項84〜91のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項84〜92のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項94記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項94又は請求項95記載の方法。
- 工程(a)において、前記酵母又は真菌が、パン酵母又はクルブラリア・ルナータである、請求項94〜96のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項94〜97のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項99記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項99又は請求項100記載の方法。
- 工程(a)において、前記シランが、ポリメチルヒドロシラン、又はジフェニルシランである、請求項99〜101のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記シランのモル比が約3:1〜約1:3である、請求項99〜102のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記金属触媒が、ロジウム、亜鉛、又は銅を含有する、請求項99〜103のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記触媒の投入量が約0.05mol%〜約5mol%である、請求項99〜104のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項99〜105のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VI)のエナンチオマー的に濃縮されたヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項107記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項107又は請求項108記載の方法。
- 工程(a)において、前記リパーゼがブタ膵リパーゼである、請求項107〜109のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記エステルが、(C1-6アルキル)-COO-(C1-6アルキル)であり、ここで、各々のC1-6アルキルが、独立に及び任意に、1以上のハロゲンで置換されている、請求項107〜110のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)において、前記エステルがBuCO2CH2CCl3である、請求項107〜111のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項107〜112のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VII)の化合物、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログ:
(c)該式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項114記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項114又は請求項115記載の方法。
- Rが、それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、5〜10員アリール又はヘテロアリールである、請求項114〜116のいずれか一項記載の方法。
- Rがフェニルである、請求項114〜117のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
- R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログである、請求項119記載の方法。
- R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、請求項119又は請求項120記載の方法。
- 前記ボラン試薬がボランN,N-ジエチルアニリンである、請求項119〜121のいずれか一項記載の方法。
- 前記式(II)の化合物対前記ボラン試薬のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項119〜122のいずれか一項記載の方法。
- 前記キラル配位子が、(1R,2S)-アミノインダノール、又はその立体異性体である、請求項119〜123のいずれか一項記載の方法。
- 前記式(II)の化合物対前記キラル配位子のモル比が約3:1〜約1:3である、請求項119〜124のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物である、請求項119〜125のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項119〜126のいずれか一項記載の方法。
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