CN109206361A - 用于托法替尼制备的有用中间体手性3-氨基哌啶的改进制备方法 - Google Patents

用于托法替尼制备的有用中间体手性3-氨基哌啶的改进制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于托法替尼制备的有用中间体手性3‑氨基哌啶的改进制备方法。本发明具体涉及用于制备式(II)化合物或其盐的方法，所述方法通过式(III)化合物或其盐的不对称氢化进行，其中所述不对称氢化在溶剂中并在Rh(I)络合物和光学活性二茂铁基膦存在下进行；其中所述溶剂是2,2,2‑三氟乙醇或甲醇，式(II)中用符号*标记的不对称碳具有3‑R和4‑R光学构型或3‑S和4‑S光学构型或其混合物，不包括外消旋混合物。

Description

用于托法替尼制备的有用中间体手性3-氨基哌啶的改进制备 方法
技术领域
本发明的目的是被称为托法替尼(Tofacitinib)的药物活性物质或其盐的关键中间体的改进合成方法。
背景技术
3-氨基-哌啶化合物代表了用于药物活性剂制备的有价值的中间体。例如，名为托法替尼的Janus激酶3(JAK3)抑制剂具有下面结构式(I)：
其中两个不对称碳都具有R构型；
其包含具有下面结构式的4-甲基-3-(甲氨基)哌啶-1-基部分
Janus激酶3(JAK3)抑制剂是一组化合物，其被分类为干扰Janus激酶信号转导子及转录激活子(JAK-STAT)信号通路，所述信号通路将细胞外信息传递到细胞核中并影响DNA转录。
作为一种JAK3抑制剂的托法替尼被发现对于许多应用是有效的，并可用于对抗例如类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病和其他免疫性疾病，以及用于防止器官移植排斥。
Hu等人，Org.Lett.2002，4，第4499至4502页，描述了用于制备(3S)-氨基-哌啶中间体的合成路线。在该合成路线中，获得在哌啶环的3和4位的取代基具有反式构型的主要产物。然而，对于用于制备托法替尼的中间体化合物而言，反式构型是不期望的。相反，期望的是顺式构型。
Brown等人，Org.Proc.Res.Dev.2003，7，115-120页，特别是119页第二栏的最后部分描述了经由用甲胺作为试剂将4-甲基哌啶-3-酮还原胺化来制备3-(甲氨基)-4-甲基哌啶结构单元。该酮是通过甲基-四氢吡啶的组合硼氢化/氧化方法制备的，如Iorio等人，Tetrahedron1970，26，5519页和Ripin等人，Tetrahedron Lett.2000，41，5817页中所述。由此产生的化合物通过过量的SO3吡啶复合物进行氧化。该方法涉及应用以硼氢化剂例如NaBH4或BH3络合物和强氧化剂例如过氧化氢、漂白剂或形式的危险试剂。
Hao等人，Synthesis 2011，8，1208-1212页，描述了从1-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐开始的合成路线。值得一提的是，就所需要的程序步骤的数量而言，该方法是漫长的。此外，该方法需要危险且昂贵的试剂并从高级中间体开始。烯烃在钴催化剂存在下的不对称还原提供了71％的中等非对映体过量。在分子的胺部分上纳入甲基基团的还原胺化代表了关键步骤，然而，完成这种还原胺化是有问题的。除此之外，酯基立体选择性转化为甲基需要昂贵且危险的试剂。
此外，Cai.等人；Org.Proc.Res.Dev.2005，9，51至56页(特别是第55和56页)描述了根据下面方案1的替代程序，其中通过吡啶环的完全还原将受保护的3-氨基-4-甲基吡啶转化成3-氨基-哌啶。
然而，在此合成途径中，需要少见且昂贵的3-氨基-4-甲基吡啶作为起始材料。除此以外，为了使所述吡啶部分完全还原为哌啶，必须在高氢压下进行氢化。然而所述合成的产物是外消旋化合物。
WO 2007/012953，在19页的实施例3，描述了使用3-氨基-4-甲基吡啶作为起始材料的另一合成途径的最终步骤。从方案2可以推断，该途径含有吡啶环的苄基活化和用硼氢化钠部分还原的步骤。在所述最终步骤中，在四氢呋喃和乙醇的混合物中通过光学活性铑络合物(由双(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑和二茂铁基膦Josiphos SL-J009-1TM形成)进行不对称氢化，以最佳为66％e.e.的中度对映选择性在97％顺式产物中得到(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺，并且Z/E比率，即顺式/反式非对映异构体之间的比率(缩写为Dr)为48.5。
这种潜在的现有技术尚未得到我们实验的证实。特别是，如通过手性HPLC分析(参见实验部分中的分析方法)证实，重复WO2007/012953的实验3，分离出的是(3S,4S)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺，而不是所宣称的(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲胺。
然而，申请WO 2007/012953的权利要求44至47似乎公开了用于制备对映体富集的下式哌啶的方法：
其中R”选自氢、(C1-C6)烷基和CF3基团，b是0-4的整数，所述方法通过不对称氢化下式的四氢吡啶进行：
本发明的目的是提供一种用于制备3-氨基哌啶化合物的改进方法，所述化合物代表了用于药物活性剂制备的有价值的关键中间体。
发明内容
因此，本发明解决的问题是提供用于制备3-(甲氨基)-4-甲基哌啶部分的改进方法。
具体而言，本发明的问题在于提供用于制备3-(甲氨基)-4-甲基哌啶部分的更好的方法，尤其是具有在对映体过量(e.e.)和/或非对映体比率和/或摩尔收率、或转化率方面的改进。
这个问题是通过如权利要求中概括的合成3-(甲氨基)-4-甲基哌啶部分的方法解决的，权利要求的限定是本说明书的组成部分。
本发明方法的其他特征和优点将从作为本发明的指示而提供的实现本发明的实例的下述描述中产生。
具体实施方式
本发明提供了用于制备式(II)化合物或其盐的方法：
其中哌啶环的3和4位处的取代基是顺式构型的，即两个不对称碳都具有R构型或S构型。
所述方法包含式(III)化合物或其盐：
在溶剂中、以及Rh(I)络合物和光学活性二茂铁基膦存在下的不对称氢化。
特别是，式(II)化合物或其盐在用符号*标记的不对称碳处具有3-R和4-R光学构型或3-S和4-S光学构型或其混合物，不包括外消旋混合物。
根据本发明，所述溶剂是2,2,2-三氟乙醇(TFE)或甲醇，更优选是TFE。
事实上意外发现，所述溶剂允许以对映体过量(缩写为e.e.)>67％、或至少70％、和/或以非常高的转化率制备化合物(II)。
此外，事实上意外发现，TFE溶剂允许以式(III)化合物完全转化为式(II)化合物来制备化合物(II)，并且结果有稳固的再现性。
而且，事实上意外发现，TFE溶剂允许在较低的压力和/或较低的温度下制备化合物(II)，并且反应时间短得多。
所述溶剂能够以至少4体积、优选至少5体积、更优选8至12体积之间的量使用。优选使用5至10体积的TFE或10至20体积的甲醇。
涉及溶剂的术语“体积”应理解为按单位重量的式(III)化合物量的体积。
因此术语“体积”是指每单位产品的溶剂体积，因此，例如，1体积是1升/1千克，或1毫升/1克，或1微升/1毫克。因此，10体积是指例如10升/1千克物质。
所述Rh(I)络合物是通式(IVa)或(IVb)的中性络合物：
[RhLA]2 (IVa)
[RhL2A] (IVb)
其中L表示C4-12二烯或两个C2-12烯烃分子；A是氯、溴、碘、三氟甲烷砜、四氟硼酸盐或乙酰丙酮化物。更优选地，L是降冰片二烯或1,5-环辛二烯和/或A是三氟甲烷砜。
光学活性二茂铁基膦是下式(V)的化合物：
其中R1、R2、R3和R4独立地选自直链或支链C1-5烷基、未取代芳基、具有直链或支链C1-5烷基基团的取代芳基，或者是环状C5-6烷基。
在本发明方法的式(V)的光学活性二茂铁基膦中，R1、R2、R3和R4的所述直链或支链C1-5烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基。
R1、R2、R3和R4的所述未取代芳基可以是苯基、呋喃基或萘基。
在R1、R2、R3和R4的所述具有直链或支链C1-5烷基基团的取代芳基中，所述C1-5烷基基团是亚甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
R1、R2、R3和R4的所述环状C5-6烷基基团可以是环戊基或环己基。
在优选的实施方式中，式(V)的光学活性二茂铁基膦化合物：
可以选自：
(R)-1-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，CAS[155830-69-6]，也有时名为Josiphos SL-J002，具有下式：
(S)-1-[(RP)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)膦，CAS[849924-77-2]，也有时名为Josiphos SL-J505-2，具有下式：
(S)-1-{(RP)-2-[双[4-(三氟甲基)苯基]膦基]二茂铁基}乙基二叔丁基膦，CAS[849924-37-4]，也有时名为Josiphos SL-J011-2，具有下式：
(S)-1-[(RP)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦，CAS[223121-01-5]，也有时名为Josiphos SL-J502-2，具有下式：
(R)-1-[(SP)-2-[双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]二茂铁基}乙基二叔丁基膦，CAS[187733-50-2]，也有时名为Josiphos SL-J013-1，具有下式：
(S)-1-[(RP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦，CAS[162291-02-3]，也有时名为Josiphos SL-J001-2，具有下式：
(S)-1-[(RP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基乙基]二苯基膦，CAS[162291-01-2]，也有时名为Josiphos SL-J004-2，具有下式：
(R)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦，CAS[158923-11-6]，也有时名为Josiphos SL-J009-1，具有下式：
(R)-1-{(SP)-2-[二(2-呋喃基)膦基]二茂铁基}乙基二叔丁基膦，CAS[849924-41-0]，也有时名为Josiphos SL-J212-1，具有下式：
或它们的对映体。
更优选地，所述二茂铁基膦是具有式(VI)的(R)-1-[(SP)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)膦：
或它的(S,RP)对映体，因为它们在e.e方面提供了最好的结果。
应该理解的是，通过使用上面式(VI)的二茂铁基膦的(S,Rp)-对映体，得到式(II)化合物的(3S,4S)-对映体，而上面式(VI)的二茂铁基膦的优选的(R,Sp)-对映体产生式(II)化合物的优选的相反(3R,4R)-对映体。
所述铑(I)络合物和所述二茂铁基膦优选以与式(III)化合物的量相比约0.5至约2％、更优选约1％的百分比量(w/w)使用。
在本发明的整个上下文中，术语“约”是指所示值的±15％的变化。例如，如果指示“约1％”的化合物，这意味着可以使用范围从0.85％至1.15％的量。
该反应优选在选择在25℃至70℃、优选30℃至60℃范围内的温度、以及在2至20巴、优选3至15巴的氢压下进行。反应时间超过24小时，优选超过40小时。
特别是，当TFE用作溶剂时，反应温度优选选择在30℃至60℃范围内，而当甲醇用作溶剂时，反应温度优选选择在50℃至70℃范围内。
特别是，当TFE用作溶剂时，反应温度优选选择在30℃至60℃范围内，更优选在30℃至40℃范围内。
在一个特别优选的实施方式中，当甲醇用作溶剂时，反应温度优选选择在50℃至70℃范围内，更优选在55℃至65℃范围内，再次更优选在60℃。
此外，优选地，当TFE用作溶剂时，反应压力选择在2至15巴范围内，而当甲醇用作溶剂时，反应压力选择在10-20巴范围内。
特别地，当TFE用作溶剂时，反应压力优选选择在2至15巴范围内，更优选在2至5巴范围内，更优选在约3至约4巴范围内，更优选在约3.5巴。
在一个特别优选的实施方式中，本发明方法包含式(III)化合物氢化而产生式(II)化合物，当TFE用作溶剂时，在30℃至60℃范围内的温度下和选择在2至5巴范围内的氢压下进行。
此外，优选地，当TFE用作溶剂时，本发明方法包含式(III)化合物氢化而产生式(II)化合物，在30℃至40℃范围内的温度下并用选择在约3至约4巴范围内的氢压进行。
在一个特别优选的实施方式中，本发明方法包含在约10体积的2,2,2-三氟乙醇中、在30℃至40℃范围内的温度下并用选择在约3至约4巴范围内的氢压，将式(III)化合物氢化而产生式(II)化合物。
在一个特别优选的实施方式中，本发明方法包含在约10体积的2,2,2-三氟乙醇中、在30℃至40℃范围内的温度下并用选择在约3至约4巴范围内的氢压，将式(III)化合物氢化而产生式(II)化合物。
取决于所述条件，完成反应的反应时间是60小时或更短，例如5小时。
本发明的方法允许获得作为(3S,4S)-或(3R,4R)对映体的式(II)化合物，其中对映体过量(e.e.)高于67％、优选至少70％、更优选至少75％。
本发明的方法还可以包含以下步骤：
(i)还原式(II)化合物或其盐：
其中用符号*标记的不对称碳具有3-R和4-R光学构型或3-S和4-S光学构型或其混合物，不包括外消旋混合物；
以产生式(VII)化合物1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐：
其中用符号*标记的不对称碳具有3-R和4-R光学构型或3-S和4-S光学构型或其混合物，不包括外消旋混合物；
(ii)任选地，将式(VII-RR)的作为(R,R)-对映体的式(VII)化合物或其盐：
转化为式(I)的托法替尼或其盐：
步骤(i)可通过使式(II)的化合物与氢化物在溶剂中反应来进行。优选使用氢化铝锂。优选的反应条件为在回流温度下在THF溶剂中使用至少3当量的过量氢化物。
该反应可以继之以式(VII)化合物的盐化，例如在非水溶剂中用氯化氢进行。
用氯化氢盐化式(VII)化合物生成式(VIII)化合物：
所述式(VII)化合物的双HCl盐，其中用符号*标记的不对称碳具有3-R和4-R光学构型或3-S和4-S光学构型或其混合物，允许有效地清除不需要的异构体，从而在对映体过量方面获得有效的富集。
特别是，所述化合物(VIII)双HCl盐可在式(VII)化合物的甲醇溶液中通过添加盐酸来制备。特别是，向所述溶液添加1％至5％的水增加了在对映体过量方面的富集。
步骤(i)基本保留了式(II)起始化合物的光学构型。这意味着，如果以e.e.高于67％的式(II)化合物反应的话，将获得e.e.高于67％的式(VII)化合物。
步骤(ii)可根据公知的方法进行，例如WO 2014/195978的实施例1至6(从25页至27页)中描述的那些方法。式(VII)化合物，作为(R,R)-对映体或其盐，转化为式(I)的托法替尼或其盐也基本上保留了式(VII)起始化合物的对映体过量。
此外，式(III)化合物也可如WO 2007/012953中所述制备(参见实施例2)。
本发明的所有中间体和化合物，特别是式(I)、(II)、(III)、(VII)的那些，可以从制备它们的反应混合物中分离或不分离。
根据所述优选实施方式，所有分离的中间体和化合物通常是固体形式。
以下方案显示了制备具有3R和4R构型的式(VII)和(VIII)化合物的全过程。
实验部分
Rh(I)络合物和二茂铁基配体是可广泛商购的反应物，例如由以下公司供应：Sigma Aldrich(美国)或AlfaAesar(德国)。
起始材料，即式(III)化合物，可以根据国际申请公布号WO2007/012953第19页实施例2中的教导制备。
不对称氢化
实施例1：(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II)在甲醇中的制备
根据下表的条件以及任何其他参数/变量，保持底物浓度、温度、催化剂和配体负载量和类型、以及溶剂不变，进行了六个实验。
条件
程序
向250mL压力容器中添加(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)氨基甲酸酯(化合物(III)，1.0g，3.84毫摩尔)、双(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(18.0mg，0.0384毫摩尔，Aldrich 530840，CAS：99326-34-8)、(S)-1-[(Rp)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)膦(22.0mg，0.0384毫摩尔，Aldrich 88756，CAS：849924-77-2)。所述固体用氮气(5x5巴)吹扫，然后添加甲醇。所述溶液用氮气(5x5巴)继之以氢气吹扫。将反应加热并保持所述氢压。完全反应后，将所述混合物冷却并用氮气(5x5巴)吹扫。取出等份试样进行HPLC分析以确认完全反应转化。将所述混合物浓缩至干并分离出油状的(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II)并分析手性。
表1：使用相同配体的条件比较
注意：Dr是顺式对映体的总量与两种反式异构体的总量之间的非对映异构体比率。
换句话说，Dr＝((3S,4S)+(3R,4R))/((3R,4S)+(3S,4R))。
实施例2：(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II)在TFE中的制备
根据下表的条件以及任何其他参数/变量，保持底物浓度、催化剂配体负载量和类型、以及溶剂不变，进行了十个实验。对于这些实例，选择TFE作为溶剂。
条件
程序
向250mL压力容器中添加(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)氨基甲酸酯(化合物(III)，1.0g，3.84毫摩尔)、双(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(18.0mg，0.0384毫摩尔，Aldrich 530840，CAS：99326-34-8)、(S)-1-[(Rp)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)膦(22.0mg，0.0384毫摩尔，Aldrich 88756，CAS：849924-77-2)。所述固体用氮气(5x5巴)吹扫，然后添加TFE。所述溶液用氮气(5x5巴)继之以氢气吹扫。将反应加热并保持所述氢压。完全反应后，将所述混合物冷却并用氮气(5x5巴)吹扫。取出等份试样进行HPLC分析以确认完全反应转化。将所述混合物浓缩至干并分离出油状的(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II)并分析手性。
表2：使用相同配体的条件比较
实施例3：((3S,4S)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II-SS)的制备
向250mL压力容器中添加(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)氨基甲酸酯(III)(1.0g，3.84毫摩尔)、双(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(18.0mg，0.0384毫摩尔，CAS：99326-34-8)、(S)-1-[(Rp)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)膦(22.0mg，0.0384毫摩尔，CAS：849924-77-2)。所述固体用氮气(5x5巴)吹扫，然后添加三氟乙醇(10mL，10V)。所述溶液用氮气(5x5巴)继之以氢气(3.5巴)吹扫。将反应加热至30℃，保持氢压在3.5巴。72h后，将所述混合物冷却并用氮气(5x5巴)吹扫。取出等份试样进行HPLC分析以确认完全反应转化。将所述混合物浓缩至干并分离出油状的((3S,4S)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II-SS)(990mg，87％收率，手性HPLC得出82.9％e.e.以及dr182.9)。
初始氢压是3.5巴。随着反应进行，压力降至0巴。将所述容器反复再充气至3.5巴，直至观察不到进一步的氢消耗(需要约5次再充气)。
实施例4：((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II-RR)的制备
向15mL压力容器内的三氟乙醇(5mL，5V)中添加(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)氨基甲酸酯(III)(1.0g，3.84毫摩尔)、双(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(18.0mg，0.0384毫摩尔，CAS：99326-34-8)和(R)-1-[(Sp)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)膦(22.0mg，0.0384毫摩尔，CAS：849924-76-1)。所述溶液用氮气(5x5巴)继之以氢气(3.5巴)吹扫。将反应在30℃加热1h，然后在50℃加热5h，保持氢压在3.5巴。将所述混合物冷却并用氮气(5x5巴)吹扫。取出等份试样进行HPLC分析以确认完全反应转化(97％转化率)。将所述混合物浓缩至干而提供油状的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II-RR)(1.08g，定量收率，手性HPLC得出82.3％e.e.和dr101.7)。
初始氢压是3.5巴。随着反应进行，压力降至0巴。将所述容器反复再充气至3.5巴，直至观察不到进一步的氢消耗(需要约3次再充气)。
实施例5：1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII)的一般性制备
在0℃向氮气吹扫过的含有在THF(10mL)中的(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II)(1g，4.28毫摩尔)的圆底烧瓶中逐滴添加LiAlH4的1M THF溶液(12.07mL，13.69毫摩尔)。将所述反应混合物在0℃搅拌5min，然后加热回流2.5h。完成反应后，将所述混合物冷却至0-5℃并历时5分钟缓慢添加水(2mL)。将由此产生的悬液过滤并用THF(4mL)洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干，产生油状的1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII)。
实施例6：(3S,4S)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII-SS)的制备
在0℃向氮气吹扫过的含有在THF(10mL)中的((3S,4S)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II-SS)(0.99g，4.28毫摩尔)的圆底烧瓶中逐滴添加LiAlH4的1M THF溶液(12.07mL，13.69毫摩尔)。将所述反应混合物在0℃搅拌5min，然后加热回流2.5h。完成反应后，将所述混合物冷却至0-5℃并历时5分钟缓慢添加水(2mL)。将由此产生的悬液过滤并用THF(4mL)洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干，产生油状的(3S,4S)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII-SS)(0.512g，粗制品，59％收率)。
实施例7：(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII-RR)的制备
在0℃向氮气吹扫过的含有在THF(10mL，10V)中的((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(II-RR)(3.84毫摩尔)的100mL圆底烧瓶中逐滴添加LiAlH4(1M THF溶液，12.29mL，12.29毫摩尔)。将所述反应混合物在0℃搅拌20min，然后加热回流2.5h。完成反应后，将所述混合物冷却至0-5℃并历时5分钟缓慢添加水(2mL，2V)。将由此产生的悬液过滤并用THF(4mL)洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干，提供油状的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII-RR)(0.625g，手性HPLC得出91.5％e.e.)。
实施例8：1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII)的一般性制备：
向1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII)(0.5g，2.34毫摩尔)在异丙醇(1.5mL)中的溶液添加6N HCl在异丙醇(1.25mL，3.2eq)中的溶液。向形成的悬液添加庚烷(1mL)并将所述混合物加热回流10min。将所述悬液在室温下搅拌30min，过滤出固体并用冷庚烷(2x2mL)洗涤。湿滤饼在室温下真空干燥，得到为灰白色固体的1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII)。
实施例9：(3S,4S)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII-SS)的制备
向(3S,4S)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII-SS)(0.512g，2.34毫摩尔)在异丙醇(1.5mL)中的溶液添加6N HCl在异丙醇(1.25mL，3.2eq)中的溶液。向形成的悬液添加庚烷(1mL)并将所述混合物加热回流10min。将所述悬液在室温下搅拌30min，过滤出固体并用冷庚烷(2x2mL)洗涤。湿滤饼在室温下真空干燥，得到为灰白色固体的(3S,4S)-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII-SS)(467mg，69％收率，93.5％e.e.GC)。
实施例10：(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII-RR)的制备
向(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII-RR)(0.615g，2.82毫摩尔)在异丙醇(1.85mL，3V)中的溶液添加6N HCl在异丙醇(1.50mL，9.01毫摩尔，3.2eq)中的溶液。向由此产生的悬液添加庚烷(1mL)并将所述混合物在回流温度下加热10min。将所述悬液在室温下搅拌30min，过滤出固体并用冷庚烷(2x2mL)洗涤。湿滤饼在室温下真空干燥，得到为灰白色固体的(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII-RR)(488mg，60％收率，手性GC得出97.3％e.e.)。
实施例11：1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII)在甲醇中的一般重结晶：
将1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII)(2.0g)在MeOH(10V)中的悬液回流加热直至得到溶液。将所述混合物冷却至室温并保持12h。过滤出固体并用冷MeOH(2x1V)洗涤。湿滤饼在室温下真空干燥，产生标题中的盐(68％收率，99％e.e.)。
实施例12：1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII)在THF/H2O(5％)中的一般重结晶：
将1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(VIII)(2.0g)在THF/H2O(5％)(20V)中的悬液回流加热直至得到溶液。将所述混合物冷却至室温并保持12h，然后在0℃下24h。将在水层观察到的固体过滤并用冷THF(2x1V)洗涤。湿滤饼在室温下真空干燥，产生标题中的盐(24％收率，98％e.e.)。
实施例13：分析方法
用于确定本发明的e.e.的分析方法。所述方法经由HPLC监测实施例1至4的结果和式(II)化合物的手性纯度，色谱条件如下：
-柱：Chiralcel OJ；
-柱温：250℃；
-流动相：庚烷/IPA 95:5；
-模式：等度；
-流速：0.5mL/min；
-紫外检测器：210nm；
-进样体积：5μL；
-分析时间：25min；
-稀释剂：庚烷/IPa 1/1；
保留时间：
-顺式(S,S)＝6.8min；
-顺式(R,R)＝9.2min；
-反式(R,S)和(S,R)＝12.3和19.0min(具体的对映体未知)。
用于确定本发明的e.e.的分析方法。所述方法经由GC监测实施例5至12的结果以及式(VII)和(VIII)化合物的手性纯度，色谱条件如下：
-柱：Cyclosil-B；
-进样器温度：230℃；
-检测器温度：250℃；
-炉温程序：
ο在120℃下开始；
ο以3℃/min从120℃爬坡至205℃；
ο在205℃保持2分钟；
ο以10℃/min从205℃爬坡至220℃；
ο在220℃保持5分钟。
-流速：1.0mL/min；
-分流：50:1
-紫外检测器：260nm；
-进样体积：1μL；
-分析时间：37min；
-稀释剂：二氯甲烷；
保留时间：
-顺式(S,S)＝28min；
-顺式(R,R)＝28.1min。

Claims (16)

1.用于制备式(II)化合物或其盐的方法：
其中用符号*标记的不对称碳具有3-R和4-R光学构型或3-S和4-S光学构型或其混合物，不包括外消旋混合物；
所述方法通过式(III)化合物或其盐的不对称氢化进行：
其中所述不对称氢化在溶剂中并在Rh(I)络合物和光学活性二茂铁基膦存在下进行；其中所述溶剂是2,2,2-三氟乙醇或甲醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物或其盐具有高于67％、或至少70％的对映体过量。
3.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述Rh(I)络合物是通式(IVa)或(IVb)的中性络合物：
[RhLA]2 (IVa)
[RhL2A] (IVb)
其中L表示C4-12二烯或两个C2-12烯烃分子；A是氯、溴、碘、三氟甲烷砜、四氟硼酸盐或乙酰丙酮化物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中L是降冰片二烯或1,5-环辛二烯。
5.根据权利要求3至4任一项所述的方法，其中A是三氟甲烷砜。
6.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述二茂铁基膦由下式(V)表示：
其中R1、R2、R3和R4独立地选自直链或支链C1-5烷基、未取代芳基、具有直链或支链C1-5烷基基团的取代芳基，或者是环状C5-6烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中式(V)的二茂铁基膦是下式(VI)所示的(R)-1-[(SP)-2-(二叔丁基膦基)二茂铁基]乙基双(2-甲基苯基)膦：
8.根据权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述不对称氢化在30℃和60℃之间的温度下进行，其中所述溶剂是2,2,2-三氟乙醇，或者在50℃和70℃之间的温度下进行，其中所述溶剂是甲醇。
9.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述不对称氢化在2,2,2-三氟乙醇中进行并且压力在3和15巴之间，或者在甲醇中进行并且压力在10和20巴之间。
10.根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中所述不对称氢化在5至10体积的2,2,2-三氟乙醇或10至20体积的甲醇中进行。
11.根据权利要求1至10任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物或其盐具有3-R和4-R光学构型的用符号*标记的不对称碳，并如式(II-RR)所示：
并且具有高于67％、或至少70％的对映体过量。
12.根据权利要求1至11任一项所述的方法，包含进一步的步骤：还原所述式(II)化合物或其盐：
其中用符号*标记的不对称碳具有3-R和4-R光学构型或3-S和4-S光学构型或其混合物，不包括外消旋混合物；
以产生式(VII)化合物1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐：
其中用符号*标记的不对称碳具有3-R和4-R光学构型或3-S和4-S光学构型或其混合物，不包括外消旋混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(II)和(VII)的化合物具有对映体过量高于67％、或至少70％的3-R和4-R光学构型的用符号*标记的不对称碳，并如下式所示：
14.根据权利要求13所述的方法，包含进一步的步骤：将具有高于67％、或至少70％的对映体过量的式(VII-RR)化合物或其盐：
转化为具有高于67％、或至少70％的对映体过量的式(I)化合物：
15.制备具有高于67％、或至少70％的对映体过量的下式的托法替尼或其盐的方法：
包含以下步骤：
A)根据权利要求11所述的方法制备具有高于67％、或至少70％的对映体过量的式(II-RR)化合物：
B)将步骤A)中得到的式(II-RR)化合物还原，产生具有高于67％、或至少70％的对映体过量的式(VII-RR)化合物(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐：
C)将步骤B)中得到的式(VII-RR)化合物转化为具有高于67％、或至少70％的对映体过量的式(I)的托法替尼或其盐。
16.2,2,2-三氟乙醇在制备式(II)化合物或其盐中的应用：
其中用符号*标记的不对称碳具有3-R和4-R光学构型或3-S和4-S光学构型或其混合物，不包括外消旋混合物。
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